BAB II TINJAUAN PUSTAKA

Transkripsi

1 BAB II TINJAUAN PUSTAKA Kanker ovarium merupakan keganasan ginekologis yang berasal dari jaringan ovarium. Seluruh dunia orang perempuan setiap tahunnya meninggal akibat neoplasma ovarium ganas dan angka ini cenderung meningkat. Tingginya angka kematian ini disebabkan karena timbulnya gejala dijumpai pada stadium lanjut sehingga neoplasma ovarium ganas ini digelari sebagai the silent killer.hal ini juga disebabkan karena belum adanya uji penyaring yang efektif dalam mendeteksi neoplasma ovarium ganas secara dini. Neoplasma ovarium berdasarkan histopatologinya dapat bersifat jinak atau ganas. Tumor ovarium terbagi atas tiga kelompok berdasarkan struktur anatomi dari mana neoplasma itu berasal dapat dibagi menjadi yaitu dari epitel ovarium, sel germinal, sex cord stromal. Neoplasma ovarium ganas terdiri dari % neoplasma epitel ovarium ganas dan 5 % terdiri dari neoplasma sel germinal dan neoplasma sex cord-stroma.,12,21,22, Epidemiologi Neoplasma ovarium ganas merupakan keganasan ginekologis yang berasal dari jaringan ovarium. Seluruh dunia setiap tahunnya sebanyak, perempuan didiagnosis dengan neoplasma ovarium ganas dan diantaranya perempuan meninggal akibat penyakit ini. Neoplasma ovarium ganas ini menempati urutan kedua kasus keganasan ginekologi yang banyak dijumpai di Amerika Serikat. Diperkirakan sebanyak kasus baru yang dijumpai dengan jumlah kematian sebesar pada tahun ,2 Sedangkan di Indonesia pada tahun 2002 pada Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo, kanker ovarium menempati posisi ketiga kanker ginekologi yang paling sering dijumpai setelah kanker serviks dan kanker payudara. Sedangkan angka insidensi neoplasma ovarium di daerah RS. Dr. Pirngadi Medan yang diteliti oleh menurut Fadlan pada tahun , angka kejadian neoplasma ovarium ganas adalah sebesar,64% dari seluruh keganasan ginekologi. Pada penelitian yang dilakukan Harahap di Rumah Sakit H. Adam Malik Medan pada tahun Januari Desember 2012 menemukan sebanyak 256 kasus kanker epitel ovarium. 6,7,8

2 2.2 Faktor Risiko Ovulasi yang berkepanjangan dianggap sebagai faktor penting terjadinya kanker ovarium. Secara tidak langsung hal ini terjadi akibat kerusakan dan perbaikan secara terus menerus dari permukaan epitel ovarium. Sehingga wanita dengan nuliparitas dalam jangka waktu yang lama juga meningkatkan risiko berkembangnya neoplasma ovarium ganas. Pada wanita nulipara memilki risiko dua kali lipat untuk mengalami neoplasma ovarium ganas. Secara umum terjadi penurunan risiko terjadinya neoplasma ovarium ganas setiap seorang wanita melahirkan hidup,24,25 Menarche dini dan menopause lanjut juga meningkatkan risiko neoplasma ovarium ganas. Sedangkan menyusui memiliki efek protektif dimana dapat menurunkan risiko terjadinya neoplasma ovarium ganas, hal ini mungkin berkaitan dengan terjadinya amenorrhea yang berkepanjangan. Penggunaan oral kontrasepsi jangka panjang dapat menurunkan risiko neoplasma ovarium ganas sebesar 50%. Durasi proteksi bertahan selama 25 tahun setelah penggunaan terakhir. Sebaliknya penggunaan terapi sulih hormon esterogen setelah menopause dapat meningkatkan risiko neoplasma ovarium ganas. Riwayat keluarga dengan neoplasma ovarium ganas pada keluarga derajat pertama seperti ibu,anak atau saudara perempuan meningkatkan risiko terjadinya kanker ovarium sebanyak 3 kali lipat. Risiko ini meningkat jika neoplasma ovarium ganas diderita oleh dua orang atau lebih saudara derjat pertama ikut terlibat. Perempuan ras putih memiliki insidensi kanker ovarium tertinggi di antara semua kelompok ras dan etnis. Dibandingkan dengan perempuan kulit hitam dan Hispanik, risiko meningkat 30 hingga 40 persen Walaupun alasan yang tepat tidak diketahui, perbedaan rasial dalam paritas dan tingkat pembedahan ginekologi dapat menjelaskan beberapa perbedaan. Ligasi tuba dan histerektomi masing-masing telah dikaitkan dengan pengurangan substansial dalam risiko kanker ovarium. Telah didalilkan bahwa setiap jenis prosedur ginekologi yang menghalangi iritasi yang mencapai ovarium melalui kenaikan dari saluran kelamin bagian bawah secara masuk akal mungkin memberikan suatu efek perlindungan. Sebagai contoh, wanita yang secara teratur menggunakan bedak perineum memiliki peningkatan risiko.

