BAB II TINJAUAN PUSTAKA. obat yang dapat mempengaruhi outcome klinis pasien. Sebuah interaksi obat

Transkripsi

1 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Definisi Interaksi Obat Interaksi obat merupakan satu dari delapan kategori masalah terkait obat (drug-related problem) yang diidentifikasi sebagai kejadian atau keadaan terapi obat yang dapat mempengaruhi outcome klinis pasien. Sebuah interaksi obat terjadi ketika farmakokinetika atau farmakodinamika obat dalam tubuh diubah oleh kehadiran satu atau lebih zat yang berinteraksi (Piscitelli, 2005). Suatu interaksi terjadi ketika efek suatu obat diubah oleh kehadiran obat lain, obat herbal, makanan, minuman atau agen kimia lainnya dalam lingkungannya. Definisi yang lebih relevan kepada pasien adalah ketika obat bersaing satu dengan yang lainnya, atau apa yang terjadi ketika obat hadir bersama satu dengan yang lainnya (Stockley, 2008). Interaksi obat dianggap penting secara klinik bila berakibat meningkatkan toksisitas dan atau mengurangi efektivitas obat yang berinteraksi terutama bila menyangkut obat dengan batas keamanan yang sempit (indeks terapi yang rendah), misalnya glikosida jantung, antikoagulan, dan obat-obat sitostatik (Setiawati, 2007) Mekanisme Interaksi Obat Sepasang interaksi obat terdiri dari obat objek dan obat presipitan. Obat objek merupakan obat yang dipengaruhi, dan obat presipitan merupakan obat yang mempengaruhi. Secara umum, ada dua mekanisme interaksi obat yaitu interaksi farmakokinetik dan interaksi farmakodinamik. 7

2 Interaksi farmakokinetik Interaksi farmakokinetik terjadi ketika suatu obat mempengaruhi absorbsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat lainnya sehingga meningkatkan atau mengurangi jumlah obat yang tersedia untuk menghasilkan efek farmakologisnya (Tatro, 2009). Interaksi farmakokinetik terdiri dari beberapa tipe : a. Interaksi pada absorbsi obat i. Efek perubahan ph gastrointestinal Obat melintasi membran mukosa dengan difusi pasif tergantung pada apakah obat terdapat dalam bentuk terlarut lemak yang tidak terionkan. Absorpsi ditentukan oleh nilai pka obat, kelarutannya dalam lemak, ph isi usus dan sejumlah parameter yang terkait dengan formulasi obat. Sebagai contoh adalah absorpsi asam salisilat oleh lambung lebih besar terjadi pada ph rendah daripada pada ph tinggi (Stockley, 2008). ii. Adsorpsi, khelasi, dan mekanisme pembentukan komplek Sebagai contoh, antibakteri tetrasiklin dapat membentuk khelat dengan sejumlah ion logam divalen dan trivalen, seperti kalsium, bismut aluminium, dan besi, membentuk kompleks yang kurang diserap dan mengurangi efek antibakteri (Stockley, 2008). iii. Perubahan motilitas gastrointestinal Karena kebanyakan obat sebagian besar diserap di bagian atas usus halus, obat-obatan yang mengubah laju pengosongan lambung dapat mempengaruhi absorpsi. Misalnya metoklopramid mempercepat pengosongan lambung sehingga meningkatkan penyerapan parasetamol (asetaminofen) (Stockley, 2008). 8

3 iv. Induksi atau inhibisi protein transporter obat Ketersediaan hayati beberapa obat dibatasi oleh aksi protein transporter obat. Saat ini, transporter obat yang terkarakteristik paling baik adalah P- glikoprotein. Digoksin adalah substrat P-glikoprotein, dan obat-obatan yang menginduksi protein ini, seperti rifampisin, dapat mengurangi ketersediaan hayati digoksin (Stockley, 2008). b. Interaksi pada distribusi obat i. Interaksi ikatan protein Beberapa obat secara total terlarut dalam cairan plasma, banyak yang lainnya diangkut oleh beberapa proporsi molekul dalam larutan dan sisanya terikat dengan protein plasma, terutama albumin. Ikatan obat dengan protein plasma bersifat reversibel, kesetimbangan dibentuk antara molekul-molekul yang terikat dan yang tidak. Hanya molekul tidak terikat yang tetap bebas dan aktif secara farmakologi (Stockley, 2008). ii. Induksi dan inhibisi protein transport obat Distribusi obat ke otak, dan beberapa organ lain seperti testis, dibatasi oleh aksi protein transporter obat seperti P-glikoprotein. Protein ini secara aktif membawa obat keluar dari sel-sel ketika obat berdifusi secara pasif. Obat yang termasuk inhibitor transporter dapat meningkatkan penyerapan substrat obat ke dalam otak, yang dapat meningkatkan efek samping CNS (Stockley, 2008). 9

