PERANAN KEMOTERAPI PADA KANKER

Transkripsi

1 PERANAN KEMOERAPI PADA KANKER Dairion Gatot, Savita Handayani, Henny Syahrini Lubis, Suhartono, awarta, Andri Iskandar Mardia, Arina Vegas Divisi Hematologi-Onkologi Medik Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran RSUP. H Adam Malik, Medan Pendahuluan erapi kanker dewasa ini terutama terdiri atas operasi, radioterapi, kemoterapi dan terapi biologis serta beberapa metode lainnya. erapi operasi dan radioterapi dapat menjadi terapi kuratif kanker yang bersifat lokal. Begitu timbul residif lokal, diseminasi dan metastasis jauh, operasi dan radioterapi sering sulit mengendalikannya. erapi biologis merupakan metode terapi sistemik yang sangat prospektif, namun pada saat ini efektivitasnya masih kurang sehingga belum dapat dipakai luas secara klinis. 1,2 Berbeda dari terapi operasi dan radio-terapi, kemoterapi adalah metode terapi sistemik terhadap kanker sistemik (misal leukemia, mieloma, limfoma, dll.) dan kanker dengan metastasis klinis ataupun subklinis. Pada kanker stadium lanjut lokal, kemoterapi sering menjadi satu-satunya pilihan metode terapi efektif. Walaupun kemoterapi modern timbul sejak diperkenalkannya mostar nitrogen pada perang dunia kedua dan hingga kini baru berjalan 50 tahun, karena jenis obat antikanker bertambah dengan pesat, hingga kini yang sudah dapat digunakan secara klinis mencapai 70 jenis lebih. Di bawah panduan sitobiologi dan sitokinetika tumor, kemoterapi kombinasi telah luas dipakai. Sejak era 1970-an kemoterapi kanker telah beranjak dari sifat paliatif menuju terapi kuratif. Hingga saat ini kanker yang dapat disembuhkan kemoterapi mencapai 10 jenis lebih, atau 5% dari seluruh pasien kanker, menduduki 10% dari angka kematian akibat kanker tiap tahun, termasuk kanker derajat keganasan tinggi seperti kanker trofoblastik, leukemia limfositik akut anak, limfoma Hodgkin dan non-hodgkin, kanker sel germinal testes, kanker ovarium, nefroblastoma anak, rabdomiosarkoma embrional, sarkoma Ewing dan leukemia granulositik akut 1

2 dewasa. Sebagian kanker lainnya, meskipun tidak dapat disembuhkan kemoterapi namun lama survivalnya dapat diperpanjang. Kanker jenis ini termasuk kanker mamae, kanker prostat, neuroblastoma, kanker kepala leher dll. Dalam 20 tahun terakhir telah diperkenalkan 'kemoterapi adjuvan', yang dapat mengendalikan lesi subklinis, sisa lokal atau yang lebih sering ditemukan adalah mikrometastasis yang mungkin terdapat, telah meningkatkan peluang survival pasca operasi kanker tertentu seperti karsinoma mamae, osteosarkoma, karsinoma kolon, dll. Setelah 1980-an, dikembangkan lagi 'kemoterapi neoadjuvan' yang dilakukan pra-operasi. menambah peluang eksisi terhadap kanker kepala leher, ovarium, osteosarkoma, kanker sel kecil paru stadium lanjut, memperbaiki prognosis mereka. Dengan terus bermunculannya obat anti kanker baru, peningkatan teknik terapi suportif dan pemanfaatan kemoterapi dosis tinggi, kemoterapi dalam terapi kanker akan semakin berperan besar. 3,4,5,6,7 Penggunaan Klinis Kemoterapi Sebelum melakukan kemoterapi, secara klinis harus dipertimbangkan hal-hal berikut: entukan tujuan terapi 2,8 Kemoterapi memiliki beberapa tujuan berbeda. yaitu kemoterapi kuratif. kemoterapi adjuvan, kemoterapi neoadjuvan, kemoterapi paliatif dan kemoterapi investigatif. 1) Kemoterapi kuratif erhadap tumor sensitif yang kurabel. misal leukemia limfositik akut. limfoma maligna. kanker testes, karsinoma sel kecil paru dll, dapat dilakukan kemoterapi kuratif. Skipper melalui penelitian atas galur tumor L1210 dari leukemia mencit menemukan efek obat terhadap sel tumor mengikuti aturan 'kinetika orde pertama". yaitu dengan dosis tertentu obat antikanker dapat membunuh proporsi tertentu. bukan nilai konstan tertentu sel kanker. Kemoterapi kuratif harus memakai formula kemoterapi kombinasi yang terdiri atas obat dengan mekanisme kerja berbeda, efek toksik berbeda dan masing-masing efektif bila digunakan tersendiri. diberikan dengan banyak siklus, untuk setiap obat 2

3 dalam formula tersebut diupayakan memakai dosis maksimum yang dapat ditoleransi tubuh, masa interval sedapat mungkin diperpendek agar tercapai pembasmian total sel kanker dalam tubuh. Dewasa ini tidak sedikit kanker yang sudah memiliki beberapa formula kemoterapi kombinasi "baku" yang terbukti dalam praktek berefek terapi menonjol. Misalnya untuk terapi penyakit Hodgkin dengan regimen N4OPP (mostar nitrogen, vinkristin, prokarbazin. prednison) dan ABVD (adriamisin. bleomisin. vinblastin, prednison). terapi kanker sel kecil paru dengan regimen PE (cisplatin, etoposid) dan CAV (siklofosfamid, adriamisin, vinkristin) dll. sedapat mungkin digunakan secara klinis. 2) Kemoterapi adjuvan Kemoterapi adjuvan adalah kemoterapi yang dikerjakan setelah operasi radikal. Pada dasarnya ini adalah bagian dari terapi kuratif. Karena banyak tumor pada waktu pra-operasi sudah memiliki mikro-metastasis di luar lingkup operasi, maka setelah lesi primer dieksisi, tumor tersisa akan tumbuh semakin pesat, kepekaan terhadap obat bertambah. Pada umumnya tumor bila volume semakin kecil, ratio pertumbuhan semakin tinggi, terhadap kemoterapi semakin peka. Bila tumor mulai diterapi semakin dini, semakin sedikit muncul sel tahan obat. Oleh karena itu, terapi dini terhadap mikro-metastasis akan menyebabkan efektivitas meningkat, kemungkinan resistensi obat berkurang. peluang kesembuhan bertambah. Dewasa ini kanker mamae dengan lesi primer sekitar > 1 cm, pasca operasi memakai regimen CAF. Osteosarkoma pasca amputasi memakai regimen 10, 12 dengan metotreksat dosis tinggi dan terapi resku (HDMX-CFR). Pasien kanker kolon dengan metastasis ke kelenjar limfe regional setelah operasi reseksi memakai regimen fluorourasil dan asam folinat (CF/5-FU) atau regimen FOLFOX dan lainnya, merupakan contoh keberhasilan kemoterapi adjuvan. 3) Kemoterapi neoadjuvan Kemoterapi neoadjuvan adalah kemoterapi yang dilakukan sebelum operasi atau radioterapi. Kanker terlokalisir tertentu hanya dengan operasi atau radioterapi sulit mencapai ketuntasan, jika terlebih dahulu kemoterapi 2-3 siklus 3

