Interaksi Obat. Diana Holidah. Farmasi Klinik dan Komunitas Fakultas Farmasi Universitas Jember

Transkripsi

1 Interaksi Obat Diana Holidah Farmasi Klinik dan Komunitas Fakultas Farmasi Universitas Jember

2 Drug Interaction when the effects of one drug are changed by the presence of another drug, herbal medicine, food, drink or by some environmental chemical agent (Stockley, 2008) Suatu keadaan bilamana suatu obat dipengaruhi penambahan obat lain dan menimbulkan pengaruh klinis (Comittee for Propietary Medicine Product (CPMP))

3 Happen When.. DRUG + Other Drug Herbal Medicine Food/Drink Chemical Agents Drug Effect Changing Drug Effect Drug Effect Toxicity Failure of therapeutic effect Precipitant drug : that causes the interaction Object drug : that is affected by interaction

4 Akibat IO Berbahaya Meningkatkan toksisitas Mengurangi efikasi Menguntungkan Meningkatkan aktivitas Tidak signifikan/ tidak bermakna secara klinis 22/03/2017 4

5 Bgmn interaksi obat dikatakan bermakna klinis? Suatu interaksi obat dikatakan bermakna klinis kombinasi terapeutik mengakibatkan perubahan yg tidak diinginkan atau komplikasi terhadap kondisi pasien perlu penanganan

6 Interaksi Obat yang Menguntungkan Penisilin dg Probenesid Probenesid menghambat sekresi penisilin pada tubuli ginjal meningkatkan kadar penisilin dalam plasma meningkatkan efektivitas pada terapi gonore Kombinasi Obat Hipertensi meningkatkan efektivitas dan mengurangi efek samping Kombinasi Obat antitb memperlambat timbulnya resistensi kuman pada obat

7 Faktor Risiko IO Obat berisiko tinggi Obat dengan indeks terapetik sempit Dikenal sebagai inhibitor atau induktor enzim Pasien berisiko tinggi Geriatri, pediatri, wanita hamil/ menyusui Dengan penyakit beragam (e.g.:komplikasi) Gangguan fungsi ginjal dan hepar Terapi dengan beragam obat (> 1) 22/03/2017 7

8 Tipe Interaksi Obat Interaksi Farmasetis Interaksi fisikakimia yang terjadi saat obat diformulasikan sebelum obat disiapkan o/ penderita Interaksi Farmakokinetik Terkait pengaruh tubuh terhadap obat (ADME) Interaksi Farmakodinamik Terkait efek yang ditimbulkan obat Suatu obat memodulasi efek farmakologis dari obat yang lain: additif, sinergistik, atau antagonistik 22/03/2017 8

9 Interaksi fisika-kimia sebelum obat diberikan pada pasien Bentuk interaksi : Interaksi secara fisik misal : terjadi perubahan kelarutan, terjadinya penurunan titik beku amfoterisin B mengendap dlm lart. Garam fisiologis Fenitoin mengendap dlm lart. Dekstrose 5% Interaksi secara kimia misal : terjadinya reaksi satu dg yang lain, terhidrolisisnya suatu obat selama proses pembuatan atau selama proses penyimpanan Penisilin + Vitamin C : tidak aktif

10 Pharmacokinetic drug interactions Drug absorption Transport of the drug inside the body Drug displacement (protein-binding) Drug metabolism (biotransformation) CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 Drug excretion

11 Obat mengalami perubahan pada proses absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi karena obat atau senyawa lain Diukur dari perubahan parameter farmakokinetik, seperti : konsentrasi maksimum obat dalam serum, waktu paruh, jumlah obat yg diekskresi melalui urin dsb Ada 4 macam Interaksi pada fase absorpsi Interaksi pada fase distribusi Interaksi pada fase metabolisme Interaksi pada fase eliminasi

12 Dpt mempengaruhi : Jumlah obat yg diabsorpsi Kecepatan absorpsi obat Dapat dipengaruhi berbagai faktor : kecepatan aliran darah, motilitas saluran cerna, ph saluran cerna, metabolisme saluran cerna, kelarutan obat, sistem flora & mukosa saluran cerna