4 c. Interaksi pada metabolisme obat i. Perubahan pada metabolisme fase pertama Meskipun beberapa obat dikeluarkan dari tubuh dalam bentuk tidak berubah dalam urin, banyak diantaranya secara kimia diubah menjadi senyawa lipid kurang larut, yang lebih mudah diekskresikan oleh ginjal. Jika tidak demikian, banyak obat yang akan bertahan dalam tubuh dan terus memberikan efeknya untuk waktu yang lama. Perubahan kimia ini disebut metabolisme, biotransformasi, degradasi biokimia, atau kadang-kadang detoksifikasi. Beberapa metabolisme obat terjadi di dalam serum, ginjal, kulit dan usus, tetapi proporsi terbesar dilakukan oleh enzim yang ditemukan di membran retikulum endoplasma sel-sel hati. Ada dua jenis reaksi utama metabolisme obat. Yang pertama, reaksi tahap I (melibatkan oksidasi, reduksi atau hidrolisis) obat-obatan menjadi senyawa yang lebih polar. Sedangkan, reaksi tahap II melibatkan terikatnya obat dengan zat lain (misalnya asam glukuronat, yang dikenal sebagai glukuronidasi) untuk membuat senyawa yang tidak aktif. Mayoritas reaksi oksidasi fase I dilakukan oleh enzim sitokrom P450 (Stockley, 2008). ii. Induksi Enzim Ketika barbiturat secara luas digunakan sebagai hipnotik, perlu terus dilakukan peningkatan dosis seiring waktu untuk mencapai efek hipnotik yang sama, alasannya bahwa barbiturat meningkatkan aktivitas enzim mikrosom sehingga meningkatkan laju metabolisme dan ekskresinya (Stockley, 2008). 10

5 iii. Inhibisi enzim Inhibisi enzim menyebabkan berkurangnya metabolisme obat, sehingga obat terakumulasi di dalam tubuh. Jalur metabolisme yang paling sering dihambat adalah fase I oksidasi oleh isoenzim sitokrom P450. Signifikansi klinis dari banyak interaksi inhibisi enzim tergantung pada sejauh mana tingkat kenaikan serum obat. Jika serum tetap berada dalam kisaran terapeutik interaksi tidak penting secara klinis (Stockley, 2008). iv. Interaksi isoenzim sitokrom P450 dan obat yang diprediksi Siklosporin dimetabolisme oleh CYP3A4, rifampisin menginduksi isoenzim ini, sehingga tidak mengherankan bahwa rifampisin mengurangi efek siklosporin (Stockley, 2008). d. Interaksi pada ekskresi obat i. Perubahan ph urin Pada nilai ph tinggi (basa), obat yang bersifat asam lemah (pka 3-7,5) sebagian besar terdapat sebagai molekul terionisasi larut lipid, yang tidak dapat berdifusi ke dalam sel tubulus dan karenanya akan tetap dalam urin dan dikeluarkan dari tubuh. Sebaliknya, basa lemah dengan nilai pka 7,5 sampai Dengan demikian, perubahan ph yang meningkatkan jumlah obat dalam bentuk terionisasi, meningkatkan hilangnya obat (Stockley, 2008). ii. Perubahan ekskresi aktif tubular renal Obat yang menggunakan sistem transportasi aktif yang sama di tubulus ginjal dapat bersaing satu sama lain dalam hal ekskresi. Sebagai contoh, probenesid mengurangi ekskresi penisilin dan obat lainnya (Stockley, 2008). 11