4 dapat mengecilkan tumor, memperbaiki pasokan darah, berguna bagi pelaksanaan operasi dan radioterapi selanjutnya. Pada waktu bersamaan dapat diamati respons tumor terhadap kemoterapi dan secara dini menterapi lesi metastatik subklinis yang mungkin terdapat. Karena kemoterapi neoadjuvan mungkin menghadapi risiko jika kemoterapi tidak efektif peluang operasi akan lenyap, maka harus memakai regimen kemoterapi dengan cukup bukti efektif untuk lesi stadium lanjut. Penelitian mutakhir menunjukkan kemoterapi neoadjuvan meningkatkan peluang operatif untuk kanker kepala leher, kanker sel kecil paru, osteosarkoma, mengurangi pelaksanaan operasi yang membawa kecacatan pada kanker tertentu (laring, kandung kemih, kanalis analis), memperbaiki kualitas hidup sebagian pasien. 4) Kemoterapi paliatif Kebanyakan kanker dewasa ini seperti kanker bukan sel kecil paru, kanker hati, lambung, pankreas, kolon, dll. hasil kemo-terapi masih kurang memuaskan. Untuk kanker seperti itu dalam stadium lanjut kemoterapi masih bersifat paliatif, hanya dapat berperan mengurangi gejala, memperpanjang waktu survival. Dalam hal ini dokter harus mem-pertimbangkan keuntungan dan kerugian yang dibawa kemoterapi pada diri pasien, menghindari kemoterapi yang terlalu kuat hingga kualitas hidup pasien menurun atau memperparah perkembangan penyakitnya. 5) Kemoterapi investigatif Kemoterapi investigatif merupakan uji klinis dengan regimen kemoterapi baru atau obat baru yang sedang diteliti. Untuk menemukan obat atau regimen baru dengan efektivitas tinggi toksisitas rendah, penelitian memang diperlukan. Penelitian harus memiliki tujuan yang jelas, rancangan pengujian yang baik. metode observasi dan penilaian yang rinci, dan perlu secara ketat mengikuti prinsip etika kedokteran. Kini sudah terdapat aturan baku kendali mutu disebut 'good clinical practic '(GC?). 4

5 Penggolongan Obat Antitumor dan Mekanisme Kerjanya 3,4,6,8,9 Menurut asal obat, struktur kimia dan mekanisme kerjanya, obat antitumor dapat dibagi menjadi 7 golongan: Alkilator Obat alkilator memiliki gugus alkilator yang aktif, dalam kondisi fisiologis dapat membentuk gugus elektrofilik dari ion positif karbon, untuk menyerang lokus kaya elektron dari makromolekul biologis. Akibatnya dengan berbagai gugus nukleofilik termasuk gugus yang secara biologis penting seperti gugus fosfat, amino, tiol, dan imidazol, dll, membentuk ikatan kovalen. Efek sitotoksik zat alkilator terutama melalui pembentukan ikatan silang secara langsung dengan N7 radikal basa guanin atau N3 adenin dari molekul DNA atau pembentukan ikatan silang antara molekul DNA dan protein, hingga struktur sel rusak dan sel mati. Mostar nitrogen (HN2) adalah wakil dari alkilator berkemampuan ganda, obat lain termasuk siklofosfamid (CX), ifosfamid (IFO), klorambusil (CB1348), melfalan, dll. Siklofosfamid adalah turunan dari mostar nitrogen, ia sendiri tidak aktif. Setelah masuk tubuh, barulah berefek sitotoksik setelah diproses enzim sistem oksidase sitokrom P-450 mikrosom hati. Obat lain seperti tiotepa (SPA) dari golongan etilenimina, mileran dari golongan alkil sulfonat, dan golongan nitrosourea seperti karmustin (BCNU), lomustin (CCNU), semustin (Me-CCNU) juga tergolong alkilator. Nitrosourea bersifat larut lemak, mudah menembus sawar darah otak, sering dipakai untuk terapi tumor ganas sistem saraf pusat. Selain itu, antitumor golongan logam seperti cisplatin (PDD) berikatan silang dengan rantai ganda DNA, efeknya menyerupai alkilator. Karboplatin sebagai obat antitumor golongan platin generasi kedua, sifat nefrotoksik dan reaksi gastrointestinalnya lebih rendah. Oksaliplatin adalah antitumor golongan platin generasi ketiga. Efektif terhadap kanker usus resistensi obat juga bebas nefrotoksisitas. Dakarbazin (DIC), prokar-bazin (PCZ), heksametilmelamin (HMM) dll, melalui pembentukan gugus metil aktif berefek alkilasi terhadap DNA. emozolamid sejenis dengan DIC dapat melintasi sawar darah otak, efektif terhadap astrositoma anaplastik. 5

