TEKNESIUM-99m METOKSI ISOBUTIL ISONITRIL ( 99m Tc-MIBI) SEBAGAI SEDIAAN UJI TAPIS PENYAKIT JANTUNG KORONER PADA PENDERITA DIABETES MELLITUS

Transkripsi

1 TEKNESIUM- METOKSI ISOBUTIL ISONITRIL ( Tc-MIBI) SEBAGAI SEDIAAN UJI TAPIS PENYAKIT JANTUNG KORONER PADA PENDERITA DIABETES MELLITUS Hanafiah Wangsaatmadja,* Budi Darmawan,** Basuki Hidayat,** Nanny Kartini Oekar,* Nurlaila Zainudin* *Pusat Teknologi Nuklir Bahan dan Radiometri, BATAN **Bagian Kedokteran Nuklir, RS.dr.Hasan Sadikin, Bandung Abstrak Telah dilakukan proses difusi teknologi dan pemanfaatan sediaan radiofarmasi Teknesium- Metoksi Isobutil Isonitril ( Tc-MIBI) untuk deteksi penyakit jantung koroner (PJK) pada beberapa penderita kencing manis (Diabetes Mellitus, DM). Sediaan MIBI disiapkan dalam bentuk kit cair, terdiri dari dua formula terpisah dan disiapkan sebagai sediaan yang memenuhi persyaratan farmasetika. Evaluasi biologis dilakukan pada tikus putih untuk melihat rasio distribusi penimbunan sediaan di jantung terhadap organ sekitarnya, sedangkan uji tapis PJK pada beberapa penderita DM dilakukan dengan elektrokardiografi (EKG), dan sidik perfusi miokard (SPM) menggunakan Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) dengan Tc-MIBI. Dari 24 subjek penelitian, 17 orang (71%) data SPM mengindikasikan kelainan miokard dan 7 orang dalam kondisi normal, sedangkan dari data EKG hanya 2 orang (8%) yang kemungkinan terindikasi PJK, 21 orang normal, dan 1 orang meragukan (equivocal). Hasil penelitian menunjukkan bahwa SPM memberikan prospek sebagai moda uji tapis yang dapat diunggulkan untuk memperbaiki penatalaksanaan PJK, dan bisa dijadikan modalitas pendeteksi lebih dini, khususnya pada penderita DM. Kata Kunci : MIBI, Diabetes Mellitus, PJK, EKG, SPM. Abstract Technology diffusion and the application of Technetium- Methoxy Isobutyl Isonitrile ( Tc-MIBI) for detection of coronary artery diseases (CAD) has been carried out in patients with diabetes mellitus (DM). MIBI was prepared in the form of liquid phase radiopharmaceutical kit, consisting of two separated formulas with the pharmaceutical requirements. Biological test was performed on rat to evaluate the accumulation of the radiopharmaceutical in heart compared with the surrounding organ, while the screening test of CAD on several diabetic patients has been carried out using electrocardiograph (ECG) and myocardial perfusion imaging (MPI) performed with Single Photon Emission Tomography (SPECT) using Tc-MIBI. From the 24 research subjects, the MPI data indicate 17 people (71%) showed myocardial defect and 7 people in normal conditions, while the ECG data indicate only two people (8%) showed abnormalities, 21 people in normal conditions, and one person stated still doubted (equi-vocal). The result showed that MPI is clearly emerging as a valuable/screening tool for improving management of coronary artery disease, and become an early detection modality, especially in patients with diabetes mellitus. Keywords : MIBI, Diabetes Mellitus, CAD, ECG, MPI. PENDAHULUAN Perubahan pola hidup masyarakat terutama di kota-kota besar, mengakibatkan perubahan pada pola penyakit; sebagai akibatnya, dalam beberapa dekade terakhir angka kejadian penyakit serebrokardiovaskular seperti penyakit jantung koroner dan stroke, kencing manis (diabetes mellitus), serta penyakit degeneratif dan komplikasi lainnya semakin meningkat. Contoh dominan terlihat pada kasus penyakit jantung koroner (PJK) yang merupakan komplikasi tersering dari penyakit kencing manis (DM). Dari suatu studi, ditunjukkan bahwa insidensi infark miokard awal pada 46