6 iii. Perubahan aliran darah renal Aliran darah melalui ginjal dikendalikan oleh produksi vasodilator prostaglandin ginjal. Jika sintesis prostaglandin ini dihambat, ekskresi beberapa obat dari ginjal dapat berkurang (Stockley, 2008) Interaksi Farmakodinamik Interaksi farmakodinamik adalah interaksi yang terjadi antara obat yang memiliki efek farmakologis, antagonis atau efek samping yang hampir sama. Interaksi ini dapat terjadi karena kompetisi pada reseptor atau terjadi antara obatobat yang bekerja pada sistem fisiologis yang sama (Tatro, 2009). a. Interaksi aditif atau sinergis Jika dua obat yang memiliki efek farmakologis yang sama diberikan bersamaan efeknya bisa bersifat aditif. Sebagai contoh, alkohol menekan SSP, jika diberikan dalam jumlah sedang dosis terapi normal sejumlah besar obat (misalnya ansiolitik, hipnotik, dan lain-lain), dapat menyebabkan mengantuk berlebihan(stockley, 2008). b. Interaksi antagonis atau berlawanan Interaksi terjadi bila obat yang berinteraksi memiliki efek farmakologi yang berlawanan sehingga mengakibatkan pengurangan hasil yang diinginkan dari satu atau lebih obat (Stockley, 2008) Tingkat Keparahan Interaksi Obat Keparahan interaksi diberi tingkatan dan dapat diklasifikasikan ke dalam tiga level : minor, moderate, atau major. a. Keparahan minor Sebuah interaksi termasuk ke dalam keparahan minor jika efek biasanya 12

7 ringan; konsekuensi mungkin mengganggu tapi tidak signifikan mempengaruhi hasil terapi. Pengobatan tambahan biasanya tidak diperlukan (Tatro, 2009). b. Keparahan moderate Sebuah interaksi termasuk ke dalam keparahan moderate jika efek yang tejadi dapat menyebabkan perubahan status klinis pasien, menyebabkan perawatan tambahan, perawatan di rumah sakit dan atau perpanjangan lama tinggal di rumah sakit (Tatro, 2009). c. Keparahan major Sebuah interaksi termasuk ke dalam keparahan major jika terdapat probabilitas yang tinggi kejadian yang membahayakan pasien termasuk kejadian yang menyangkut nyawa pasien dan terjadinya kerusakan permanen (Tatro, 2009). Strategi pelaksanaan interaksi obat meliputi (Fradgley, 2003): a. Menghindari kombinasi obat yang berinteraksi Jika risiko interaksi pemakaian obat lebih besar daripada manfaatnya maka harus dipertimbangkan untuk memakai obat pengganti. Pemilihan obat pengganti tergantung pada apakah interaksi obat tersebut merupakan interaksi yang berkaitan dengan kelas obat tersebut atau merupakan efek obat yang spesifik. b. Penyesuaian dosis obat Jika interaksi obat meningkatkan atau menurunkan efek obat maka perludilakukan modifikasi dosis salah satu atau kedua obat untuk mengimbangi kenaikan atau penurunan efek obat tersebut. Penyesuaian dosis diperlukan pada saat mulai atau menghentikan penggunaan obat yang berinteraksi. c. Pemantauan pasien 13

8 Jika kombinasi yang saling berinteraksi diberikan, maka diperlukan pemantauan pasien. Keputusan untuk memantau atau tidak tergantung pada berbagai faktor, seperti karakteristik pasien, penyakit lain yang diderita pasien, waktu mulai menggunakan obat yang menyebabkan interaksi dan waktu timbulnya reaksi interaksi obat. d. Melanjutkan pengobatan seperti sebelumnya Jika interaksi obat tidak bermakna klinis atau jika kombinasi obat yang berinteraksi tersebut merupakan pengobatan optimal, pengobatan pasien dapat diteruskan. 2.2 Diabetes Melitus Diabetes melitus (DM) adalah suatu penyakit atau gangguan metabolisme kronis dengan multi etiologi yang ditandai dengan tingginya kadar gula darah disertai dengan gangguan metabolisme karbohidrat, lipid dan protein sebagai akibat insufisiensi fungsi insulin (Ditjen Bina Farmasi dan Alkes, 2005) Klasifikasi Menurut American Diabetes Association (2011), terdapat 4 klasifikasi diabetes melitus, yaitu: a. Diabetes melitus tipe 1 Diabetes melitus tipe 1 disebut juga dengan istilah diabetes yang tergantung insulin atau diabetes yang muncul sejak kanak - kanak atau remaja (juvenile diabetes). Kasus DM tipe 1 berkisar antara 5-10% dari seluruh populasi penderita diabetes. Lebih dari 95% penderita DM tipe 1 berkembang menjadi penyakit diabetes sebelum umur 25 tahun (American Diabetes Association, 2008). 14