3 2.3 Faktor Herediter Kanker payudara dan neoplasma ovarium ganas berkaitan dengan herediter Lebih dari 90 persen neoplasma ovarium ganas yang diturunkan berasal dari mutasi germline pada gen BRCA1 atau BRCA2. Dengan demikian, wanita dengan dua anggota keluarga yang menderita neoplasma ovarium ganas atau kanker payudara pada premenopause (sebelum usia 50) di antara kerabat mereka generasi pertama dan kedua harus dirujuk untuk konseling genetik Gen BRCA1 dan BRCA2 Kedua gen ini merupakan gen supresor tumor dengan kode protein, BRCA1 dan BRCA2, yang berinteraksi dengan rekombinasi DNA memperbaiki protein untuk memelihara struktur utuh kromosom. Mutasi BRCA1 dan BRCA2 dapat menyebabkan ketidakstabilan genetik, menyebabkan sel berisiko lebih tinggi bertransformasi menjadi ganas. Gen BRCA1 terletak pada kromosom 17q21. Pasien yang telah terbukti mengalami mutasi memiliki risiko peningkatan dramatis terjadi kanker payudara (45 hingga 85 persen) dan neoplasma ovarium ganas (20 sampai 45 persen). BRCA2 terletak di 13q12 kromosom dan pada umumnya, kurang cenderung mengarah pada kanker payudara (30 sampai 50 %) dan kanker ovarium ( sampai 20 persen). Kedua gen ini diwariskan secara autosom dominan, dengan penetrasi yang bervariable. Pada dasarnya, carrier memiliki kesempatan 50:50 meneruskan gen ke putra atau putrinya, tetapi tidak pasti apakah ada orang dengan mutasi gen benar-benar akan mengakibatkan kanker payudara atau kanker ovarium. Akibatnya, manifestasi mutasi BRCA1 dan BRCA2 dapat muncul untuk melampaui generasi.

4 Gambar 1. Diagram yang menggambarkan efek mutasi BRCA yang mengarah pada perkembangan tumor 2.4. Jenis Neoplasma Ovarium Ganas Potensi Ganas Rendah (low-malignant-potential) Sekitar - 15 % dari kanker ovarium epitelial memiliki gambaran histologis dan biologis yang jelas antara antara kista jinak dan karsinoma invasif. Secara umum, ini low-malignant-potential (LMP), juga disebut borderline, tumor yang terkait dengan faktor-faktor risiko yang mirip dengan kanker epitel ovarium. Biasanya, mereka tidak dianggap sebagai bagian dari salah satu sindrom herediter kanker payudara-ovarium. Meskipun LMP tumor dapat berkembang pada usia berapapun, rata-rata pasien dipertengahan 40-an sekitar 15 tahun lebih muda daripada wanita dengan neoplasma ovarium ganas invasif Neoplasma Epitel Ovarium Ganas Merupakan jenis neoplasma ovarium ganas yang paling sering dijumpai yakni sebesar 90%-95%. Secara keseluruhan angka ketahanan hidup 5 tahun untuk semua stadium neoplasma ovarium ganas adalah 50 %, lebih rendah dari keganasan dari uterus (80%) atau keganasan dari serviks (70%). 15

5 Patogenesis Terdapat 3 jalur tumorigenik yang bertanggung jawab terhadap heterogenisitas kanker epitel ovarium. Pertama beberapa kasus berasal dari akumulasi perubahahan genetik yang menyebabkan perubahan neoplasma ovarium jinak menjadi neoplasma low malignant potential yang pada akhirnya berkembang menjadi neoplasma ovarium ganas invasif. Umumnya neoplasma invasif ini bersifat low grade dan indolen secara klinis. Yang termasuk ke dalam ras famili onkogen asdalah K-ras,dan N-ras. Produksi protein mereka ikut mempengaruhi regulasi siklus sel dan pengaturan proliferasi sel. Sehingga terjadinya mutasi dari ras ini ikut mempengaruhi proses pertumbuhan neoplasma ganas melalui cara kerja penghambatan terhadap apoptosis sel dan peningkatan proliferasi sel. Sebaliknya neoplasma invasif yang timbul dari tumor LMP memiliki mutasi pada gen supresor tumor p53. Jalur kedua, sekitar 5 sampai persen kanker epitel ovarium merupakan faktor keturunan. Wanita yang lahir dengan mutasi BRCA hanya memerlukan pemicu pada copy alelle yang normal untuk menyingkirkan produk BRCA supressor gen. Sehingga keganasan yang berkaitan dengan BRCA berkembang selama 15 tahun sebelum timbulnya kasus. Setelah itu, BRCA-terkait ovarium dan keganasan peritoneal tampaknya memiliki patogenesis molekul yang unik, membutuhkan inaktivasi p53 untuk mengalami perkembangan. P53 merupakan produk protein yang mencegah sel untuk memasuki tahap pembelahan dan menghambat pertumbuhan sel yang tidak terkontrol. Terjadinya mutasi pada P53 dikaitkan dengan sejumlah keganasan. Ketiga, sebagian besar keganasan tampaknya berasal dari sel-sel de novo permukaan epitel ovarium yang diasingkan dalam kista inklusi dalam stroma ovarium. Sebagai contoh, perbaikan siklik dari permukaan ovarium selama periode panjang ovulasi berulang membutuhkan proliferasi sel melimpah. Pada wanita ini, mutasi p53 spontan yang timbul selama sintesis DNA yang menyertai proliferasi ini tampaknya memainkan peran utama dalam karsinogenesis. Tentu saja, beberapa jalur perkembangan yang mungkin, berasal dari inaktivasi gen awal tak terhitung.

