BAHAN EKSIPIEN/PEMBAW/NON- zat Aktif Obat. Indra Gunawan

Transkripsi

1 BAHAN EKSIPIEN/PEMBAW/NON- zat Aktif Obat Indra Gunawan

2 Definisi Eksipiens Dalam buku Handbook of Pharmaceutical Excipients, eksipien atau bahan penolong didefinisikan sebagai zat tambahan yang digunakan untuk merubah zat aktif menjadi bentuk sediaan farmasi yang sesuai untuk digunakan pada pasien. The International Pharmaceutical Excipients Council (IPEC) mendefinisikan Pharmaceutical excipients sebagai substansi selain obat atau prodrug yang telah dievaluasi keamanannya dan dimaksudkan untuk sistem penghantaran obat untuk berbagai tujuan berikut Untuk membantu selama proses pembuatan Melindungi, mendukung dan meningkatkan stabilitas dan bioavailabilitas Membantu dalam identifikasi produk Meningkatkan keamanan dan efektifitas produk selama distribusi dan penggunaa

3 Beberapa kriterial umum yang esensial untuk eksipien yaitu: netral secara fisiologis, stabil secara fisika dan kimia, memenuhi peraturan perundangan, tidak mempengaruhi bioavailabilitas obat, bebas dari mikroba patogen dan tersedia dalam jumlah yang cukup dan murah. Eksipien mempunyai peranan atau fungsi yang sangat penting dalam formulasi tablet. Hal ini karena tidak ada satupun zat aktif yang dapat langsung dikempa menjadi tablet tanpa membutuhkan eksipien.

4 Eksipien dalam sediaan tablet dapat diklasifikasikan berdasarkan peranannya dalam produksi tablet. Pertama adalah eksipien yang berperan dalam membantu proses pengempaan (berpengaruh pada fluiditas dan kompaktibilitas) massa yaitu: bahan pengisi-pengencer, pengikat, glidan dan lubrikan.

5 Grup yang kedua adalah eksipien yang membantu memperbaiki karakter sifat fisik tablet, yaitu bahan: penghancur, pewarna, serta pembasah dan surface- active agents.. Tablet yang diperuntukkan untuk hancur dan memberi rasa dimulut juga membutuhkan bahan pemanis dan flavors.

6 Tablet yang dimodifikasi pelepasanya (controlled or modified-release tablets), membutuhkan polimer, malam, atau material yang lain yang dapat menghambat pelepasan obatnya. Sementara itu, tablet salut membutuhkan material penyalut untuk melindungi/menutupi inti (core) untuk berbagai tujuan penyalutan.

7 Dalam tulisan singkat ini hanya akan membahas beberapa macam eksipien yang umumnya ditambahkan dalam produksi sediaan tablet regular (bukan tablet khusus)

8 FILLERS/DILUENTS/ BAHAN PENGISI Bahan pengisi dibutuhkan untuk membuat bulk (menambah bobot sehingga memiliki bobot yang sesuai untuk dikempa), memperbaiki kompresibilitas dan sifat alir bahan aktif yang sulit dikempa serta untuk memperbaiki daya kohesi sehingga dapat dikempa langsung. Bahan pengisi dapat dibagi berdasarkan katagori: material organik (karbohidrat dan modifikasi karbohidrat), material anorganik (kalsium fosfat dan lainnya), serta co-processed diluents. Jumlah bahan pengisi yang dibutuhkan bervariasi, berkisar 5-80% dari bobot tablet (tergantung jumlah zat aktif dan bobot tablet yang diinginkan). Bila bahan aktif berdosis kecil, sifat tablet (campuran massa yang akan ditablet) secara keseluruhan ditentukan oleh sifat bahan pengisi.

9 Walaupun eksipien bukan merupakan zat aktif, eksipien sangat penting untuk kesuksesan produksi sediaan yang dapat diterima. IPEC (The International Pharmaceutical Excipients Council) membagi eksipien untuk sediaan padat dalam 13 katagori umum berdasarkan fungsinya yaitu: pengikat, penghancur, pengisi, lubrikan, glidan, pembantu pengempaan, pewarna, pemanis, pengawet, zat pensuspensi/pendispersi, material penyalut, pemberi rasa, dan tinta untuk printing.