13 Perubahan absorpsi obat melalui mekanisme : Perubahan ph saluran cerna Pembentukan kelat yang susah diabsorpsi Peningkatan atau penurunan motilitas usus Perubahan metabolisme (pemecahan) obat oleh saluran cerna Perubahan aliran darah pada organ saluran cerna Mempengaruhi flora normal bakteri dalam saluran cerna

14 a. Interaksi Langsung Interaksi secara fisik/kimiawi antar obat dalam saluran pencernaan Dapat dihindari dg memberikan jarak waktu pemberian yg berbeda pada obat yg saling berinteraksi (minimal 2 jam)

15 a. Interaksi Langsung Contoh : Antasida dan tetrasiklin membentuk kompleks Tetrasiklin membentuk kompleks dengan ion kovalen (Ca ++, Mg ++, Al +++, Fe ++, Fe +++ ) sehingga menjadi tak larut Pemberian karbon aktif bersamaan dgn obat lain interaksi meng-adsorbsi obat lain Warfarin, digoksin diadsorpsi kolestiramin, kolestipol absorpsi obat turun

16 b. Perubahan ph cairan Saluran Cerna perubahan ph lambung (misal pada pemberian H2 blocker, PPI, antasida) dpt mempengaruhi absorpsi obat lain Misal : Saluran cerna yg alkalis karena pemberian antasid meningkatkan kelarutan obat asam yg sukar larut dlm cairan tsb misal : Aspirin (asam) dlm suasana alkalis terionisasi disolusi meningkat memperlambat absorpsi per satuan luas area; tetapi krn luas area besar, absorpsi obat tetap lbh cepat dan lbh besar Antasid mengurangi pegrusakan obat tdk tahan asam (penisilin G, eritromisin) meningkatkan bioavailabilitas

17 c. Motilitas Saluran Pencernaan Usus halus tempat absorpsi utama u/ semua obat Makin cepat sampai usus halus makin cepat absorpsinya Misal : Metoklorpamid memperpendek waktu pengosongan lambung mempercepat absorpsi obat lain Obat antikolinergik (misal Propantheline) memperpanjang waktu pengosongan lambung memperlambat absorpsi obat lain

18 22/03/

19 22/03/

20 In 10% 0f patients receive digoxin..40% or more of the administered dose is metabolized by the intestinal flora Antibiotics kill a large number of the normal flora of the intestine Increase digoxin conc. and increase its toxicity

21 a. Interaksi dalam ikatan protein-plasma Drug + plasma/tissue protein Drug-Protein (free form) (bound form) Free pharmacologically active, subjected to metabolism and excretion Bound pharmacologically inactive, temporarily protected from metabolism and excretion Jika suatu obat dilepaskan dari ikatan protein oleh suatu precipitant drug konsentrasi object drug akan meningkat timbul efek toksik

22 It depends on the affinity of the drug to plasma protein. The most likely bound drugs is capable to displace others. The free drug is increased by displacement by another drug with higher affinity. Phenytoin is a highly bound to plasma protein (90%), Tolbutamide (96%), and warfarin (99%) Drugs that displace these agents are Aspirin Sulfonamides phenylbutazone

23 Sifat obat yg menyebabkan terjadinya interaksi ini : Mempunyai ikatan yg kuat dg protein plasma dan volume distribusi yg kecil Mempunyai batas keamanan sempit meningkatkan kadar obat bebas Efek toksik serius misal : pendarahan pada antikoagulan oral atau hipoglikemia pada antidiabetik oral Eliminasi mengalami kejenuhan, misal Fenitoin peningkatan kadar obat bebas tidak disertai peningkatan kecepatan eliminasi Obat yg ikatan dg proteinnya tinggi adalah fenitoin, warfarin, tolbutamid