6 Stadium Ketahanan hidup 5 tahun (%) I 86 II 70 III 34 IV 19 Tabel 1. Angka ketahanan hidup 5 tahun untuk setiap stadium FIGO pada neoplasma ovarium ganas (n=4911 pasien) Klasifikasi Histologi Kanker Ovarium Berdasarkan WHO Terdapat berbagai jenis histologis dari kanker epitel ovarium ini. Umumnya 2 sampai 3 jenis sel bercampur. Dalam setiap tyoe histologisnya tumor ini dibagi menjadi jinak,borderline (LMP) dan ganas Klasifikasi histologi kanker epitel ovarium berdasarkan WHO Serous adenocarcinoma Mucinous tumor Endometrioid tumor Adenocarcinoma Malignant mixed mullerian tumor Clear cell adenocarcinoma Trantional cell tumor Malignant brenner tumor Squamous cell carcinoma Mixed carcinoma Undifferentiated carcinoma Small cell carcinoma

7 Serous adenocarcinoma Setengah dari neoplasma epitel ovarium ganas berjenis serous. Secara mikroskopik selnya mirip dengan epitel tuba falopi. Pada tumor yang well differentiated struktur pali jelas terlihat pada daerah kistik dan badan psammoma sering dijumpai. Pada evaluasi bedah beku, badan psammoma merupakan tanda patognomonis jenis serous carcinoma. Neoplasma ini sering mengandung berbagai jenis sel sebagai penyusun minornya (< persen) yang dapat menyebabkan kesulitan dalam penegakan diagnosa tetapi tidak berpengaruh pada luaran penyakit.,6 Adenocarcinoma Endometrioid Tumor Sekitar 15-20% neoplasma epitel ovarium ganas adalah endometrioid adenocarcinoma dan merupakan kelompok nomor dua terbesar yang paling sering dijumpai. Tetapi rendahnya frekuensi ditemukannya jenis ini disebabkan sulitnya dalam membedakan antara jenis endometrioid yang poor differentiated dan serous. Sekitar 15-20% kasus dapat dijumpai tumor endometrioid dan endometrial karsinoma secara bersamaan. Hal ini dikenal sebagai synchronous tumor. Dikatakan bahwa penyebabnya adalah mullerian field effect yang menyebabkan miripnya gambaran tumor secara histologis.,6 Malignant Mixed Müllerian Tumor Neoplasma ini jarang dijumpai dan hanya berkisar 1 persen dari neoplasma ovarium ganas dan secara histologi mirip dengan tumor yang primernya berada di uterus.,6 Tumor Musinous Adenocarsinoma Sekitar 5-% neoplasma epitel ovarium ganas adalah musinous carcinoma. Jumlah ini sering diover estimasi karena tidak terdeteksi pada tempat primer di usus, seperti pada appendiks dan kolon. Neoplasma ovarium mucinous well differentiated memiliki kemiripan dengan adenocarcinoma yang mensekresikan musin yang berasal dari usus atau serviks. Secara histologis tidak mungkin dibedakan tanpa adanya bantuan pemeriksaan klinis.,6

8 Clear Cell Adenocarcinoma Berkontribusi sekitar 5- % dari neoplasma epitel ovarium ganas, jenis ini sering dikaitkan dengan endometrioisis pelvis. Tampilan tumor ini mirip dengan clear cell carcinoma yang berkembang secara sporadis di dalam uterus, vagina dan serviks.clear cell secara mikroskopis kejernihan sitoplasma sebagai hasil pelarutan glikogen pada saat bahan dipersiapkan untuk pemeriksaan histologi. Sel Hobnail memiliki inti bulbous yang menonjol jauh ke dalam lumen kista.,6 Malignant Brenner Tumor Neoplasma ovarium ganas ini ditandai dengan adanya transitional cell carcinoma yang poor differentiated dan diselingi dengan focal jinak atau borderline tumor brenner. Secara mikroskopis komponen sel transisional mirip dengan neoplasma yang berasal dari traktus urinarius, yang terkadang memiliki diferensiasi skuamus. Tumor Brenner ditandai dengan adanya jaringan fibrous stroma yang tebal dengan adanya epitel transisional yang tertanam.,6 Transitional Cell Carcinoma Dijumpai kurang dari 5% dari neoplasma epitel ovarium ganas, neoplasma ini ditandai dengan tidak adanya komponen neoplasma Brenner. Pasien dengan karsinoma sel transisional memiliki prognsis yang buruk dibandingkan dengan tumor Brenner yang ganas. Secara mikroskopis mirip dengan kanker kandung kemih tetapi pola imunorekatifnya konsisten berasal dari ovarium.,6 Squamous Cell Carcinoma Neoplasma ini jarang dijumpai dan diklasifikasikan sebagai squamous cell carcinoma. Squamous cell carcinoma berasal dari kista teratoma matur (kista dermoid) dan diklasifikasikan sebagai keganasan ovarium sel germinal. Mixed Carcinoma Bila lebih dari persen dari neoplasma ovarium ganas menunjukkan tipe sel kedua, hal ini diklasifikasikan sebagai mixed carcinoma. Kombinasi umum meliputi mixed clear cell endometrioid atau serous-endometrioid adenocarcinoma.,6