10 Tabel I. Macam-macam bahan pengisi tablet Tidak larut Kalsium sulfat Kalsium fosfat, dibasic dan tribasik Kalsium karbonat Amilum Modifikasi amilum Mikrokritalin selulosa Larut Laktosa Sukrosa Dektrosa Mannitol Sorbitol

11 Bahan pengisi yang dapat digunakan untuk kempa langsung disebut dengan filler-binders. Filler-binders adalah bahan pengisi yang sekaligus memiliki kemampuan meningkatkan daya alir dan kompaktibilitas massa tablet. Filler binders digunakan dalam kempa langsung. Persyaratan suatu material dapat berfungsi sebagai filler-binders adalah mempunyai fluiditas dan kompaktibilitas yang baik.

12 Filler- binder Modifikasi tunggal Avicel Spray dried lactose Ditab Co-processed Fast Flo lactose Microcellac Ludipress Nu-Tab Di-Pac Sugartab Emdex Cal-Tab Cal-Carb Calcium 90 StarLac Diskripsi Modifikasi dari mikrokristalinselulosa/mcc Hasil spray laktosa Modifikasi dikalsium fosfat dihidrat Hasil spray campuran α-lactose kristalin monohidrat dan laktosa amorp. 75% laktosa dan 25% MCC (Microkristalin selulosa). 93% α-laktosa monohidra, 3,5% PVP dan 3,5% crospovidone. Sukrosa 95-97%, gula invert 3-4% dan magnesium stearat 0,5%. Sukrosa 97% dan dextrin modifikasi 3% Sukrosa 90-93% dan gula invert 7-10%. Dextrosa 93-99% dan maltosa 1-7% Kalsium sulfat 93% da gom alam 7% Kalsium karbonat 95% dan maltodektrin5% Kalsium karbonat (minimum) 90% da Amilum, NF (maksimum) 9% Laktosa 80% dan Amilum Jagung 20%

13 BAHAN PENGIKAT (BINDER) inders atau bahan pengikat berfungsi memberi daya adhesi pada massa serbuk pada granulasi dan kempa langsung serta untuk menambah daya kohesi yang telah ada pada bahan pengisi. Bahan pengikat dapat ditambahkan dalam bentuk kering dan bentuk larutan (lebih efektif). Bahan pengikat secara umum dapat dibedakan menjadi: pengikat dari alam, polimer sintetik/semisintetik dan gula. Pada granulasi basah, bahan pengikat biasanya ditambahkan dalam bentuk larutan (dibuat solution, musilago atau suspensi), namun dapat juga ditambahkan dalam bentuk kering, setelah dicampur dengan massa yang akan digranul baru ditambahkan pelarut.

14 Nama Konsentrasi (%dari formula) Pelarut Selulosa mikrokristalin Polimer (turunan selulosa) CMC Na HPC HPMC MC HEC EC PVP Gelatin Gom Alam Akasia Tragakan Guar Pektin Amilum Amilum pregelatin Sukrosa Lainnya Sirup jagung PEG Na Alginat Magnesium aluminum silikat Air Air Alcohol Alkohol, air Air Air Air (pasta) Air Air Air

15 Tabel IV. Banyaknya larutan pengikat yang dibutuhkan untuk menggranul 3000 g pengisi Larutan bahan pengikat Pengisi Sukrosa Lactosa Dektrosa Mannitol Gelatin 10% Glukosa 50% Metilselulosa 2 % (400 cps) Air Akasia 10% Musilagoamili 10% Alkohol 50% PVP dalam air 10% PVP dalam alcohol 10% Sorbitol dalam air 10%

16 Pada pembuatan tablet dengan metode granulasi kering dan kempa langsung, bahan pengikat ditambahkan dalam bentuk kering. Tabel V. Jenis-jenis bahan pengikat yang umum digunakan pada kempa langsung Bahan Pengikat Avicel (PH 101) SMCC (50) UNI-PURE(DW) UNI-PURE (LD) DC Lactose DI TAB Kelas Mikrokristalinselulosa Silicified Mikrokristalinselulosa Amilum pregelatin partial Amilum densitas rendah DC laktosa anhydrous DC-Calsium fosfat dihidrat dibasa