24 b. Interaksi dalam Ikatan Jaringan Adanya kompetisi untuk ikatan dalam jaringan Misal : Digoksin vs Kuinidin peningkatan kadar plasma digoksin

25 Banyak obat dimetabolisme di hati oleh enzim CYP450 Induksi enzim akan meningkatkan metabolisme obat pengurangan efek farmakologi Inhibisi enzim akan menurunkan metabolisme obat akumulasi obat resiko peningkatan toksisitas obat

26 a. Induksi Enzim Terjadi karena retikulum endoplasma di hepatosit dan sitokrom P450 (enzim metabolik) bertambah metabolisme obat lebih aktif dan konsentrasi plasma object drug akan berkurang efektivitas obat akan berkurang Induktor enzim: rifampisin, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin Misal : pemberian rifampisin pada akseptor kontrasepsi oral dapat menyebabkan terjadinya kehamilan Dosis warfarin hrs ditingkatkan 2-10x lipat krn metabolismenya dipercepat

27 EX1., Enzyme induction A drug may induce the enzyme that is responsible for the metabolism of another drug or even itself e.g., Carbamazepine (antiepileptic drug ) increases its own metabolism Phenytoin increases hepatic metabolism of theophylline Leading to decrease its level Reduces its action enzyme induction involves protein synthesis. Therefore, it needs time up to 3 weeks to reach a maximal effect

28 b. Inhibisi Enzim Efek hambatan secara langsung Menyebabkan akumulasi kadar obat dlm darah (efek >>>) dan kemungkinan peningkatan toksisitas Manifestasi klinik inhibisi enzim tergantung pd seberapa besar kenaikan kadar obat dlm darah therapeutic range efek diinginkan toxicity range berbahaya Penghambat yg poten: ketokonazol, itrakonazol, eritromisin

29 Ex.,Erythromycin inhibit metabolism of astemizole and terfenadine Increase the serum conc. of the antihistaminic leading to increasing the life threatening cardiotoxicity EX., Omeprazole Inhibits oxidative metabolism of diazepam Increase serum conc. of diazepam

30 a. Reabsorpsi Pasif Reabsorpsi pasif obat dlm tubulus ginjal tergantung jumlah bentuk tak terion larut lemak terion dikeluarkan lewat urin tdk terion direabsorpsi kembali ke dlm darah Jika ph urin meningkat (7.5-10) penurunan jumlah ionisasi obat basa lemah, tetapi meningkatkan jumlah ionisasi obat asam lemah

31 Salisilat, fenobarbital meningkatkan klirens (bersihan) Na bikarbonat & antasida Amfetamin, efedrin meningkatkan klirens (bersihan) Amonium klorida, tapi menurunkan klirens Na bikarbonat & asetazolamid

32 * Passive tubular reabsorption; Excretion and reabsorption of drugs occur in the tubules By passive diffusion which is regulated by concentration and lipid solubility. N.B., Ionized drugs are reabsorbed lower than non-ionized ones Ex1., Sod.bicarb. Increases lithium clearance and decreases its action Ex2., Antacids Increases salicylates clearance and decreases its action

33 b.ekskresi aktif tubulus ginjal Obat yang menggunakan sistem transport aktif yg sama dpt berkompetisi dgn obat lain utk dieksresi Contoh : Probenesid vs Penisilin probenesid menghambat sekresi tubular penisilin meningkatkan & memperlama efek penisilin menguntungkan Probenesid vs Kloroquin probenesid menghambat sekresi tubular Kloroquin meningkatkan toksisitas kloroquin pada mata pasien

34 Renal excretion: Active tubular secretion It occurs in the proximal tubules (a portion of renal tubules). The drug combines with a specific protein to pass through the proximal tubules. When a drug has a competitive reactivity to the protein that is responsible for active transport of another drug.this will reduce such a drug excretion increasing its con. and hence its toxicity. EX., Probenecid.. Decreases tubular secretion of methotrexate.