9 Undifferentiated Carcinoma Neoplasma epitel ovarium yang jarang dijumpai dan terlalu poorly differentiated dibedakan untuk diklasifikasikan ke dalam salah satu jenis mullerian dijelaskan sebelumnya. Mikroskopis, sel-sel tersebut disusun ke dalam kelompok padat atau lembaran dengan jumlahmitosis banyak dan ditandai sitologi atypia. Biasanya, ada fokus dari neoplasma ovarium ganas jenis mullerian, biasanya serosa, dalam tumor. Secara keseluruhan, neoplasma ovarium ganas undifferentiated memiliki prognosis yang sangat buruk dibandingkan dengan jenis histologis lainnya. Small Cell Carcinoma Jenis sel ini sangat ganas dan terdiri dari 2 sub kelompok. Kebanyakan pasien memiliki jenis hiperkalsemik yang berkembang pada wanita berusia 20an. Hampir semua tumor ini unilateral dan dua per tiganya berkaitan dengan peningkatan kadar serum kalsium yang memecah setelah operasi. Jenis kedua adalah tipe pulmonary yang mirip dengan oat cell carcinoma paru-paru dan berkembang pada wanita usia lanjut dan 50% kasusnya adalah neoplasma ovarium bilateral. Secara umum pasien dengan small cell carcinoma akan meninggal 2 tahun setelah terjadinya progresi penyakit yang cepat. Neoplasma ovarium ganas jenis epitel dibagi sesuai grading / differensiasinya: - GX : Grading tidak dapat ditentukan - G1 : Berdifferensiasi baik - G2 : Berdifferensiasi sedang - G3 : Berdifferensiasi buruk.,6 2.6 Pola Penyebaran Neoplasma Ovarium Ganas Neoplasma epitel ovarium ganas menyebar dengan cara eksfoliasi sel kedalam cavum peritoneum, melaui penyebaran limfatik dan hematogen. Penyebaran transcoelomik merupakan cara penyebaran yang paling awal dengan eksfoliasi sel yang menempel pada permukaan cavum peritoneum. Sel tersebut cenderung untuk mengikuti sirkulasi cairan peritoneum. Cairan peritoneum cenderung untuk bergerak akibat pernafasan, bergerak keatas ke daeran

10 parakolik,terutama pada sebelah kanan disepanjang mesenterium dan diafragma. Sehingga metastasis sering terilhat pada daerah cavum douglas, parakolik, hemidiafragma kanan, kapsul hepar, permukaan peritoneum, usus, mesenterium dan omentum. Penyakit ini jarang menginvasi lumen usus tetapi secara progresif dapat melekatkan usus sehingga terjadi obstruksi mekanis. Hal ini dikenal sebagai ileus karsinomatous. 24 Penyebaran secara limfatik ke daerah pelvis dan para aorta sering dijumpai terutama pada stadium lanjut. Penyebara disepanjang jalur limfatik diafragma dan di sepanjang kelnjar limfe retroperitoneal dapat menyababkan penyebaran ke daerah diafragma dan kelenjar limfe supraclavicular. Penyebaran secara hematogen pada saat penegakan diagnosis jarang dijumpai, dengan ke organ vital seperti paru-paru dan hepar hal ini hanya dijumpai pada 2-3% pasien. Metastase sistemik sering dijumpai pada pasien yang telah bertahan selama beberapa tahun. Dauplat melaporkan bahwa metastase jauh terjadi pada 38% pasien dengan stadium IV. Berikut ini merupakan tempat penyebaran hematogen dan median ketahanan Parenkim paru-paru terdapat pada 7.1% pasien dengan median ketahanan hidup 9 bulan subcutaneous nodules pada 3.5% pasien, dengan median ketahanan hidup 12 bulan malignant pericardial effusion pada 2.4% pasien dengan median ketahanan hidup 2.3 bulan central nervous system pada 2%pasien, dengan median ketahanan hidup 1.3 bulan metastase tulang pada 1.6% pasien dengan median ketahanan hidup 4 bulan Faktor risiko yang signifikan untuk terjadinya metastase jauh adalah asiites, karsinomatosis peritoneum, keterlibatan kelenjar limfe retroperitoneal pada saat operasi pertama Angiogenesis Neoplasma Ovarium Ganas Angiogenesis merupakan pertumbuhan pembuluh darah yang berfungsi dalam menyediakan oksigen serta nutrisi bagi pertumbuhan neoplasma.

11 Angiogenesis ini merupakan proses yang penting dalam pertumbuhan dan progresi neoplasma ovarium ganas. Pada saat neoplasma berkembang,neoplasma tersebut mengahasilkan growth factor yang merangsang pertumbuhan pembuluh darah baru. Salah satu bahan yang memicu angiogenesis tumor adalah vascular endothelial growth factor (VEGF).Semakin banyak tumor menghasilkan VEGF maka pertumbuhannya semakin cepat, lebih agresif dan cenderung bermetastase. Sebaliknya VEGF ini menyebabkan pembuluh darah pada tumor menjadi abnormal, rapuh dan mudah terjadi kebocoran cairan ke jaringan sekitar. Fenomena ini dapat menyebabkan malignan asites dimana cairan yang kaya akan sel malignant akan masuk kedalam cavum abdomen. 27, Pemeriksaan Penunjang Ultrasonografi (USG) Pemeriksaan USG terhadap kecurigaan neoplasma ovarium pertama-tama bertujuan mendeteksi adanya massa adneksa, kemudian untuk membedakan apakah massa tersebut bersifat ganas atau jinak. Pemeriksaan USG tidak spesifik untuk menentukan diagnosis histopatologis secara tepat tetapi terdapat kriteria morfologis ataupun doppler untuk membantu dalam penegakan diagnosis. Teknik USG baik transabdominal ataupun transvaginal merupakan pemeriksaan pencitraan pilihan karena metodenya non invasif,relatif murah dan handal dalam mendiagnosis kelainan di ovarium. Selanjutnya diagnosis dapat diperkuat dengan menggunakan bantuan USG power dan color doppler. Dengan pemeriksaan secara transabdominal kita bisa mendapatkan pandangan menyeluruh terhadap pelvis dan struktur anatomis abdomen sehingga dapat digunakan untuk menilai konsdisi klinis seperti asites, massa tumor yang besar juga akan terlihat lebih baik. Sedangkan pemeriksaan secara tranvaginal memungkinkan kita untuk mengevaluasi morfologis lebih rinci Karakteristik USG Ovarium Dan Massa Adneksa Ukuran Massa ovarium berukuran besar, disertai adanya karakteristik lain, merupakan faktor yang signifikan dalam memprediksi neoplasma ovarium ganas. Sebuah penelitian pendahuluan pada wanita pascamenopause menemukan bahwa