17 Tabel VI. Karakteristik bahan pengikat untuk kempa langsung (DC/Direct compression) Sifat alir DI TAB > SMCC(50) > DC Lactose, UNI PURE(DW) > Avicel (PH 101) > UNI PURE(LD) Compresibilitas UNI PURE(LD) > SMCC(50), Avicel (PH 101) > UNI PURE(DW), DC Lactose > DI TAB Crushing Strength UNI PURE(LD) > SMCC(50) > UNI PURE(DW) > Avicel

18 DISINTEGRANTS DAN SUPER DISINTEGRANTS Bioavailabilitas suatu tablet tergantung pada absorpsi obatnya. Absorpsi obat tergantung pada kelarutan obat dalam cairan gastrointestinal dan permeabilitas obat melintasi membran. Kecepatan kelarutan suatu obat dalam tablet tergantung pada sifat fisika-kimia obat, dan juga kecepatan disintegrasi dan disolusi dari tablet. Untuk mempercepat disintegrasi tablet, maka ditambahkan disintegran/bahan penghancur. Bahan penghancur akan membantu hancurnya tablet menjadi granul, selanjutnya menjadi partikel partikel penyusun sehingga akan meningkatkan kecepatan disolusi tablet.

19 Bahan penghancur dapat ditambahkan langsung (pada kempa langsung) atau dapat ditambahkan secara intragranular, ekstragranular serta kombinasi intra-ekstra pada granulasi. Aksi bahan penghancur dalam menghancurkan tablet, ada beberapa mekanisme, yaitu: aksi kapiler, swelling/pengembangan, heat of wetting, particle repulsive forces, deformation, release of gases, enzymatic action.

20 Tabel VII. Tipe dan jumlah disintegran/bahan penghancur yang umum ditambahkan Disintegrant Konsentrasi (%) Amilum Amilum 1500 Avicel (mikrokristalin selulosa) Solka floc Asam alginat Explotab (sodium starch glycolate) Gom guar Policlar AT (Crosslinked PVP) Amberlite IPR 88 Metilselulosa, CMC, HPMC ,5-5 0,

21 BAHAN PELICIN Bahan pelicin mempunyai 3 fungsi, yaitu: 1. Lubricants Lubrikan adalah bahan yang berfungsi untuk mengurangi friksi antara permukaan dinding/tepi tablet dengan dinding die selama kompresi dan ejeksi. Lubrikan ditambahkan pada pencampuran akhir/final mixing, sebelum proses pengempaan. Lubrikan dapat diklasifikasikan berdasarkan kelarutannya dalam air yaitu larut dalam air dan tidak larut dalam air. Pertimbangan pemilihan lubrikan tergantung pada cara pemakaian, tipe tablet, sifat disintegrasi dan disolusi yang dinginkan, sifat fisika-kimia serbuk/granul dan biaya.

22 Tabel VIII. Macam-macam lubrikan yang biasa digunakan pada sediaan tablet Jenis Lubricants Water insoluble lubricants Konsentrasi(%) Stearates(Magnesium Stearate, Calcium Stearate, Sodium stearate) 0,25-1 Talc 1-2 Sterotex 0,25-1 Waxes 1-5 Stearowet 1-5 Glyceryl behapate(compritol 888) 1-5 Liquid paraffin Sampai 5 Water soluble lubricants Boric acid 1 Sodium benzoate, Sodium oleate, Sodium acetate 5 Sodium Lauryl sulfate (SLS) 1-5 Magnesium lauryl sulfate (MLS) 1-5

23 2. Glidants Glidants ditambahkan dalam formulasi untuk menaikkan/meningkatkan fluiditas massa yang akan dikempa, sehingga massa tersebut dapat mengisi die dalam jumlah yang seragam. Amilum adalah glidan yang paling populer karena disamping dapat berfunsi sebagai glidan juga sebagai disintegran dengan konsentrasi sampai 10%. Talk lebih baik sebagai glidan dibandingkan amilum, tetapi dapat menurunkan disintegrasi dan disolusi tablet. Pada tabel IX terlihat beberapa tipe glidan yang biasa digunakan.