2 penderita diabetes mencapai 20%, sedangkan pada penderita non diabetes hanya sebesar 3,5%. Sebanyak 80% penderita diabetes meninggal akibat penyakit kardiovaskular, dan 75% diantaranya menderita PJK (Beckman, et al., 2002). Adanya komplikasi PJK tersebut akan meningkatkan angka morbiditas dan mortalitas penderita DM. Kejadian PJK pada penderita DM seringkali tidak menunjukkan keluhan yang khas, atau bahkan tidak menunjukkan keluhan sama sekali (silent angina). Gangguan perfusi jantung pada penderita sering tidak disertai rasa sakit ((Frans, J., 2005; Munawar, 2008; Wiersman, et al., 2009). Hal ini dimungkinkan karena adanya gangguan neuropati otonom (diabetic neuropathy), sehingga sering mengakibatkan terlambatnya penanganan PJK pada penderita DM. Berbagai cara dan metode diagnosis kedokteran telah ditegakkan. Dengan perkembangan teknologi, berbagai jenis dan komplikasi penyakit yang sebelumnya sulit dipetakan dengan caracara konvensional, saat ini dapat terungkap lebih akurat, dan dapat ditemukan lebih dini. Pemeriksaan dengan teknik kedokteran nuklir di bidang kardiologi yang dikenal dengan nama sidik perfusi miokard (SPM), menjadi salah satu modalitas pencitraan fungsional yang tidak, atau minimal invasif, dan bahkan sudah diakui sebagai uji tapis (screening test) untuk menentukan adanya PJK Frans J., 2005; Narendra, et al., 2005; Shaw LJ., 2006). Akan tetapi, pemeriksaan SPM sebagai uji tapis adanya PJK, khususnya pada penderita DM, belum menjadi bagian dari standar pemeriksaan rutin saat pemantauan klinik. Penelitian yang menilai manfaat SPM pada penatalaksanaan penderita DM di Indonesia perlu dilakukan. Inovasi teknologi dari mulai sintesis hingga pembuatan kit radiofarmaka Tc-MIBI telah dikuasai para peneliti, dan bahkan sediaan inipun dalam jumlah terbatas telah mulai digunakan di beberapa unit kedokteran nuklir di Indonesia (Hanafiah, et al., 1997; Nurlaila, et al., 2000). Terbatasnya kemampuan maupun pengetahuan para pemasok di bidang ini, dan ketergantungan terhadap produk impor, termasuk harga, sering menjadi kendala dalam menangani permasalahan ini. Sangat diharapkan bahwa teknik nuklir dengan menggunakan radiofarmaka Tc-MIBI ini mampu menunjukkan peran signifikan, memberikan solusi dan mampu mengungkap kelainan penyakit jantung koroner lebih dini dan akurat, bahkan modalitas ini dapat dijadikan moda uji tapis PJK unggulan, sehingga dapat dilakukan pencegahan agresif untuk mengurangi angka morbiditas ataupun mortalitas, khususnya bagi penderita DM. 47

3 METODE PENELITIAN Bahan baku metoksi isobutil isonitril (MIBI) disintesis melalui prosedur yang dikembangkan A.Hanafiah dan kawan kawan (Hanafiah, et al., 1997; Nurlaila, et al., 2000), serta formulasi sediaan disiapkan dan dikerjakan di ruang aseptis dalam bentuk kit cair dengan memisahkan bahan aktif MIBI dan pereduksi dari radionuklidanya. Uji fisiko kimia dilakukan secara organoleptik dengan melihat kejernihan larutan dan uji keasaman (ph), sedangkan uji kemurnian radiokimia dilakukan dengan metode kromatografi (TLC). Untuk uji biodistribusi pada hewan coba dilakukan dengan penyidikan (scanning) menggunakan animal scanner. Dilakukan juga pembedahan hewan coba