12 tumor dengan ukuran melebihi cm secara signifikan berkaitan dengan risiko keganasan. Hal ini dikonfirmasi pada penelitian lainnya; dimana penilaian tunggal atau multipel yang dilakukan secara terpisah atau sebagai bagian dari analisis multiparameter, massa yang berukuran besar secara signifikan berkaitan dengan peningkatan risiko neoplasma ovarium ganas. 21, Karakteristik Morfologis Sejumlah besar penelitian USG tentang neoplasma ovarium mempromosikan suatu pola untuk mengenali gambaran ultrasonografi untuk memprediksi morfologis tumor, seperti yang pernah dikemukakan oleh Sassone et al. yang kemudian diperbaharui oleh International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) Group. Beberapa gambaran sonografi tersebut adalah komposisi neoplasma kistik dan padat juga adanya dan tipe septa dan papil. 21,30 Salah satu analisis ovarium dan massa adneksa adalah untuk mengidentifikasi massa non-neoplastik, seperti kista fungsional, penyakit tuba dan radang panggul, atau endometriosis. Massa non-neoplastik biasanya berukuran lebih kecil dan menampilkan gambaran ultrasonografi klasik yang khas. Jika massa diduga neoplastik, satu hal yang perlu dipertimbangkan apakah massa tersebut mempunyai gambaran klasik neoplasma jinak ovarium yang paling sering dijumpa yaitu neoplasma dermoid. Neoplasma dermoid, atau teratoma, mempunyai beberapa gambaran klasik. Neoplasma ovarium dermoid bisa salah diklasifikasikan menjadi tumor curiga ganas, karena gambaran yang padat dan ekogenik. IOTA Group menggunakan pola kualitatif sonografi untuk membedakan tumor ovarium jinak dan ganas, yang meliputi septa, lokulasi, papil dan area solid serta ada atau tidaknya asites. IOTA Group juga mneggunakan pencitraan Doppler yang meliputi skor warna aliran darah intratumor dan aliran darah pada tumor solid papiler. 21,30 21,30 Sassone dan kawan-kawan telah mengembangkan sistim skoring untuk membedakan neoplasma ovarium jinak dan neoplasma ovarium ganas dengan mencakup struktur dinding dalam, tebal dinding kapsul, adanya septa, tebal septa, dan ekogenesitas. Setiap karakteristik diberikan skor antara 1 dan 5. Sassone melakukan pemeriksaan ultrasonografi pada 143 orang pasien, dengan 8 orang 21,30

13 pasien memiliki neoplasma ovarium jinak dan 20 orang menderita keganasan ovarium. Sassone mengembangkan sistem skoring ultrasonografi berdasarkan morfologi yang menilai inner wall structur,septa, wall thickness dan ekogenisitas neoplasma. Skor minimum adalah 4 dan skor maksimum adalah 15. Skor < 9 mengindikasikan risiko keganasan rendah. Skor 9 be risiko tinggi keganasan. Sistim skor tersebut mencapai maksimum sensitivitas 0%, spesifisitas 83% dan positive predictive value 37% dalam membedakan tumor ovarium jinak dan ganas. Ukuran ovarium > 5 cm pada ultrasonografi transvaginal mempunyai 2.5 kali risiko ganas dibanding dengan ovarium yang lebih kecil. Jika ovariumnya normal atau tidak terlihat, maka dianggap skor ultrasonografinya<5. 15,31 Gambar 2. Skoring morfologi sonografi menurut Sassone Tetapi pada sumber lain mengatakan dalam mendeteksi neoplasma dan neoplasma ovarium ganas pada stadium dini dengan penggunaan USG transvaginal kita dapat mendeteksi tumor jinak dan neoplasma ovarium ganas stadium awal. Secara umum dikatakan bahwa neoplasma ganas bersifat multilokuler,solid ukuran ekogenik > 5 cm memiliki septa yang tebal dengan daerah bernodul. Tampilan lainnya dapat termasuk adanya tonjolan papil. 15