6 Antimetabolit Obat golongan ini terutama mengusik metabolisme asam nukleat dengan mempengaruhi sintesis DNA. RNA dan makromolekul protein. Metotreksat (MX) menghambat enzim dihidrofolat reduktase sehingga produksi tetrahidrofolat terhambat, akhirnya menghambat sintesis DNA. Setelah pemberian dosis super besar MX dalam 6-24 jam diberikan pertolongan (rescue) leukovorin (CF), dapat membuat sel tumor, terutama sel tumor sistem saraf pusat terbasmi relatif besar sedangkan rudapaksa jaringan normal berkurang. Ini merupakan dasar terapi MX dosis besar dan pertolongan leukovorin (HDMX-CFR). Merkaptopurin (6MP) dan tioguanin (6G) dapat memutus perubahan hipoxantin menjadi asam adenilat hingga menghambat sintesis asam nukleat. Fluorourasil di dalam tubuh berubah menjadi fluoro-deoksiuridin (FdUMP) yang menghambat enzim timidilat sintase, memutus perubahan deoksiuridin menjadi timidin, mengusik biosintesis DNA. Belakangan ini ditemukan dosis tinggi asam folinat berefek stabilisasi dan memperpanjang kompleks yang dibentuk dari metabolit aktif 5FU (FdUMP), timidilat sintase dan asam metilen-tetrahidro-folat (5,10- CH2-FH4). Mekanisme modulasi biokimia demikian membuat efek sitotoksik 5FU bertambah. Absorpsi oral 5FU lidak teratur, kapsul UF oral yang dahulu pernah dikembangkan mengandung prekursor 5FU yang mudah di-absorpsi (ftorafurm. F-207) dan 5FU dengan perbandingan 1:4 gramol volume. Yang terakhir dapat menghambat enzim dihidropirimidin dehidrogenase (DPD) sehingga menghambat degradasi 5FU. Belakangan telah disintesis xeloda (kapesitabin) merupakan obat prekursor 5-FUDR yang diaktivasi beberapa enzim sekuensial. Setelah pemberian xeloda peroral, di dalam saluran gastrointestinal dimetabolisme hidroksi asid esterase menjadi 5-DFCR, lalu di hati dimetabolisme sitidin deaminase menjadi 5- DFUR (deok-sifiuorouridin), lalu dalam jaringan tumor berubah menjadi 5-FU oleh enzim timidilat fosforilase (P). Mekanisme ini serupa dengan injeksi intravena kontinu dosis kecil 5-FU, dengan keunggulan efek samping rendah. efektivitas tinggi. Hidroksiurea (HU) menghambat aktivitas enzim nukleosida 6

7 reduktase, menghambat perubahan asam sitidilat menjadi deoksi-sitidilat, secara selektif menghambat sintesis DNA. Sitarabin (Ara-C) menghambat enzim DNA polimerase, menghambat nukleosida berikatan dalam DNA sehingga menghambat sintesis DNA. Obat sejenis, siklositidin (Cyclo-C) stabil terhadap enzim deaminase, berhasil mengatasi kekurangan karena di dalam tubuh cepat terurai oleh deaminase. Difluoro-deoksisitidin (gemsitabin) juga adalah golongan senyawa nukleosida, di dalam sel setelah dikatalis oleh enzim deoksisitidin kinase (dck), teraktifkan menjadi senyawa trifosfat GCBP, kemudian masuk ke struktur DNA, mengusik polimerisasi DNA. Obat ini memiliki efek fosforilasi 6 kali lipat dari Ara-C dan tidak mudah mengalami degradasi deaminasi. Metabolit aktifnya dapat menumpuk hingga konsentrasi tinggi intrasel dan bertahan lama, efektif terhadap berbagai jenis tumor padat. Obat sejenisnya, fludarabin memiliki resistensi tertentu terhadap efek deaminasi dari enzim timidin deaminase, di dalam sel mengaktivasi fosforilasi lalu menghambat ribonukleotida reduktase dan enzim terkait lain, menghambat sintesis DNA dan RNA. Enzim L-asparaginase menghidrolisis aspa-ragin menjadi asam aspartat dan amonia, sehingga sel tumor kekurangan asam aspartat yang diperlukan untuk sintesis protein, terjadi hambatan sintesis protein. Haringtonin menghambat sintesis protein pada tahap inisiasi, dan membuat ribosa nukleoprotein terurai. Golongan Antibiotik Aktinomisin D (Act-D), daunorubisin, adriamisin (ADR), epirubisin, pirarubisin (HP), idarubisin, mitoksantron (novantron) dan obat lain menyusup masuk ke pasangan basa di dekat rantai ganda DNA, menimbulkan terpisahnya kedua rantai DNA, mengusik transkripsi DNA dan produksi mrna. Adriamisin liposom (Doxil) menggunakan teknologi liposom fosfolipid dua lapis dari selubung mikrosfer polictilen gliserol (teknologi polimerisasi Stealth), menghindari bocornya obat dan pengenalan oleh sistem imun, menjamin kadar adriamisin dalam plasma rendah stabil dalam jangka panjang, mengurangi kardiotoksisitas, meningkatkan efektivitas. Bleomisin secara langsung 7

8 menimbulkan fragmentasi rantai tunggal DNA, mitomisin (MMC) dan DNA membentuk ikatan silang, keduanya berefek sama seperti alkilator. Inhibitor Protein Mikrotubuli Alkaloid dari tumbuhan jenis Vinca, seperti vinblastin (VLB), vinkristin (VCR), vindesin (VDS) maupun navelbin terutama berikatan dengan protein mikrotubul inti sel tumor, menghambat sintesis dan polimerisasi mikrotubul, sehingga mitosis berhenti pada metafase, replikasi sel terganggu. Obat antitumor baru, taksol, taksoter, dapat memacu dimerisasi mikrotubul dan menghambat depolimerisasinya sehingga langkah kunci pembentukan spindel pada mitosis terhambat. Efeknya kebalikan dari vinkristin tapi hasil akhirnya sama, yaitu mitosis sel tumor terhenti. Inhibitor opoisomerase Alkaloid dari Camptotheca acuminata, irinotekan dan topotekan terutama berefek menghambat topoisomerase I. menghambat pertautan kembali rantai ganda setelah saling berpisah waktu replikasi DNA, sehingga rantai ganda DNA terputus. Podofilotoksin seperti etoposid (VP-16) dan teniposid (VM-26) berefek menghambat enzim topoisomerase II, juga menghambat replikasi dan sintesis DNA. Golongan Hormon Hormon seperti estrogen, progesteron. testosteron dll, berikatan dengan reseptor yang sesuai intrasel memacu pertumbuhan tumor tertentu yang bergantung pada hormon seperti karsinoma mamae, karsinoma prostat. Penyekat reseptor termasuk antiestrogen seperti tamoksifen, toremifen dll. dan antiandrogen seperti flutamid masing-masing dapat berikatan secara kompetitif dengan reseptor yang sesuai dalam sel tumor, digunakan untuk terapi karsinoma mamae dan karsinoma prostat. Zai sejenis LH-Rll, melalui stimulasi produksi FSH dan LH secara umpan balik negatif akhirnya menyebabkan gagai fungsi ovarium, efeknya serupa dengan kastrasi ovarium nonoperatif, secara klinis dapat 8