9 Diabetes jenis ini dikarakterisasi oleh defisiensi produksi insulin absolut akibat destruksi sel β pankreas sehingga membutuhkan pemberian insulin eksogen setiap harinya (Triplitt, C, et.al., 2008). b. Diabetes melitus tipe 2 Diabetes melitus tipe 2 juga dikenal dengan istilah diabetes yang tidak tergantung insulin atau diabetes yang muncul setelah dewasa (adult - onset). Penderita DM tipe 2 mencapai sekitar 90% dari seluruh populasi penderita diabetes (Depkes, 2005). Diabetes jenis ini dikarakterisasi oleh resistensi insulin dan berkurangnya sensitivitas insulin. Timbulnya DM tipe 2 dikaitkan dengan pola gaya hidup yang buruk, seperti: kurangnya olahraga, obesitas, dan diet tinggi lemak dan rendah serat (Triplitt, C, et.al., 2008). c. Diabetes Melitus Gestasional (Gestational Diabetes Mellitus/GDM) Diabetes melitus gestasional adalah hiperglikemia yang timbul selama masa kehamilan. Hiperglikemia timbul akibat intoleransi glukosa dan biasanya berlangsung hanya sementara. Sekitar 7% wanita hamil diketahui menderita GDM, dan umumnya terdeteksi pada atau setelah trimester kedua (American Diabetes Association, 2011). d. Diabetes tipe lain Diabetes yang disebabkan oleh faktor - faktor lain terjadi pada sekitar 1-2% dari semua kasus diabetes. Penyebab - penyebab lain yang dapat menimbulkan diabetes melitus jenis ini diantaranya, yaitu defek genetik fungsi sel β, defek genetik kerja insulin, penyakit eksokrin pankreas seperti cystic fibrosis, dan obat atau zat kimia yang dapat menginduksi diabetes, seperti glukokortikoid (American Diabetes Association, 2011). 15

10 2.2.2 Diagnosis Diabetes Melitus Diagnosis DM biasanya diikuti dengan adanya gejala poliuria, polidipsia, polifagia dan penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya. Tabel 2.1. Kriteria penegakan diagnosis diabetes melitus Glukosa plasma puasa Glukosa Plasma 2 jam setelah makan Normal <100 mg/dl <140 mg/dl Diabetes 126 mg/dl 200 mg/dl Diabetes yang tidak terkontrol dengan baik akan menimbulkan komplikasi akut dan kronis. Menurut PERKENI komplikasi DM dapat dibagi menjadi dua kategori, yaitu : a. Komplikasi akut i. Hipoglikemia, adalah kadar glukosa darah seseorang di bawah nilai normal (< 50 mg/dl). Gejala umum hipoglikemia adalah lapar, gemetar, mengeluarkan keringat, berdebar-debar, pusing, pandangan menjadi gelap, gelisah serta bisa koma. Apabila tidak segera ditolong akan terjadi kerusakan otak dan akhirnya kematian. Kadar gula darah yang terlalu rendah menyebabkan sel-sel otak tidak mendapat pasokan energi sehingga tidak berfungsi bahkan dapat mengalami kerusakan. ii. Hiperglikemia, adalah apabila kadar gula darah meningkat secara tiba-tiba. Gejala hiperglikemia adalah poliuria, polidipsia, polifagia, kelelahan yang parah, dan pandangan kabur. Hiperglikemia yang berlangsung lama dapat berkembang menjadi keadaan metabolisme yang berbahaya, antara lain 16