dengan membandingkan penimbunan/ biodistribusi sediaan pada organ target (jantung) terhadap organ sekitarnya, seperti paru, hati, darah dan ginjal. Untuk uji klinis, penelitian yang dilakukan bersifat retrospektif terhadap rekam medis pemeriksaan SPM. Subjek penelitian adalah penderita DM tipe 2 yang dikirim dari poliklinik endokrin untuk pemeriksaan SPM atas indikasi kemungkinan adanya PJK. Usia pasien beragam mulai dari 32 hingga 60 tahun, berjenis kelamin pria dan wanita. Kriteria inklusi adalah penderita DM tipe 2 tanpa ada keluhan angina pectoris dan riwayat pengobatan PJK, sedangkan kriteria eksklusi adalah pasien dengan uji beban fisik yang tidak mencapai target yang diharapkan, yaitu pada puncak latihan fisik tercapai nadi 85% x (220-usia). Pemeriksaan SPM dilaksanakan sesuai dengan protokol pemeriksaan yang berlaku di bagian Ilmu Kedokteran Nuklir RS Hasan Sadikin, yaitu dilakukan dalam dua tahap, segera setelah pembebanan fisik (exercise), dan pada saat istirahat (rest) (Masjhur dan Kartamihardja, 2000). Pembebanan fisik dapat dilakukan dengan ergocycle atau treadmill. Radiofarmaka Tc-MIBI diberikan secara intra-vena pada saat puncak pembebanan fisik, dan pada saat istirahat (± 3 jam pasca pembebanan). Pencitraan dilakukan dengan menggunakan kamera gamma SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography), dan direkonstruksi menggunakan perangkat lunak Myoview (R). Penatalaksanaan SPM dan analisis hasil rekonstruksi pencitraan dilakukan oleh dokter spesialis kedokteran nuklir dengan menyatakan ada defek perfusi apabila penangkapan radioaktivitas pada suatu segmen kurang dari 70%, dan dinyatakan dalam keadaan normal apabila tidak terlihat defek baik pada saat pembebanan maupun pada saat istirahat. Pemeriksaan EKG dilakukan pada hari yang sama sesaat sebelum pemberian beban fisik, dilengkapi dengan hasil analisis dari dokter spesialis jantung pembuluh darah. EKG, dinyatakan positif PJK apabila 47

4 ditemukan adanya kelainan pada segmen ST yang terlihat pada beberapa sadapan, dan negatif apabila tidak ditemukan adanya kelainan pada semua sadapan, sedangkan hasilnya dinyatakan ragu-ragu apabila ditemukan kelainan pada segmen ST pada hanya satu sadapan. Bahan Bahan kimia yang digunakan berstandar pro analysis. Sediaan larutan suntik radionuklida perteknetat dihasilkan dari sistem generator tipe kolom produksi PT Batan Teknologi, sedangkan untuk uji preklinis digunakan hewan percobaan tikus putih (Rattus novergicus) yang diperoleh dari Sekolah Farmasi ITB. Alat Uji kemurnian sediaan dilakukan dengan menetapkan jumlah pengotor radiokimia setelah proses penandaan (labelling) dengan radionuklida Teknesium- menggunakan peralatan kromatografi dan sistem pencacah sintilasi, sedangkan untuk uji biodistribusi digunakan Animal Scanner dan beberapa peralatan bedah. Untuk penatalaksanaan EKG dan SPM di rumah sakit dilengkapi alat bantu treadmill dan kamera gamma. Penyiapan dan pembuatan sediaan radiofarmasi dalam bentuk kit Pembuatan kit dilakukan secara aseptis di ruang steril dengan menimbang setiap komponen formula sesuai jumlah yang akan dibuat. Untuk menjaga stabilitas, sediaan disiapkan dalam 2 wadah terpisah, masing-masing terdiri dari formula (a) mengandung Cu(I)-MIBI-BF 4, L-sistein dan manitol, serta formula (b) mengandung natrium sitrat dan reduktor SnCl 2.2H 2O. Kedua formula (a) dan (b) kemudian disimpan di dalam