14 2.8.3 Indeks Risiko Keganasan (IRK) Jacob dan kawan - kawan pada tahun 1990, membuat indeks risiko keganasan (IRK) berdasarkan serum CA 125, status menopause, dan hasil ultrasonografi, dan merekomendasikan penggunaannya untuk membedakan tumor jinak atau ganas dari tumor ovarium. Dari hasil penelitian Jacob dan kawan - kawan, dengan menggunakan indeks risiko keganasan (IRK) dengan skor IRK = 200, sensitivitasnya adalah 85,4% dan spesifisitasnya adalah 96,9%. Hasil ini lebih akurat dibandingkan dengan penggunaan ultrasonografi dan serum CA 125 secara sendiri sendiri 15,32 Pada tahun 1996, Tingulstad dan kawan - kawan juga membuat Indeks Risiko Keganasan yang dinamakan IRK 2. Sedangkan yang dibuat oleh Jacob dan kawan - kawan dinamakan IRK 1. Pada tahun 1999, Tingulstad dan kawan - kawan memodifikasinya menjadi IRK 3.Adapun perbedaan di antara ketiga indeks adalah terletak pada perbedaan skor dari hasil ultrasonografi dan skor status menopausal sementara itu karakteristik ultrasonografi yang digunakan adalah sama serta rumus yang digunakan adalah sama. Tabel 2 menunjukkan perbedaan antara ketiga IRK. 33,34 M U Sensitifitas Spesifisitas Status Menopause Skor Ultrasonografi IRK 1 M = 1 jika belum U = 0 jika (-) karakteristik 85,4% 96.9% menopause U = 1 jika ada 1 karakteristik M = 3 jika sudah U = 3 jika 2 karakteristik menopause IRK 2 M = 1 jika belum U = 1 jika 1 karakteristik 80% 92% menopause U = 4 jika 2 karakteristik M = 4 jika sudah menopause IRK 3 M = 1 jika belum U = 1 jika 1 karakteristik 71% 92% menopause U = 3 jika 2 karakteristik M = 3 jika sudah menopause Tabel 2. Perbedaan antara ketiga IRK 1,2,3 Keterangan: IRK 1 menurut Jacob dkk,1990; IRK 2 (menurut Tingulstad dkk, 1996); IRK 3 ( menurut Tingulstad dkk, 1999) 15

15 2.8.4 Evaluasi Doppler Dengan penggunaan ultrasonografi dapat kita lakuakan skring terhadap neoplasma ovarium ganas. Perubahan pada jaringan pembuluh darah ovarium selama proses oncogenesis dipengaruhi oleh sejumlah faktor angiogenik dapat kita deteksi dengan menggunakan data aliran color doppler. Pembuluh darah neoplasma ganas biasanya terdilatasi,sakular dan berkelok kelok dan banyak mengandung sel tumor,adanya shunting arteriovenosus. Parameter sonografi Color Doppler yang digunakan adalah lokasi dan kualitas vaskuler, dan pola gelombang Doppler yang ditandai oleh dengan nilai RI dan PI yang rendah. Penggunaan analisis Doppler untuk tujuan pemetaan aliran darah dengan warna (color-flow mapping) dan karakteristik bentuk gelombang (wave-forms) telah digunakan untuk evaluasi neovaskularisasi neoplasma ovarium, yang sering dikombinasikan dengan petanda USG lain. Pemeriksaan kecepatan aliran dan resistensi aliran darah dengan Color Doppler memungkinkan identifikasi pertumbuhan yang cepat.30,35,36 Sebagian besar tumor dengan ukuran lebih besar dari 2-3 mm tidak dapat tumbuh tanpa dukungan vaskularisasi. Pembuluh darah pada proses keganasan biasanya mengalami dilatasi, berkelok-kelok, sebagian besar terdiri dari lapisan endotel dan mungkin mengandung sel tumor di dalamnya. Gambaran lainnya adalah adanya sambungan arteri-vena dalam jumlah banyak karena kecepatan yang ekstrim pada lokasi dengan gradien bertekanan tinggi. Tipe pembuluh darah ini biasanya berlokasi di daerah perifer neoplasma. Tipe lainnya adalah pembuluh darah dengan variasi sistolik-diastolik yang kecil, biasanya berlokasi di daerah sentral tumor. Pembuluh-pembuluh darah ini mempunyai sedikit otot polos pada dinding bila dibandingkan dengan ukurannya, dan lebih menyerupai kapiler daripada arteri atau arteriol. Pembuluh darah dengan lapisan otot yang lebih tipis mempunyai resistensi aliran yang lebih rendah sehingga dapat menerima aliran darah yang lebih banyak bila dibandingkan pembuluh darah dengan impedansi yang lebih tinggi. Distribusi pembuluh darah dan impedansi terhadap aliran darah tergantung dari tipe dan ukuran tumor. Tidak adanya pembuluh limfe yang fungsional pada stroma tumor dan peningkatan permeabilitas pada pembuluh darah tumor menyebabkan peningkatan tekanan interstisial tumor dan sumbatan pada pembuluh darah yang berlokasi di sentral. Hal ini mengakibatkan aliran darah berhenti dan terjadi nekrosis 30

16 sentral. Rendahnya resistensi pada pembuluh darah yang berlokasi di sentral merupakan respon terhadap aktifitas angiogenik sel tumor dan perbedaan proses nekrotik. 9,30,36,37 Pulsed Doppler dan resistensi vaskuler terhadap aliran darah masih menjadi gambaran utama yang diperoleh pada pemeriksaan karakteristik tumor vaskuler. Perbedaan vaskularitas dan pembuluh darah pada lesi ovarium ganas menunjukkan resistensi yang lebih rendah terhadap aliran darah dibandingkan dengan neoplasma ovarium jinak. 9,30,32,34 Folkman et al (1992) menyatakan bahwa faktor angiogenesis tumor sangat penting bagi pembentukan neovaskularisasi pada tumor ganas. Pembuluh-pembuluh darah baru ini mempunyai morfologi abnormal dengan anastomosis arteri-vena dan kurangnya lapisan otot pada dinding, yang tercermin pada resistensi yang rendah atau aliran diastolik yang tinggi. 30,38 Resistance index dihitung dari perbedaan puncak sistolik dan diastolik dibagi dengan sistolik. Sedangkan pulsatility index dihitung dari perbedaan puncak sistolik dan diastolik dibagi dengan rerata kecepatan pada siklus kardiak. Beberapa peneliti mengemukakan nilai titik potong yang berbeda, tetapi nilai 0,4 dan 1,0 untuk RI dan PI menjadi nilai diskriminan yang terbaik untuk diferensiasi neoplasma ovarium jinak dan ganas. Permasalahan yang mungkin dihadapi adalah adanya variasi hasil RI dan PI pada tumor yang sama disebabkan area vaskularisasi yang berbeda (pembuluh darah yang telah ada dan yang baru terbentuk). 30,39 Gambar 3. Flow Velocity Indices 30