11 ketoasidosis diabetik, Koma Hiperosmoler Non Ketotik (KHNK) dan kemolakto asidosis. Ketoasidosis diabetik diartikan tubuh sangat kekurangan insulin dan sifatnya mendadak. Akibatnya metabolisme tubuh pun berubah. Kebutuhan tubuh terpenuhi setelah sel lemak pecah dan membentuk senyawa keton, keton akan terbawa dalam urin dan dapat dicium baunya saat bernafas. Akibat akhir adalah darah menjadi asam, jaringan tubuh rusak, tak sadarkan diri dan mengalami koma. Komplikasi KHNK adalah terjadi dehidrasi berat, hipertensi, dan syok. Komplikasi ini diartikan suatu keadaan tubuh tanpa penimbunan lemak, sehingga penderita tidak menunjukkan pernafasan yang cepat dan dalam, sedangkan kemolakto asidosis diartikan sebagai suatu keadaan tubuh dengan asam laktat tidak berubah menjadi karbohidrat. Akibatnya kadar asam laktat dalam darah meningkat (hiperlaktatemia) dan akhirnya menimbulkan koma. b. Komplikasi kronis i. Komplikasi makrovaskuler, komplikasi makrovaskuler yang umum berkembang pada penderita DM adalah trombosit otak (pembekuan darah pada sebagian otak), mengalami penyakit jantung koroner (PJK), gagal jantung kongetif, dan stroke. Pencegahan komplikasi makrovaskuler sangat penting dilakukan, maka penderita harus dengan sadar mengatur gaya hidup termasuk mengupayakan berat badan ideal, diet gizi seimbang, olahraga teratur, tidak merokok, dan mengurangi stress. ii. Komplikasi mikrovaskuler, komplikasi mikrovaskuler terutama terjadi pada penderita DM tipe 1. Hiperglikemia yang persisten dan pembentukan protein yang terglikasi (termasuk HbA1c) menyebabkan dinding pembuluh darah 17

12 semakin lemah dan menyebabkan penyumbatan pada pembuluh darah kecil, seperti nefropati, diabetik retinopati (kebutaan), neuropati, dan amputasi (Sylvia and Lorraine, 2006) Penatalaksanaan Diabetes Melitus Terapi Non Farmakologi a. Pengaturan diet Diet yang baik merupakan kunci keberhasilan penatalaksanaan diabetes. Diet yang dianjurkan adalah makanan dengan komposisi yang seimbang dalam hal karbohidrat, protein dan lemak. Terapi nutrisi direkomendasikan untuk semua pasien diabetes melitus, yang terpenting dari semua terapi nutrisi adalah pencapian hasil metabolis yang optimal dan pencegahan serta perawatan komplikasi. Untuk pasien DM tipe 1, perhatian utamanya pada regulasi administrasi insulin dengan diet seimbang untuk mencapai dan memelihara berat badan yang sehat. Penurunan berat badan telah dibuktikan dapat mengurangi resistensi insulin dan memperbaiki respon sel-sel β terhadap stimulus glukosa. b. Olah raga Berolah secara teratur dapat menurunkan dan menjaga kadar gula darah tetap normal. Prinsipya, tidak perlu olah raga berat, olah raga ringan asal dilakukan secara teratur akan sangat bagus pengaruhnya bagi kesehatan. Beberapa contoh olah raga yang disarankan, antara lain jalan atau lari pagi, bersepeda, berenang, dan lain sebagainya. Olah raga akan memperbanyak jumlah dan juga meningkatkan penggunaan glukosa (Ditjen Bina Farmasi dan Alkes, 2005). 18

13 Terapi Farmakologi a. Insulin Insulin adalah hormon yang dihasilkan dari sel β pankreas dalam merespon glukosa. Insulin merupakan polipeptida yang terdiri dari 51 asam amino tersusun dalam 2 rantai, rantai A terdiri dari 21 asam amino dan rantai B terdiri dari 30 asam amino. Insulin mempunyai peran yang sangat penting dan luas dalam pengendalian metabolisme, efek kerja insulin adalah membantu transport glukosa dari darah ke dalam sel. Ada berbagai jenis sediaan insulin eksogen yang tersedia, yang terutama berbeda dalam hal mula kerja (onset) dan masa kerjanya (duration). Sediaan insulin untuk terapi dapat digolongkan menjadi 4 kelompok, yaitu: i. Insulin masa kerja singkat (Short-acting Insulin) Yang termasuk disini adalah insulin reguler (Crystal Zinc Insulin/CZI). Preparat yang ada antara lain: Actrapid, Velosulin, Semilente. Insulin jenis ini diberikan 30 menit sebelum makan, mencpai puncak setelah 1-3 jam dan efeknya dapat bertahan sampai 8 jam. ii. Insulin masa kerja sedang (Intermediate-acting) Yang dipakai saat ini adalah Netral Protamine Hegedorn (NPH), Monotard, dan Insulatard. Jenis ini awal kerjanya adalah 1,5-2,5 jam. Puncaknya tercapai dalam 4-15 jam dan efeknya dapat bertahan sampai dengan 24 jam. iii. Insulin masa kerja sedang dengan mula kerja cepat Yaitu insulin yang mengandung insulin kerja cepat dan insulin kerja sedang. Insulin ini mempunyai onset cepat dan durasi sedang (24 jam). Preparatnya: Mixtard 30/40. 19