lemari pendingin (freezer) sebagai stock sediaan. Uji kemurnian radiokimia dan stabilitas sediaan Untuk mengetahui tingkat kemurnian dan stabilitas sediaan, ke dalam campuran formula (a) dan (b) ditambahkan larutan perteknetat hasil elusi dari sistem generator. Campuran kemudian dikocok dan dipanaskan pada suhu C di dalam penangas air selama ±10 menit. Kemurnian sediaan ditetapkan berdasarkan jumlah pengotor yang terdeteksi pada kromatogram menggunakan fase diam alumina dan fase gerak etanol absolut dengan menghitung jumlah cacahan radioaktif pada daerah Rf TcO 2, TcO 4-, dan Tc-MIBI. Uji biologis Pemeriksaan sterilitas sediaan dilakukan sesuai dengan prosedur yang tertera dalam Farmakope Indonesia, sedangkan uji biodistribusi baik dengan proses pencitraan menggunakan animal scanner maupun pembedahan untuk melihat penimbunan pada organ-organ tertentu di dalam tubuh hewan coba (tikus putih), dilakukan 30 menit pasca pemberian sediaan secara intra vena. 48

5 Aplikasi klinis sediaan radiofarmasi Tc-MIBI Uji sediaan radiofarmasi Tc-MIBI pada pasien penderita kencing manis (DM) berdasarkan riwayat klinis, dirancang dengan pola potong lintang (cross sectional) pada 24 subjek di bawah pengawasan dokter spesialis kedokteran nuklir di Rumah Sakit Hasan Sadikin Bandung. Penatalaksanaan SPM dilakukan sesuai protokol pemeriksaan di bagian Ilmu Kedokteran Nuklir RS Hasan Sadikin (Masjhur dan Kartamihardja, 2000). HASIL DAN PEMBAHASAN Tabel 1. Tingkat kemurnian sediaan pada periode waktu penyimpanan Periode penyimpanan Pengotor radiokimia (%) Kemurnian sediaan (%) (hari) TcO2 dan TcO4 0 0,02 99,98 1 2,01 96,99 7 3,64 96, ,30 94, ,20 93,80 Pembuatan radiofarmaka Tc- MIBI dengan menggunakan metode dan tata kerja seperti disampaikan di atas, memberikan hasil dengan tingkat kemurnian radiokimia di atas 90% dan ph sediaan akhir 5,5 6, steril, serta memenuhi persyaratan farmasetika. Dari sisi stabilitas, sediaan yang dibuat dalam bentuk kit cair masih menunjukkan kestabilan walaupun disimpan selama 6 minggu. Hal ini terlihat dari persentase kemurnian yang masih tetap memenuhi persyaratan di atas 90% seperti terlihat pada Tabel 1. Penyidikan (imaging) dengan animal scanner yang dilakukan pada tikus percobaan tidak menunjukkan gambaran yang signifikan untuk dapat disimpulkan. Hal ini dimungkinkan karena kurangnya sensitivitas, dan sebagai akibat dari proses penyidikan yang membutuhkan waktu cukup lama apabila menggunakan peralatan tersebut. Sebagai solusi pembuktian, hewan uji harus dibedah, dan kemudian dihitung besarnya distribusi penimbunan sediaan pada organ jantung dan organ sekitarnya, khususnya seperti pada hati, paru dan ginjal yang diperkirakan dapat mengganggu selama proses pencitraan. Dari hasil uji biodistribusi dengan hewan coba, terlihat bahwa rasio penimbunan sediaan pada organ jantung terhadap hati cukup tinggi berkisar pada angka (6,96 ± 1,29) : 1, pada paru (4,19 ± 0,35) : 1, sedangkan pada ginjal (0,88 ± 0,20) : 1. Rasio yang ditunjukkan pada Tabel 2 memberikan arti bahwa gambaran jantung selama proses pencitraan (imaging) SPM, tidak akan terganggu walaupun terdeteksi adanya timbunan radioaktif di organ-organ sekitarnya. 46