9 digunakan untuk terapi karsinoma mamae dan karsinoma prostat. Sediaan jenis ini terutama adalah Zoladex dan Lupron. Selain itu, inhibitor aromatase (aminoglutetimid, formestan. letrozol, arimidex dll.) terutama menghambat aromatisasi cincin A testosteron menjadi estradiol, menghambat sintesis hormon steroid korteks adrenal, dapat dipakai untuk terapi karsinoma mamae pasca menopause. Golongan arget Molekular Perkembangan pesat biologi molekular membuat pemahaman terhadap karsinogenesis, invasi diseminasi dan metastasis kanker secara molecular maju lagi selangkah. Belakangan ini telah dikembangkan obat yang tertuju target molekul yang menjadi kunci dalam proses timbul dan berkembangnya kanker, misalnya enzim tirosin kinase (K). farnesil transferase (F), matriks metaloproteinase (MMP) dll, pada antigen terkait diferensiasi membran sel (seperti CD-20. CD-33. CD-52, CD117 dll.), faktor pertumbuhan epidermal (EGF) dan reseptornya (EGER), faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan reseptornya (VEGFR). Obat jenis ini sama sekali berbeda dari sitostatika. Selain memiliki efek spesifik, tidak menimbulkan depresi dan reaksi gastrointestinal menonjol. Obat tertuju target molekul yang sudah atau sedang dalam penggunaan klinis adalah: gleevec (Imatinib) dengan target BCR/ABL untuk terapi leukemia granulositik kronik, juga bisa untuk terapi tumor stromal gastrointestinal (GIS) yang mengekspresikan C-Kit atau PDEGR; mabtera (Rituximab) untuk terapi limfoma sel B folikular yang mengekspresikan CD20; tianstuzumab (Herceptin) untuk terapi karsinoma mamae yang overekspresikan HER2; gefitinib (Iressa) dengan target EGFR untuk terapi karsinoma non-sel kecil paru; C225 (Cetuximab, Erbitux) untuk terapi karsinoma usus dan karsinoma kepaladan leher; erlotinib (arceva) yang menghambat aktivitas HER1 EGFR-K; dan bevacizumab (Avastin) yang berikatan dan menetralisasi aktivitas VEGF. Dari obat-obat ini, ada yang berupa senyawa molekul kecil, ada yang antibodi monoklonal (mencakup antibodi mozaik 9

10 manusia-tikus, antibodi antropogenisasi). arget, indikasi, efek buruk mereka berbeda-beda, perlu dicermati benar sewaktu menggunakannya. Gol A L K I L A O R Nama Mostar nitrogen (HN 2 ) Siklofosfamid (CX), Endoxan Ifosfamid (IFO) io-epa Obat Anti umor yang umum digunakan di klinis. 8,9 Jalur adm. Utama IV.intra kavun serosa Dosis umumnya 0.2mg/kg 1x/ 0.4mg/kg 1x/3-4 IV.PO mg/m 2 1 x/3/4 : 100 mg/m 2 PO berturutturut 14 hari / per 4 : 200 mg/m 2 PO berturutturut 5-7 hari / per 3 IV g/m 2 berturutturut 5-7 hari / per 4 IM.IV.SK. Intrakavu m serosa mg/kg 1x/hari, 4-5 x kemudian diganti 2x /, total 20-30x atau mg/kg, 1x/ 3-4 oksisitas pembatas utama oksisitas lain Mual muntah, flebitis muntah, alopesis, sistitis hemoragis Sistitis hemoragis mual, muntah, alopesia muntah Indikasi Utama Nonspesifik siklus efek kuat, tapi kurang selektif untuk limfoma dan efusi maligna kavun torako abdominal Spektrum luas nonspesifik siklus lebih lembut dari HN 2 untuk limforma mieloma SCLC dll Nonspesifik siklus, spektrum luas seperti CX, sarkoma jaringan lunak Karsinoma mamae karsinoma ovari, adenokarsinoma gastrointestinal. Karsinoma superfisial vesika dapat diberikan intravesika Catatan Ekstavasasi dapat menimbulkan nekrosis jaringan ak untuk pemberian lokal Berikan Mesna simultan: dosis per kali 20-30% dari IFO 3x/hari (0.4 8jam) + hidrasi. 10

11 Myleran PO 3-4 x 2 mg/hari Melfalan (Alkeran) PO 0.25 mg/kg.qdx4 per 4-6 atau 2-4 mg/hari Pigmentasi, amenore, fibrosis paru, sindrom addisonian muntah Lekemia granulositik kronik dan sindrom hiperplasia lain. Seminoma tesies, mieloma multipel A L K I L A O R Kamustin (BCNU) Lomustin (CCNU) IV 200 mg/m 2 per 4-6 PO 100 mg/m 2 per 4-6 Me- (CCNU) PO 175 mg/m 2 (obat tunggal) per 4-6 Cisplatin IV 20 mg/m 2 (DDP) qdx5 atau 100 mg/m 2 per 3-4 Karboplatin (CBP) IV mg/m 2 atau AUC5-6 sekali per 4 tertunda, terutama trombosit openia muntah umor intrakranial limfoma SCLC Menembus sawar darah otak, toksisitas tertunda dalam 4-6 tak boleh kemoterapi lain Idem atas Muntah Idem atas Idem atas Idem atas Muntah Idem atas Idem atas Rudapaks a tubuli renis dan sarah auditorius trombosit open muntah depresi muntah, netrotoksisita Karsinoma lestes, ovari, kepala dan leher paru, osterosarkoma Spektrum luas nonspesifik siklus seperti cisplatin Pra pemberian obat perlu hidrasi diuretik untuk reduksi netrotoksisitas khususnya bila dosis tinggi Nefroksisitas, muntah lebih ringan dari DDP, tak boleh dilusi dengan larutan garam 11