35 PHARMACODYNAMIC INTERACTION Interaction that one drug may cause changes in another drug action, effect or response without PK alteration Direct and indirect interaction Pharmacodynamic interaction can happen at these levels : Drug action Drug response Drug effect

36 PHARMACODYNAMIC INTERACTION : Direct Interaction that one drug may cause changes in another drug action, effect or response without PK alteration Additive 1+1 = 2 PHARMACODYNAMIC INTERACTION Synergistic 1+1 > 2 Antagonistic 1-1 = 0 Potentia tion 1+0 = 2

37 Synergistic Potentiation PHARMACODYNAMIC INTERACTION : direct Beneficial : aminoglycoside+penicillin Harmful : barbiturates+alcohol Levodopa + carbidopa

38 Additive PHARMACODYNAMIC INTERACTION : direct aspirin+acetaminophen

39 Pharmacodynamic interaction : indirect In which both the object and the precipitant drugs have unrelated effects, but later in some way alerts the effects of the former Example : Salicylates decrease the ability of the platelets to aggregate thus impairing the homeostasis if warfarin induced bleeding occurs Warfarin : Platelet aggregation GI ulseration Fibrynolisis

40 Platelet aggregation GI ulceration Fibrynolisis Pharmacodynamic interaction : indirect Beberapa obat dapat menurunkan daya agregasi dari platelet, misalnya salisilat, dipiridamol, asam mefenamat, fenilbutazon dan obat-obat NSAID. Jika sebuah obat menyebabkan ulcerasi GI kemungkinan terjadinya pendarahan karena pemberian antikoagulan, misalnya aspirin, fenilbutazon, indometasin, dan NSAID lain. Obat-obat fibrinolitik misalnya urokinase mungkin meningkatkan efek warfarin.

41 Pharmacodynamic interaction : FOOD Makanan dapat mengubah efek farmakologi dari suatu obat Makanan kaya vitamin K (sayuran hijau, bayam, brokoli, kubis, kembang kol, lobak, kacang polong, teh hijau, hati) vs WARFARIN (antikoagulan) efek antagonisme efikasi terapetik warfarin <<< Alkohol vs benzodiazepin/ antihistamin/ antidepresan, antipsychotic, muscle relaxants, narkotik, atau obat sedatif lain efek penekanan sistem saraf pusat >>>

42 PHARMACODYNAMIC INTERACTION : FOOD Teofilin + kopi (mengandung KAFEIN) efek aditif kadar serum teofilin naik 20-30% & meningkatkan t ½ teofilin Kafein mempunyai efek bronkodilator shg dapat meningkatkan efek teofilin Efek samping : kecemasan, tremor, atau insomnia

43 DRUG-HERBAL INTERACTION

44 GARLIC Bila dikonsumsi penderita Diabetes Melitus penurunan kadar glukosa darah yang berbahaya. Pada konsumen yang sensitif dapat terjadi tukak lambung. Mempunyai efek anti-koagulan hatihati bila diberikan bersama anti koagulan oral.

45 GINKGO BILOBA Aktivitas farmakologi Ginkgo biloba didasarkan pada kemampuannya sebagai antioksidan dan inhibitor agregasi platelet digunakan untuk meningkatkan fungsi kognitif dan aliran darah Dilaporkan ada efek samping perdarahan spontan karena pemakaian ginkgo biloba hati-hati interaksi dengan antikoagulan. Pasien yang mengkonsumsi garlic, vitamin E, warfarin, asetosal atau obat-obat lain dengan efek antiplatelet atau antikoagulan hati-hati terhadap potensi interaksi dengan produk ginkgo.

46 Grape fruit juice-drug interaction DG Bailey et al. Interactions of citrus juices with felodipine and nifedipine (Lancet 1991; 337: 268) Mechanism of Action inhibition of CYP3A4 in the small intestine Nifedipine, Felodipine, Nisoldipine, Nitrendipine, Triazolam, Midazolam, Terfenadine, Cyclosporine,Antihiperlipid (ex:simvastatin) metabolism by CYP3A4 higher bioavailability

47

48

49