6 Tabel 2. Rasio penimbunan sediaan pada beberapa organ hewan coba (n=5) Jenis Organ Rasio penimbunan di jantung terhadap organ lain Hati (6,96 ± 1,29) : 1 Paru (4,19 ± 0,35) : 1 Ginjal (0,88 ± 0,20) : 1 Jantung - Hasil percobaan menunjukkan bahwa rasio/perbandingan penimbunan sediaan di jantung terhadap hati berkisar pada besaran 7:1. Hasil ini memberi arti bahwa proses penyidikan jantung dengan metode SPM menggunakan kamera gamma tidak akan mengalami gangguan dari paparan radioaktif organ sekitarnya. Hal ini telah dibuktikan pula dengan pencitraan pada 24 subjek penelitian penderita terlihat sangat jelas dan mudah dibaca, tidak terlihat adanya paparan radioaktif di organ sekitar jantung, baik pada saat pencitraan pasien dengan kondisi stress maupun pada saat rest. Keadaan ini sangat membantu analis medis atau para dokter untuk membaca hasil pencitraan, sehingga memudahkan dalam membedakan mana keadaan jantung normal dan mana yang mengalami defek. diabetes, dimana segmen organ jantung Gb.1a. Animal scanning pada tikus percobaan pasca penyuntikan i.v. Tc-MIBI Gambar 1a menunjukkan kegiatan yang dilakukan saat uji biodistribusi sediaan pada hewan coba, sedangkan gambar 1b menunjukkan teknik pencitraan dengan kamera gamma pada pasien penderita diabetes dilengkapi contoh hasil pencitraan SPM. Pada gambar 1b, pencitraan jantung terlihat sangat jelas dan 46

7 tidak terkontaminasi dengan keberadaan penimbunan radioaktif di organ sekitarnya. Gambaran ini sekaligus membuktikan bahwa timbunan radioaktif di hati, paruparu ataupun ginjal seperti diterakan pada Tabel 2 tidak berpengaruh ataupun mengganggu pencitraan dan pembacaan hasil. Gb.1b. Tampilan pencitraan jantung dengan kamera gamma (SPM) Berdasarkan hasil pemeriksaan mencurigai terjadinya komplikasi pada 24 subjek penelitian, data EKG hanya mengindikasikan dua orang (8%) yang makrovaskular pada jantung. Penambahan pemeriksaan SPM pada penatalaksanaan menunjukkan PJK, sedangkan dari hasil pasien DM tipe 2 memberikan dua SPM menunjukkan 17 orang (71%) yang keuntungan, selain PJK dapat dideteksi mengindikasikan kelainan. Hal ini lebih awal, juga memberikan tambahan dimungkinkan karena perjalanan PJK informasi prognostik. Penelitian terdahulu, diawali dengan ketidakmampuan pembuluh darah koroner bervasodilatasi, sehingga mengungkapkan bahwa pemeriksaan SPM pada penatalaksanaan pasien yang diduga mengakibatkan gangguan perfusi, PJK dapat memberi nilai tambah yang kemudian terjadi gangguan diastolik dan sistolik yang diikuti perubahan dari sadapan EKG, dan barulah muncul keluhan nyeri dada (angina). Hal lain dimungkinkan karena adanya komplikasi neuropati DM bermakna, bahkan dapat meningkatkan nilai prognostic power dibandingkan dengan penambahan angiografi (Pollock, et al., 1992). Hasil rekapitulasi uji klinis secara menyeluruh dari 24 subjek penderita yang menyebabkan turunnya ambang rasa diabetes yang diperiksa dengan nyeri, sehingga angina tidak dikeluhkan oleh pasien DM. Tidak mengherankan menggunakan dua modalitas EKG dan SPM ditampilkan pada Tabel 3. apabila pasien tidak melaporkan adanya keluhan nyeri dada, sehingga dokter luput 47