12 Oksalipation (Eloxatin) Dakarbazin (DIC) IV 130 mg/m 2 per 3 sekali, mg/m 2 per 2 sekali IV 250 mg/m 2 hari, per 4, berturutturut 5 hari emozolamid PO mg/m 2 qd x 14, per 4 Rudapaks a saraf sensorik epi (hipestasi, kena dingin keram) muntah, depresi, alergi muntah muntah, sefalgia, fatiq, lemah Karsinoma kolorektal, kanker lain yang resisten terhadap DDP Melanoma malignum, penyakit hodkin, sarkoma jaringan lunak umor otak, melanoma Hindari minum dingin atau anggota badan kontak dengan air dingin, dosis total harus kurang dari 800 mg/m 2, tak boleh dilusi dengan larutan garam. Waktu injeksi IV perhatikan hindari cahaya, tetesan cepat Dapat menembus sawar darahotak Prokarbazin (PCB) Metotreksat (MX) PO mg/m 2 qd x 14, per 4 PO IV I IV (dosis besar) mg tiap hari, mg/m 2 sekali per 5-10 mg per kali, 100 mg 10 g/m 2, setiap pasca infus 6-12 jam perlu terapi salvasi CF (asam folinat) (12-15 mq q6h x 12), mukositis gastrointe stinal, rudpaksa fungsi ginjal muntah, mukositis pigmentosa, rudapaksa fungsi ginjal Penyakit Hodgkin, tumor otak Lekemia akut, karsinoma skuamosa kepada leher, koriokarsinoma, karsinoma paru, mamae, osteosarkoma, limfoma, leukemia Bila dosis kumulatif besar timbul depresi tertunda Pemakaian dosis tinggi hanya terbatas di sentrum kanker berpengalaman, bila perlu dengan monitoring kadar obat dalam darah, hidrasi, alkalinisasi. 12

13 A N I M E A B O L I Merkaptopurin (6MP) ioguanin (6G) Fluorourasil (5FU) Florafur (F- 207) PO 2.5 mg/(kg.d), 5 hari per bulan PO 2.5 mg/(kg.d), 5 hari per bulan IV, IVD, PO 15 mg/kg, sekali per, mg/m 2 hari, berturutturut 5 hari per 3-4 PO mg tiap hari Mukositis gastrointe stinal (stomatiti, diare) Neurotoks isitas termasuk sefalgia, gelisah, halusinasi, dll muntah stomatitis, rudapaksa hati dll Idem atas, mual, muntah, alopesia, pigmentasi, sindrom tangan dan kaki oksisitas sumusm ringan, sedikit mual, muntah, nafsu makan turun, kadang kala hepatotoksik Lekemia akut Lekemia akut Adenokarsinoma gastrointestinal, karsionma mamae, koriokarsinoma, karsinoma kepala leher, hati, ovari Idem atas Pemakaian bersama asam folinat (CF) menyebabkan efektivitas, toksisitas meningkat Idem atas Urasil tegafur (UF) PO Idem atas, 600 mg/hari (dapat digunakan bersama CF) Xeloda PO Obat tunggal 2500 mg/m 2 /hari, dibagi dua, berturutturut 14 hari, istirahat 7 hari Idem atas Idem atas Idem atas Perpaduan F- 207 dan 5FU, lain-lain idem atas Diare, sindrom tangankaki Stomatitis, fatiq, depresi Karsinoma mamae, kolorektal, lambung, kepala dan leher Selektivitas lebih baik dari sediaan FU di atas 13

14 A N I M I K R O U B U L A R Sitarabin (Ara C) Gemsilabin (Gemzar) IV/D mg/m 2 qd x 5-7 hari, tiap 3 IV mg/m 2, qw x2-3 hari per Fludarabin IV 25 mg/m 2 hari tiap 28 hari berturutturut 4 Hidroksiurea PO mg/kg, qd L-Aspara ginase Onkovin / Vinkristin (VCR) Vinblastin (VLB) Vindesin (VDS) IV u/kg. qd, x3-7, tiap 4 IV mg/m 2 tiap sekali, dosis maksimum 2 mg IV 4-6 mg/m 2, tiap sekali IV 3 mg/m 2, tiap sekali Nevelbin IV 25 mg/m 2, tiap, mukositis gastroines tinal sumusm Granulosit ositopeni, trombosit openi Hepatotok sis Neuritas perifer Granulosit ipeni muntah muntah, alergi muntah Stomatitis Reaksi hipersensitivi tas Obstipasi Neuritis tepi Neuritis tepi, alopesia Flebitis Lekemia akut Karsinoma non sel kecil paru, karsinoma pankreas, kepala dan leher, saluran kemih Limfoma non- Hodgkin (tipe inert) Lekemia akut, karsinoma kepala leher Lekemia limfosit akut, limfoma, dll Lekemia akut, limfoma Penyakit Hodgkin karsinoma testes Limfoma, leukemia akut, karsinoma paru, karsinoma testes, dll Karsinoma non sel kecil paru, karsinoma mamae Juga boleh injeksi subkutis dan intratekal Waspada trombositopenia es kulit sebelum pemakaian obat Estravasasi menyebabkan nekrosis jaringan Idem atas Idem atas Idem diatas aksol (Pacitaxel) IV 175 mg/m 2 (monoterap i) : Reaksi alergi (kontraindika si bagi yang Spektrum luas dapat untuk karsinoma ovary Sebelum pemberian obat basanya dipakai 14

15 I N H I B I O R O P O S I O M E R A S aksoter (Docetaxel) Etoposid (VP- 16) Vumon (VM26) 135mg/m 2 (kombinasi ) tiap 4 IV mg/m 2 tiap 3 IV.PO 50 mg/m 2 qd x 5d, tiap 3-4, 50 mg. qd x 14-20d. stop 2 IV 70 mg/m 2 berturutturut 2hari / 3 opotekan IV 1.25 mg/m 2 hari berturutturut 5 hari (tiap 3 ) Irinotekan IV (CP-11) mg/m 2 (tiap netropeni < 1.5 x 10 / L kontraindi kasi Netro penia Depesi Diare tunda alergi terhadap obat ini atau zat pendampingn ya polioksietilen kastor oil), alopesia mialgia, neuritis tepi Alergi (seperti taksol), alopesia udem perubahan kuku tangan kaki Alopesia mual muntah Infus terlalu cepat dapat timbul bronkospasm alopesia alergi muntah, alopesia Idem atas mamae, karsinoma paru non sel kecil kepala dan leher kandung kemih Karsinoma mamae karsinoma paru non sel kecil Karsinoma testes karsinoma sel kecil paru limfoma Metastasis tumor otak limfoma malignum Karsinoma ovari, lambung karsinoma paru sel kecil Karsinoma kolorektal obat antialergi meliputi deksametason 20 mg (13.6 jam sebelum obat), difenhidramin 50 mg simetidin 300 mg (30-60 menit sebelum obat) dan gunakan perangkat infus, polietilen dengan membran berpori 0.22 mikron. Sehari sebelum memakai obat, berikan deksametason oral 8 mg 2 x hari total 3-5 hari. Kelarutan lemak lebih tinggi dari VP- 16 dapat menembus sawar darah otak waspada alergi ak boleh diinfuskan bersama obat alkalis jangan ekstravasasi Dosis besar imodium (2mg 15