14 iv. Insulin masa kerja panjang (Long-acting insulin) Merupakan campuran dari insulin protamine, diabsorbsi dengan lambat dari tempat penyuntikan sehingga efek yang dirasakan cukup lama, yaitu sekitar jam. Preparat : Protamine Zinc Insulin (PZI), Ultratard (Anonim, 2008). b. Obat Antidiabetik Oral i. Golongan Sulfonilurea Sulfonilurea digunakan sebagai salah satu terapi pada DM tipe 2 karena dapat menstimulasi sekresi insulin. Mekanisme sekresi insulin terjadi karena sulfonilurea dapat berikatan dengan subunit SUR1 pada kanal kalium yang sensitif ATP (k-atp) di sel β pankreas sehingga dapat menginduksi terjadinya penutupan kanal k-atp. Penutupan kanal tersebut menyebabkan depolarisasi membran sel β pankreas sehingga kanal Ca2+ yang sensitif tegangan terbuka dan terjadi influks kalsium. Peningkatan kalsium intraseluler menstimulasi eksositosis pelepasan granul insulin dan meningkatkan sekresi insulin (Triplitt, C, et.al., 2008). Obat yang termasuk dalam golongan ini, yaitu glibenklamid, gliklazid, glipizid, glikuidon, dan glimepirid. Efek samping obat golongan ini yang sering terjadi, yaituhipoglikemia dan peningkatan berat badan (Triplitt, C, et.al., 2008). ii. Golongan Biguanida Golongan ini yang tersedia adalah metformin, metforminmeningkatkansensitivitas insulinbaik pada hatidanjaringan perifer. Metformin juga menekan nafsu makan hingga berat badan tidak meningkat, sehingga layak diberikan pada penderita yang overweight. Efek samping dari 20

15 biguanida adalah gangguan gastrointestinal meliputi diare dan rasa tidak nyaman pada perut(triplitt, C, et.al., 2008). iii. Golongan Tiazolidindion Golongan obat baru ini memiliki kegiatan farmakologis yang luas dan berupa penurunan kadar glukosa dan insulin dengan jalan meningkatkan kepekaan bagi insulin dari otot, jaringan lemak dan hati, sebagai efeknya penyerapan glukosa ke dalam jaringan lemak dan otot meningkat. Contoh : Pioglitazone, Rosiglitazone (Triplitt, C, et.al., 2008). iv. Golongan Inhibitor Alfa Glukosidase Obat ini bekerja secara kompetitif menghambat kerja enzim glukosidase alfa di dalam saluran cerna sehingga dapat menurunkan hiperglikemia postprandrial. Obat ini bekerja di lumen usus dan tidak menyebabkan hipoglikemia dan juga tidak berpengaruh pada kadar insulin. Contoh: Acarbose dan Miglitol (Triplitt, C, et.al., 2008). v. Golongan DPP IV Inhibitor Penghambat Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4) menghambat kerja DPP-4 dalam menguraikan inkretin.penghambat Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4) juga bekerja seperti GLP-1 yaitu menstimulasi insulin dan menghambat sekresi glukagon, namun penghambat Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4) tidak menghambat pengosongan lambung. Contoh penghambat Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4) adalah Sitagliptin dan Vildagliptin.Penghambat Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4) memiliki waktu paruh yang panjang kecuali Vildagliptin. Efek samping yang sering terjadi pada penggunaan Penghambat Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4) adalah diare, mual, muntah dan sakit kepala (Triplitt, C, et.al., 2008). 21