8 EKG Tabel 3. Kesesuaian uji diagnosis PJK berdasarkan EKG dan SPM Jumlah pasien uji (24 orang) Indikasi kelainan (positif) Kondisi normal (negatif) SPM Indikasi kelainan Kondisi normal Ragu Total (positif) (negatif) Ragu 1* - - 1* Total Keterangan Tabel 3: jumlah pasien dengan tanda (*) tidak diperhitungkan pada penetapan nilai sensitivitas di antara EKG dan SPM Dari rekapitulasi 24 subjek penelitian seperti ditampilkan pada Tabel 3, terlihat bahwa data EKG mengindikasikan 21 pasien dalam kondisi normal, sedangkan berdasarkan SPM hanya 7 orang yang terindikasi normal. Keadaan sebaliknya, 17 orang (71%) terindikasi defek miokard dengan SPM, dan hanya 2 orang (8%) saja yang menunjukkan kelainan apabila menggunakan EKG. Terdapat hasil yang meragukan (equi-vocal) untuk 1 orang pasien pada pemeriksaan dengan EKG, namun data SPM menunjukkan bahwa pasien tersebut terindikasi PJK. Berdasarkan pengujian hipotesis untuk populasi binomial (Walpole dan Myers, 1986) diketahui, Ho: p 1 = p 2 dan H 1: p 1 > p 2 dengan taraf keberartian α = 0,025 pada daerah krisis z > 1,96, maka apabila 21 pasien dengan EKG dan 7 pasien dengan SPM terindikasi normal, diperoleh nilai p 1 = 21/24 = 0,875 dan p 2 = 7/24 = 0,292, serta nilai p = 0,583. Dengan menghitung secara statistik, maka diperoleh nilai z = 4,105. Dari perhitungan ini dapat disimpulkan bahwa Ho ditolak. Dengan demikian, pernyataan bahwa proporsi kondisi normal yang dinyatakan baik dengan EKG ataupun SPM dapat diterima. Uji hipotesis yang sama dilakukan untuk membuktikan keadaan kelainan yang berdasarkan hasil EKG hanya ditemukan 2 orang pasien, sedangkan dengan SPM berjumlah 17 pasien. Dari data ini, diperoleh nilai p 1 = 2/24 = 0,083 dan p 2 = 17/24 = 0,708, serta nilai p = 0,396. Pada kondisi ini, dimana nilai p 1 < p 2, maka daerah krisis z < -1,96. Dari perhitungan ditemukan nilai z = -1,89. Dengan demikian, Ho juga ditolak, dan pernyataan bahwa kondisi kelainan yang dinyatakan baik dengan EKG ataupun SPM dapat diterima. Dalam penyajian Tabel 3 di atas, dengan menganalogikan pada perhitungan hasil uji diagnostik (Pusponegoro, et al., 47

9 2008) tanpa membandingkannya dengan baku emas, nilai sensitivitas EKG terhadap SPM dapat dihitung sebagai proporsi pasien dengan hasil uji diagnostik EKG positif (2 orang) dibandingkan dengan total pasien yang terindikasi kelainan (16 orang), atau sekitar 12,5 %, dengan kata lain bahwa nilai sensitivitas SPM jauh lebih tinggi apabila dibandingkan dengan EKG. Kekhawatiran terhadap efek samping radiasi yang ditimbulkan pada pemeriksaan dengan teknik ini dapat dieliminasi mengingat Teknesium- yang digunakan berenergi optimal 140 kev, pemancar gamma murni dan memiliki waktu paruh fisik yang relatif singkat (6jam), sehingga sangat ideal untuk tujuan diagnosis dalam komunitas kedokteran nuklir. Hasil penelitian menunjukkan bahwa Tc-MIBI memberi prospek untuk dapat diunggulkan sebagai sediaan uji tapis (screening test) penyakit jantung koroner, dan bahkan diharapkan dapat dijadikan sediaan pilihan bagi para dokter untuk mengungkap PJK lebih dini, khususnya pada kasus DM, mengingat SPM merupakan metode yang lebih menekankan pada pemeriksaan fungsional. Nilai sensitivitas dan spesifisitas uji diagnostik dengan SPM untuk tujuan uji tapis PJK pada penelitian ini belum dapat dihitung karena masih harus dibandingkan dengan hasil pemeriksaan baku emas, namun demikian dari kesesuaian uji diagnosis yang ditampilkan pada Tabel 3, dan dengan menganalogikan cara perhitungan uji diagnostik, maka SPM menunjukkan sensitivitas lebih baik dari EKG. Dari aspek pengadaan sediaan, bahan baku MIBI yang disintesis berdasarkan hasil penelitian terdahulu, memberikan prospek yang cukup baik, sehingga ketergantungan para pengguna terhadap produk impor diharapkan dapat segera teratasi oleh para peneliti di dalam negeri dengan memberikan nilai lebih