16 E 3 ) atau 100 mg/m 2 tiap x4 istirahat 2 netropenia lambung, karsinoma paru sel kecil q2h) dapat mengendalikan diare tunda A N I B I O I K Adriamisin (ADR) IV mg/m 2 tiap 3 sekali Epirubisin IV mg/m 2 tiap 3 Daunorubisin IV mg/m 2 qd x 1-3d tiap 14-21d Pirarubisin (HP) Bleomisin (BLM) Mitosin C (MMC) IV mg/m 2 tiap 3 IV.IM 5-10 mg/m 2 sekali setiap selang sehari atau sekali per IV 10 mg/m 2 tiap 3-4 Aktinomisin D IV ug/m 2 / hari, qd x5 tiap 4 kardiotoks isitas Idem atas kardiotoks ik lebih ringan Idem ADR Serupa epirubisin Fibrosis paru Alopesia, mual, muntah Limfoma karsinoma mamae, karsinoma paru sel kecil, sarkoma jaringan lunak meloma Kardiotoksisitas berkait dengan dosis kumulatif dosis total tak boleh > 450 mg/m 2 Idem atas Lekemia akut Kardiotoksisitas lebih rendah dari ADR khususnya kardiotoksisitas dosis kumulatif < 900 mg/m 2 Idem atas Lekemia akut Seperti ADR Idem atas alopesia lebih ringan Perubahan kulit dengan kadang kala alergi muntah, flebitis muntah, alopesia Idem ADR Karsinoma skuamosa kepala dan leher, karsinoma testes, limfoma Karsinoma mamae, karsinoma gastrointesinal, karsinoma paru umor pediatik, terato- karsinoma, karsinoma trofoblastik, karsinoma testes, sarkoma jaringan lunak Kardiotoksisitas lebih rendah dari ADR dosis kumulatif 900 mg/m 2 Fibrosis paru berkait dengan dosis kumulatif, pemberian IV hati-hati syok alergi Perhatikan hidari ekstravasasi Idem atas Doksil IV Sindrom Karsinoma ovari Kardiotoksisitas 16

17 H O R M O N A L mg/m 2 tiap 3-4 amoksifen PO mg bid Hiperkals emia tangan-kaki, kardiotoksik Ruam kulit, mual, muntah, haid kacau, pruitus vagina sekret mamae Karsinoma mamae jauh / kurang dari ADR erapi penunjang tak lebih dari 5 tahun bila tidak berisiko karsinoma endomertrium oremifen PO 60 mg.qd Idem atas Idem atas Idem atas Sifat karsinogenik sangat rendah Medroksi progesteron Megastrol (Megace) IM.PO mg/d mg/d romboe mboli, hiperkalse mia PO 160 mg.d rombofle bis Flutamid PO 250 mg bid-bid Aminogluteti PO 250 mg mid kali, sekali per 2 Lentaron (Formestan) Letrozol (Femara) IM 250 mg kali sekali per 2 Hepatotok sik Nyeri lokal Nyeri lokal PO 2.5 mg qd Ibu hamil kontraindi kasi Amenore, galaktore ikterus Nafsu makan, berat badan meningkat Ginekomastia Muka merah, lemah, mual Muka merah, lemah, mual Ruam gatal, udem, muntaber, sefalgia, febris Anastrozol PO 1mg qd Idem atas Idem, keringat malam, pusing, muntaber, ruam kulit Eksemestan (Aromasin) Goserilin (Zoladex) PO 25 mg qd Ibu menyusui, hamil kontrandi kasi SK 3.6 mg tiap 28 hari Nyeri bertambah sejenak mulut kering, sefalgia konstipasi, insomnia, demam Demam, libido turun, ruam, mamae kencang Karsinoma mamae, karsinoma endometrium Idem atas Karsinoma prostat Karsinoma mamae metastasis Karsinoma mamae pasca menopause Karsinoma mamae pasca menopause Karsinoma mamae stadium lanjut (pasca menopause) Karsinoma, mamae pasca menopause Karsinoma prostat lanjut Minum besama glukokortikoid (kortison 100 mg/d) ak perlu glukokortikoid ak perlu glukokortikoid Kontraindikasi dipakai bersama estrogen, kadang timbul leukopeni. Gunakan dulu flutamide untuk mencegah progresi jangka pendek 17

18 Lupron SK 7.5 mg tiap 28 hari Gleevec PO (imatinib) mg d berturutturut dosis maksimal 800 mg d Idem atas Idem atas Idem atas Hindari cahaya Retensi cairan lemah, ruam, depresi, Leukemia granulositik tumor stroma gastrointestinal arget Bcr/Abl. PDGFR c-kit A R G E M O L E K U L A R Mabthera (rituksimab) Herceptin (transtuzumab) Iressa (gefinitib) Erbitux C-225 (setuximab) erceva OSI- 774 (erlotinib) Avastin (bevacizumab) IV 375 mg /m 2 sekali per berturut=tu rut 4 IV Dosis awal 4 mg kg lalu 2 mg kg sekali per selama 4 PO 250 mg/d minum terus IV Dosis awal 400 mg / m 2 lalu 50 mg/m 2 sekali per PO 150 mg/d sekali per hari minum terus IV 5mg/kg sekali per 2 Demam, mengigil Demam mengigil, kardiotoks ik Pneumoni a interstisial Ruam akneiform Ruam diare Perdaraha n perforasi hipertensi trombosis Bronkospasm e, hipotensi, sefalgia lemah Lemah setalgia, hipotensi Ruam akne form, mual, diare Lemah, rasa tak enak, alergi Pneumonitis, keluar air mata Penyembuha n luka buruk proteinuri, alergi NHL leukemia limfositik kronik Karsinoma mamae (overekspresi HER2) NSCLC Karsinoma kolorektat NSCLC lainnya (karsinoma mamae, kolon, ginjal) Karsinoma kolorektat arget CD-20 arget CD-20 arget EGFR arget EGFR arget EGFR (HERI) arget VEGF 18