17 Temuan doopler Neoplasma jinak ovarium Distribusi pembuluh darah reguler Pembuluh darah berukuran sama Dinding pembuluh darah harus memilki serat otot dengan RI± 0.42 Neoplasma ovarium ganas Distribusi pembuluh darah ireguler Diameter pembuluh darah ireguler Nilai RI yang rendah RI < 0.42 Tampak gambaran danau tumor dan arteriovenous shunt Tabel 3. Perbedaan neoplasma ovarium jinak dan ganas berdasarkan temuan doppler Kurjak et al (1992) dalam penelitian pada pasien dengan neoplasma ovarium menemukan 56 pasien dengan keganasan. Pada 54 pasien ditemukan pola aliran yang abnormal dengan RI < 0,4. Sensitivitas, spesifisitas dan positive predictive value (PPV) yang dilaporkan adalah 96.4%, 99.8% dan 98.2%. Walaupun beberapa jenis metode yang telah dijelaskan dalam usaha membedakan massa tumor jinak dan neoplasma ovarium ganas preoperatif,tetapi 30,39 tidak satu pun metode ini yang diterapkan secara universal. 21, Tumor Marker Ca 125 Antigen Merupakan tumor marker yang sering digunakan untuk mendeteksi neoplasma ovarium ganas. Ca 125 merupakan mucin dengan berat molekul tinggi. Awalnya ditemukan oleh Bast dan kawan-kawan dengan menggunankan antibody monoklonal murin. Ca 125 dijumpai pada epitel yang berasal dari Mulerrian seperti Tuba fallopi, endometrium dan endocervix, tetapi juga dihasilkan jaringan mesotel dewasa (pleura, pericardium, and peritoneum) dan tractus non genital (paru,payudara,konjungtiva). Permukaan epitel ovarium secara normal tidak mengekspresikan Ca125. Tetapi pada 80% penderita neoplasma epitel ovarium ganas Ca 125 meningkat. Peningkatan kadar Ca 125 ini meningkat secara eksponen beberapa bulan sebelum diagnosis sehingga perbandingan peningkatannya secara serial dapat digunakan. Tetapi hanya pada 50% pasien neoplasma ovarium ganas stadium I 15,40

18 yang menunjukkan peningkatan kadar Ca 125 ini, dan neoplasma dengan gambaran histopatologis musinosum jarang diikuti dengan peningkatan kadar Ca Selain pada neoplasma epitel ovarium ganas primer, kadar Ca 125 yang meningkat juga terdapat pada keganasan lainnya seperti keganasan pankreas, kanker payudara dan paru paru dan pada kasus kasus jinak seperti endometriosis, kehamilan ektopik, fibroids, arthritis dan penyakit ginjal. 15, Human Epididimis protein 4 (HE4) Merupakan protein yang terdiri dari gugus asam dengan inti 4-disulfida (whey acidic four-disulfide core/wfdc) yang diduga bersifat trypsin-inhibitor. HE-4 pertama kali diidentifikasi dari epitel epididymis distal dan diduga sebagai protease inhibitor yang terlibat dalam proses pematangan sperma. HE4 (WFDC2) pertama kali ditemukan dan di golongkan oleh Kirchhoff et al tahun 1998 dalam pengkodean skrining cdna jaringan epididimis manusia. Hasil studi setelahnya mendapatkan bahwa ekspresi dari HE4 ditemukan pada jaringan sistem reproduksi laki-laki. Diidentifikasi dari epitel epididimis distal dan diduga sebagai protease inhibitor yang terlibat dalam proses pematangan sperma. Dengan hibridisasi northern, Bingle et. al mendeteksi ekspresi mrna HE4 di paru-paru, ginjal dan kelenjar liur. Galgano et. al menganalisa bentuk ekspresi HE4 pada jaringan manusia yang normal dan yang ganas dengan menggunakan microarray cdna. Dimana ditemukan kadar HE4 yang relatif tinggi pada trakea dan kelenjar liur. Dengan menggunakan PCR kuantitatif real-time, dapat dideteksi kadar HE4 mrna yang tinggi di epididimis, trakea dan paru, dan dalam kadar sedang ditemukan pada prostat, endometrium dan payudara. Dan ditemukan kadar yang sedikit atau tidak ada terdeteksi ekspresi HE4 di kolon, ovarium, hati, plasenta, sel darah tepi dan otot skelet. 7 Dalam kadar HE4 yang normal, tidak menunjukkan suatu kelainan atau keadaan yang abnormal. Domain protein WAP mempunyai aktivitas sebagai Protease Serine Inhibitor dan disekresi oleh sel inflamasi, yang berperan dalam mekanisme pertahanan tubuh terhadap mikroorganisme. Secara in vitro, pengembangan WAP cdna menunjukkan fungsi yang beragam, seperti efek terhadap pertumbuhan sel dan differensiasi sel ,42