dari sisi kualitas, waktu pengadaan, termasuk harga produk. Begitu juga telah dibuktikan bahwa sediaan kit kering bukan satusatunya bentuk sediaan jadi yang stabil selama penyimpanan, sehingga ketergantungan pada proses freeze drying yang selalu menjadi andalan untuk mengatasi masalah stabilitas untuk jangka waktu tertentu juga dapat dihindarkan. Hasil penelitian ini membuktikan bahwa sediaan dapat dikemas dalam bentuk kit cair dengan kemurnian yang tinggi, dan tetap memenuhi persyaratan farmasetik dengan tingkat kestabilan yang masih dapat dipertahankan hingga 6 minggu. KESIMPULAN Sidik perfusi miokard (SPM) dengan radiofarmaka Tc-MIBI pada pasien uji memberikan pencitraan yang tajam, mudah dibaca, dan menunjukkan nilai tambah diagnosis yang lebih bermakna dibandingkan dengan EKG, sehingga 47

10 penyakit jantung koroner, khususnya pada kasus penderita DM memungkinkan untuk dapat terdeteksi lebih dini. Di sisi lain, pembuatan dan reformulasi radiofarmaka Teknesium- Metoksi Isobutil Isonitril ( Tc-MIBI) dalam bentuk kit cair menunjukkan hasil yang memenuhi persyaratan farmasetika, baik secara fisik, kimia, maupun biologis, sehingga sediaan ini layak digunakan sebagai sediaan diagnostik. DAFTAR PUSTAKA Beckman JA, Creager M.A. and Libby P. Diabetes and atherosclerosis, epidemiology, Pathophysiology, and Management. JAMA. 2002; 287: Frans J. Wackers TH. Diabetes and coronary artery disease: the role of stress myocardial perfusion imaging. Cleveland Clinic J. of Med. 2005; 72(1): Hanafiah A., Ws., Nanny Kartini, Nurlaila Z. Metode alternatif sintesis 2-metoksi isobutil isonitril. Prosidings Seminar Sains dan Teknologi Nuklir; 1997; Bandung Masjhur JS, Kartamihardja AHS, Buku Pedoman tata-laksana diagnostik dan terapi kedokteran nuklir. RSUP dr. Hasan Sadikin 1999; Nurlaila Z., Nanny Kartini, A.Hanafiah Ws., Mimin R.S. Pengembangan formulasi dan aplikasi klinis Tc-metoksi isobutil isonitril ( Tc-MIBI), Prosidings Seminar Sains dan Teknologi Nuklir; 2000; Bandung Pollock SG, Abbott RD, Boucher CA, Beller GA, Kaul S. Independent and incremental prognostic value of test performed in hierarchical order to evaluate patients with suspected coronary artery disease. Validation of models based on these test. Circulation 1992; 85: Pusponegoro HD, Wirya IGNW, Pudjiadi AH, Bisanto J, Zulkarnain SZ. Uji diagnostik. Dalam: Sastroasmoro S, Ismael S, editor. Dasar-dasar metodologi penelitian klinis. Edisi 3. Jakarta: Sagung Seto; 2008.p Shaw LJ. The role of myocardial perfusion imaging in special population. In: Dilsizian V, Narula J, Brawnwald E, editors, Atlas of nuclear cardiology, 2 nd ed. Philadelphia: Current Medicine LLC,2006; Walpole RE, Myers RH. Ilmu peluang dan statistika untuk insinyur dan ilmuwan. Edisi ke 2. Bandung: Penerbit ITB; 1986.p Wiersma JJ, Verberne HJ, Holf WL, Radder IM, Dijksman LM, Eck Smit BLF, et.al. Prognostic value of myocardial perfusion scintigraphy in type 2 diabetic patients with mild, stable angina pectoris. J.Nucl.Cardiol.2009; 16(4): Munawar M. Anti platelet in acute syndrome with diabetes. [dikutip 2008 Nopember 20]. Dari go.id/content/view/694/31/. Narendra C.B., Steve Blum, Bashir Lone, Raman Singh and Ajay Shah. Prevalence of abnormal myocardial perfusion SPECT imaging and all cause mortality, among asymptomatic diabetic and non-diabetic blacks and hispanics in an inner-city hospital. The Cardiology ; (3-4):