19 Efek oksik Obat Antitumor 8,9 panjang. Efek toksik kemoterapi terdiri atas efek toksik jangka pendek dan jangka Efek toksik jangka pendek 1. merupakan hambatan terbesar kemoterapi. Kebanyakan obat antitumor, kecuali honnon, bleomisin, L-asparaginase, semuanya menimbulkan leukopenia, trombositopenia dan anemia dengan derajat bervariasi. Di antaranya obat golongan nitrosourea (BCNU, CCNU dan Me- CCNU) dan prokarbazin dapat menimbulkan depresi tertunda selama 6-8. yang parah dapat menyebabkan timbulnya infeksi, septikemia dan hemoragik visera. Oleh karena itu, memperkuat terapi penunjang sistemik, kebersihan lingkungan, higiene oral dan perawatan yang baik dapat mengurangi timbulnya komplikasi. Penggunaan rasional faktor stimulasi koloni sel hemopoietik (G-CSF dan GM-CSF) dapat mencegah dan mengatasi infeksi sekunder akibat granulo-sitopenia karena kemoterapi. Infus trombosit, PO dan interleukin-11 (IL-11, Neumegs) dapat digunakan untuk terapi trombositopenia karena kemoterapi. 2. Reaksi gastrointestinal Banyak obat antitumor sering menimbulkan mual, muntah dengan derajat bervariasi. Di antaranya dosis tinggi DDP, DIC, HN, Ara-C, CX, BCNU menimbulkan mual muntah yang hebat. Pemberian penyekat reseptor 5- hidroksitriptamin 3 (5-H3), seperti ondansetron, granisetron. tropisetron. ramosetron, azasetron, dll. dapat mencegah dan mengurangi kejadian mual, muntah. 5FU, MX, bleomisin, adriamisin dapat menimbulkan ulserasi mukosa mulut. seiama kemoterapi harus meningkatkan perawatan higiene oral. Obat sejenis 5FU dan CP-11 kadang kala menimbulkan diare serius, gangguan keseimbangan air dan elektrolit yang terjadi harus dikoreksi segera. Diare tertunda akibat CP-11 harus segera diterapi dengan loperamid. 19

20 3.Rudapaksa fungsi hati MX, 6MP, 5FU, DIC, VP-16, aspara-ginase dll, dapat menimbulkan rudapaksa hati. Peninggian bilirubin, ALK mempengaruhi ekskresi obat golongan antrasiklin (misal, adriamisin) dan golongan vinka alkaloid. Berdasarkan tingkat keparahan rudapaksa fungsi hati perlu dilakukan penyesuaian dosis obat. Perlu perhatian khusus, bahwa obat kemoterapi menyebabkan infeksi virus hepatitis laten memburuk tiba-tiba, menimbulkan nekrosis hati akut atau subakut (hepatitis berat). 4.Rudapaksa fungsi ginjal Dosis tinggi siklofosfamid, ifosfamid dapat menimbulkan sistitis hemoragik, penggunaan bersama merkaptoetan sulfonat (mesna) dapat menghambat pembentukan metabolit aktifnya, akrilaldehid, mencegah terjadinya sistitis hemoragik. Dosis tinggi MX yang diekskresi lewat urin dapat menyumbat duktuli renalis hingga timbul oliguri, uremia. Untuk menjamin keamanan harus dilakukan serentak hidrasi, alkalinisasi, pertolongan CF atau memantau konsentrasi MX darah. Cisplatinum secara langsung merusak parenkim ginjal, pemakaian dosis tinggi memerlukan hidrasi dan diuresis. umor masif yang peka kemoterapi seperti leukemia, limfoma, nefroblastoma anak. neuroblastoma dll. bila menjalani kemoterapi, sel tumor akan lisis mati dalam jumlah besar, timbul asam urat dalam jumlah besar dalam waktu singkat yang dapat menimbulkan nefropati asam urat. Oleh karena itu pemberian alopurinol sebelum melalui kemoterapi dapat membantu mencegah timbulnya nefropati asam urat. umor ganas yang terdestruksi cepat juga dapat menimbulkan rangkaian gangguan metabolisme seperti hiperurikemia, hiperkalemia dan hiperfosfatemia, ini disebut sindrom lisis akut tumor. Ini perlu dicermati dan ditangani segera secara benar. 20

21 5.Kardiotoksisitas Adriamisin, daunorubisin dapat menimbulkan efek kardiotoksik. terutama efek kardiotoksik kumulatif. Dosis total adriamisin harus dikendalikan <550 mg/m 2 bila dipakai tunggal, dan <450 mg/m 2 bila dalam kemoterapi kombinasi. Pada pasien dengan EKG abnormal atau insufisiensi jantung, perlu pemantauan jantung seiama terapi. Epirubisin, pirarubisin, mitoksantron memiliki kardiotoksisitas yang lebih ringan. Obat lain seperti taksol, herseptin juga berefek kardiotoksik. Penggunaan obat-obat tersebut sedapat mungkin tidak bersamaan dengan radioterapi daerah prekordial. 6.Pulmotoksisitas Penggunaan jangka panjang bleomisin, busulfan (Myleran) dapat menimbulkan fibrosis kronis paru, secara klinis harus mengendalikan dosis totalnya. Obat baru dengan target molekular Iressa dapat menimbulkan pneumonitis interstisial sebagian fatal, harus diwaspadai. 7.Neurotoksisitas Vinkristin, cisplatin, oksaliplatin, taksol, dll, dapat menimbulkan perineuritis. Dosis tunggal VCR (< 2 mg) dan dosis total oksaliplatin (<800 mg/m 2 ) harus ditaati benar. Untuk mengurangi neurotoksisitas oksaliplatin. sewaktu terapi hindari minum air dingin dan mencuci tangan dengan air dingin. 8.Reaksi alergi Bleomisin, asparaginase, taksol, takso-tere dll. dapat menimbulkan menggigil, demam, syok anafilaktik, udem. Untuk mencegah dan mengurangi reaksi demikian, sebelum memakai bleomisin dapat minum indometasin. erhadap asparaginase perlu pengujian reaksi alergi. sebelum memakai taksol perlu diberikan deksametason, difenhidramin, simetidin (atau ranitidin). Sebelum dan setelah terapi taksotere diberikan deksa-metason 3-5 hari. Selain itu, VM-26, Ara-C, gemsitabin juga dapat menimbulkan reaksi serupa, dapat dilakukan tindakan yang sesuai untuk mencegah dan mengatasinya. 21