24 Tabel IX. Tipe dan jumlah lubrikan yang biasanya digunakan Glidants Konsentrasi (%) Logam stearat Asam stearat Talk Amilum Natrium benzoat Natrium klorida Natrium dan magnesium lauril sulfat PEG 4000 dan 6000 <

25 3. Antiadherents Antiadherents adalah bahan yang dapat mencegah melekatnya (sticking) permukaan tablet pada punch atas dan punch bawah. Talk, magnesium stearat dan amilum jagung merupakan material yang memiliki sifat antiadherent yang sangat baik.

26 Tabel X. Daftar antiadherent yang biasa digunakan Jenis antiadherents Konsentrasi (% b/b) Talk 1-5 Magnesium stearat < 1 Amilum jagung 3-10 Colloidal silica 0,1-0,5 DL-Leucine 3-10 Natrium lauril sulfat < 1

27 COLORS DAN PIGMENTS Bahan pewarna tidak mempunyai aktifitas terapetik, dan tidak dapat meningkatkan bioavailabilitas atau stabilitas produk, tetapi pewarna ditambahkan kedalam sediaan tablet untuk fungsi menutupi warna obat yg kurang baik, identifikasi produk, dan untuk membuat suatu produk lebih menarik (aesthetic appearance and brand image in the market). Akan tetapi penggunaan pewarna yang tidak tepat/salah akan mempengaruhi mutu produk. Pewarna yang digunakan haruslah pewarna yang diperbolehkan oleh undang-undang untuk digunakan sebagai pewarna untuk sediaan obat. Bahan pewarna ada yang larut dalam air dan ada tidak larut. Pewarna ditambahkan dalam bentuk larutan atau suspensi dalam granulasi basah, tergantung apakah pewarna tersebut larut atau tidak. Penggunaan pewarna yang larut kemungkinan dapat terjadi migrasi zat warna selama proses pengeringan yang dapat mengakibatkan tidak meratanya warna.

28 Tabel XI: Jenis pewarna (sintetik) yang biasa digunakan Pewarna Red 3 Red 40 Yellow 5 Yellow 6 Blue 1 Blue 2 Green 3 Nama umum Erythrosine Allura red AC Tartrazine Sunset Yellow Brilliant Blue Indigotine Fast Green

29 SWEETENERS, FLAVORS Penambahan Pemanis dan pemberi rasa biasanya hanya untuk tablet-tablet kunyah, hisab, buccal, sublingual, effervescent dan tablet lain yg dimaksudkan untuk hancur atau larut dimulut.

30 Tabel XII. Beberapa pemanis yang biasa digunakan dalam formulasi tablet Pemanis alami Mannitol Lactosa Sukrosa Dektrosa Pemanis sintesis/buatan Sakarin Siklamat Aspartame

31 Sakarin 500 kali lebih manis dibandingkan sukrosa, kekurangannya berasa pahit pada akhir dan bersifat karsinogenik, sama seperti siklamat yang juga karsinogenik. Aspartame 180 kali lebih manis dibanding sukrosa, tetapi kurang stabil pada kondisi lembab sehingga tidak dapat digunakan dengan komponen yang higroskopis. Flavors digunakan untuk memberi rasa atau meningkatkan rasa pada tablet-tablet yang dikehendaki larut atau hancur dimulut sehingga lebih dapat diterima oleh konsumen. Flavors dapat ditambahkan dalam bentuk padat (spray dried flavors) atau dalam bentuk

32 Dalam bentuk padat lebih mudah penanganannya dan secara umum lebih stabil dari pad bentuk minyak. Minyak biasanya ditambahkan pada tahap lubrikasi sebab minyak sensitif terhadap moisture dan bertendensi menguap ketika dipanaskan pada pengeringan. Jadi yang paling mungkin adalah diadsorbsikan ke dalam eksipien dan ditambahkan pada proses lubrikasi. Maksimum penambahan minyak yang ditambahkan pada granul tanpa mempengaruhi karakter tablet atau proses penabletan adalah 0,5-0,75. Aqueous flavors tidak banyak digunakan sebab tidak stabil karena pada penyimpanan

33 PERTIMBANGAN DALAM PEMILIHAN EKSIPIEN UNTUK TABLET