19 HE4 adalah salah satu dari 14 gen homolog pada kromosom 20q yang mengkode protein dengan WFDC. Dimana WFDC terdiri dari 50 sekuens asam amino dengan delapan cysteine residu yang membentuk empat ikatan disulfide. Gen HE4 mengkode protein 13kD, walaupun di dalam proses maturasi glycocylated membentuk protein kira-kira kd. Lokus kromosom 20q13 menunjukkan variasi kromosom pada beberapa tipe kanker, seperti keganasan pada rongga mulut, payudara, ovarium, kolon, pankreas, lambung dan uterus. Pada lokus kromosom ini juga mempunyai beberapa protein WAP lain, seperti elafin dan Secretory Leucocyte Proteinase Inhibitor (SLPI), yang telah digunakan sebagai biomarker untuk penyakit keganasan. HE4 diekspresikan di dalam beberapa jaringan normal termasuk epithelial traktus respiratorius, traktus reproduksi, dan kelenjar saliva. Selain itu, peningkatan kadar HE4 dapat ditemukan pada tumor ovarium jinak dan ganas, kanker paru, kanker colon dan kanker payudara.he4 diover-ekspresikan 93% sebagai serous, 0% dari epithelial endometrioid neoplasma ovarium jinak dan ganas, dan 50% dari clear cell (bukan musinosum) neoplasma ovarium jinak dan ganas. Pada pemeriksaan kuantitatif kadar serum HE4 dengan metode ELISA didapatkan kadar HE4 yang berbeda-beda. Pemeriksaan HE4 EIA (Enzyme Immunometric Assay) ini juga dapat digunakan untuk menilai rekurensi dan progresifitas pada pasien yang menderita neoplasma ovarium ganas. Peningkatan kadar serum HE4 juga dapat dijumpai pada penyakit bukan keganasan, sehingga pemeriksaan HE4 tidak dapat digunakan secara absolut untuk menentukan diagnosa, maka pemeriksaan kadar serum HE4 untuk neoplasma ovarium ganas sebaiknya diikuti dengan monitoring atau penilaian secara klinis terhadap penyakit ini Pada penelitian yang dilakukan oleh Immuni-Biological Laboratories, didapatkan 94,4% wanita sehat mempunyai nilai kadar serum HE4 dibawah 150 pm (picomolar) atau picomole/l. Huhtinen dkk, pada penelitiannya menunjukkan ratarata kadar serum HE4 pada endometriosis 45,5 pm dimana kontrol pada wanita sehat mempunyai nilai rata-rata 40,5 pm dengan rentang 15,2 111,0 pm. Dan didapatkan konsentrasi yang sangat tinggi pada neoplasma ovarium ganas dengan nilai rata-rata 1.125,4 pm dengan rentang 46,5.250,0 pm. Dan juga ada 41

20 peningkatan secara signifikan pada kanker endometrial (99,2 pm) dengan rentang 26,5 330,5 pm. 9,44 Di Rumah sakit H. Adam malik Medan, kadar HE4 ini telah diuji oleh dua peneliti yaitu Ali S,Sarah D dan penelitian kedua oleh Meity E, dimana pada penelitian yang dilakukan oleh Dina S didapat cut off point HE4 sebesar 66.5 pm. Kemudian oleh Meity E kadar HE4 ini kembali diuji dan didapatkan cut off baru HE4 sebesar pm dengan sensitifitas 92.9% dan spesifisitas 96,4% 45, Penegakan Diagnosis 2..1 Tanda dan gejala neoplasma ovarium ganas sering digambarkan sebagai silent killer, yang sering muncul tanpa didahului adanya gejala yang khas sampai terdiagnosa pada stadium lanjut. Hal ini merupakan salah persepsi, karena sebenarnya pasien umumnya memberikan keluhan beberapa bulan sebelum tanda tersebut terlihat dan akhirnya terdiagnosis. Secara umum, wanita yang menderita penyakit keganasan mengalami dapat gejala kali per bulannya. Gejala tersebut dapat berupa pembesaran abdomen,perut kembung,meningkatnya frekuensi berkemih, dan nyeri perut. Terkadang pasien juga dapat mengalami mual,muntah,kelelahan,konstipasi dan nyeri punggung dapat terjadi. Keluhan keluar darah dari kemaluan jarang terjadi Pemeriksaan fisik dan penunjang Massa neoplasma ovarium ganas cenderung solid, bernodul, dan immobile, tetapi tidak ada temuan patognomonis yang dapat membedakan pertumbuhan jinak dan ganas. Kebalikannya, massa berukuran besar yang mengisi rongga pelvis dan abdomen lebih sering berasal dari jaringan jinak. Untuk membantu diagnosis perlu dilakukan pemeriksaan tambahan berupa pemeriksaan rektovaginal. Wanita dengan neplasma yang yang melekat pada septum rektovaginal, dapat membutuhkan reseksi anterior. Adanya tanda cairan bebas, pembengkakan satu sisi daerah abdomen menunjukkan adanya penumpukan ascites. Tetapi adanya ascites tanpa massa pada pelvis dapat menunjukkan adanya keganasan lain seperti kegansan gaster atau pankreas atau sirosis hepatis. Auskultasi dada juga merupakan hal penting

21 karena pada pasien dengan keganasan cairan efusi pleura Pemeriksaan lain seperti pemeriksaan limfe node perifer juga perlu dilakukan sebagai tambahan dari pemeriksaan fisik. Kemudian dapat dilakukan pemeriksaan penunjang dengan melakukan pemeriksaan pencitraan dengan menggunakan ultrasonografi,doppler ultrasonografi, CT scan dan MRI. Dan pemeriksaan laboratorium dengan pemeriksaan biomarker tumor seperti Ca 125 dan HE4

22 2.11. Kerangka Konsep Neoplasma ovarium USG HE4 Ca 125 Faktor Karakteristik Histopatologi Neoplasma epitel ovarium Jinak Ganas