22 9.Lainnya Obat sejenis adriamisin, taksol, VP-16, CX, Act-D. 5-FU dll, dapat menimbulkan alopesia, melanosis dengan derajat bervariasi, biasanya dapat pulih spontan setelah obat dihentikan. Infus kontinu 5-FU, xeloda peroral dapat menimbulkan sindroma tangan-kaki (eritroderma palmar-plantar), dengan manifestasi telapak tangan dan kaki nyeri, bercak merah, bengkak, eksudasi, deskuamasi, ulserasi, dll, harus segera mengontrol dosis obat. 10. Efek toksik lokal Umumnya obat antikanker bersifat iritasi kuat, misal HN2, ADR, MMC, NVB. dll. sering menimbulkan tromboflebitis bervariasi. Pada pasien yang berulang menerima obat sebaiknya melalui kateter yang dipasang ke vena sentral atau vena dalam. Bila terjadi ekstravasasi obat-obat itu keluar vena dan menimbulkan nekrosis jaringan lokal. Ekstravasasi mostar nitrogen dapat segera diatasi dengan infiltrasi lokal M/6 natrium tiosulfat untuk mengurangi efek toksiknya. Ekstravasasi obat lain harus segera diatasi dengan isolasi lokal memakai prokain 0,25%. 11. Mukositis Mukositis dapat terjadi pada rongga mulut, lidah, tenggorok, usus dan rektum. Umumnya mukositis terjadi pada hari ke 5-7 setelah kemoterapi. Mukositis dapat menyebabkan infeksi sekunder, asupan nutrisi yang buruk, dehidrasi, penambahan lama waktu perawatan dan peningkatan biaya perawatan. Untuk mencegah terjadinya infeksi sekunder akibat mukositis maka kebersihan mulut harus dijaga. Jika telah terjadi infeksi sekunder maka harus diobati dengan obat yang sesuai.. 22

23 Efek toksik jangka panjang 8,9 1.Karsinogenisitas Beberapa obat antitumor seperti HN2, prokarbazin, melfalan, dll. beberapa bulan atau tabun setelah digunakan meningkatkan peluang terjadinya tumor primer kedua. 2.Infertilitas Umumnya obat antikanker dapat me-nekan fungsi spermatozoa dan ovarium hingga timbul penurunan fertilitas. Anak dalam masa pertumbuhan harus menghindari overterapi. Penggunaan obat secara rasional 9 Dalam keadaan biasa, kemoterapi sistemik menggunakan jalur intravena. Obat antimetabolit tertentu seperti 5-FU dengan pemberian berulang berkelanjutan jangka panjang intravena dapat dengan jelas menurunkan toksisitas sehingga dimungkinkan pemakaian dosis lebih besar hingga efektivitas meningkat. Obat lain seperti etoposid (VP-16) dengan dosis kecil per oral hasilnya tidak kalah dibandingkari dosis lebih besar melalui drip intravena, dapat digunakan untuk kanker sel kecil dan limfoma stadium lanjut pada pasien lansia bertubuh lemah. Pasien dengan efusi maligna dapat diberikan obat intrakavital. yang sering dipakai adalah cisplatin, karboplatin, mitomisin, mostar nitrogen, bleomisin, tiotepa dan lain-lain. Untuk meningkatkan dosis obat dan pada waktu bersamaan mengurangi absorpsi obat intrakavital yang berakibat toksisitas sistemik, maka sewaktu menyuntikkan obat dosis tinggi intrakavital (misal DDP mg/m2), secara bersamaan diberikan drip intravena natrium tiosulfat (12 g/m2) untuk detoksifikasi. Metode ini disebut kemoterapi dua jalur (two route chemotherapy). Ada kalanya terhadap tumor terlokalisir untuk meningkatkan kadar obat setempat dapat dilakukan intervensi infus obat intra-arteri (kateterisasi), misalnya intervensi trans-arteri pada hepatoma, kanker kepala leher dikateter lewat arteri karotis eksterna, dan lain-lain. 23

24 Obat yang dapat dipilih termasuk fluorourasil, epirubisim, adriamisin, cisplatin, mitomiskin, dan lain-lain. Selain itu untuk mencegah invasi sistem saraf pusat oleh leukemia limfositik akut atau limfoma non-hodgkin, injeksi intradural metotrekstat dan sitarabin merupakan metode yang efektif. Perkuat terapi penunjang, aktif mencegah dan mengatasi komplikasi kemoterapi 9 Hryniuk dan Evin dan kawan-kawan, berpendapat intensitas dosis obat merupakan faktor terpenting efektivitas obat. Peningkatan intensitas dosis selain meningkatkan efektivitas juga membawa efek toksik lebih besar, termasuk mual muntah hebat, demam, perdarahan, dll. etapi penunjang sistemik, seperti kebersihan lingkungan, higiene oral, asuh perawatan yang baik dapat mengurangi kejadian komplikasi. Faktor stimulasi koloni sel hematopoietik (G-CSF dan GM- CSF) dapat mencegah dan mengatasi penurunan neutrofil akibat kemoterapi yang dapat menimbulkan infeksi sekunder. Penggunaan kombinasi ruang beraliran udara laminar, cangkok (BM = bone marrow transplantation) atau cangkok sel stem darah tepi (PBPC = peripheral blood progenitor cell transplantation) serta penggunaan sesuai berbagai faktor pembiak sel hematopoiteik dan tindakan lain penunjang sistemik menjamin pelaksanaan kemoterapi dosis superbesar, meningkatkan angka survival leukemia limfositik akut refrakter dan limfoma non-hodgkin serta efektivitas terapi tumor peka kemoterapi tertentu. Belakang ini ditemukan penggunaan zat penyekat reseptor 5H3 tertentu seperti ondansetron, granisetron dan lain-lain, dapat mencegah dan mengobati mual, muntah. Zat protektor radiasi nuklir bebas oksigen sehingga dapat mengurangi secara jelas toksisitas, ginjal, saraf dan kardioktoksisitas akibat obat antikanker, dapat menjadi sitoprotektor mengurangi nefrotoksisitas akibat cisplatin. Mengatasi resistensi obat 9 Resistensi obat merupakan sebab utama kegagalan kemoterapi. Penyebab timbulnya resistensi obat bervariasi, obat berbeda memiliki mekanisme berbeda. 24

25 Pada tahun 1979 Goldie dan Codman mengemukakan model matematik tentang sifat resistensi obat, beranggapan semakin besar ukuran tumor, jumlah multiplikasi semakin banyak, jumlah sel resisten obat juga semakin banyak, tapi tidak berkaitan dengan obat yang dipakai. Kemoterapi harus sedini mungkin digunakan, paling baik secara bergantian menggunakan dua set regimen kemoterapi yang sama efektif tapi tidak memiliki sifat resistensi obat silang, misalnya untuk terapi penyakit Hodgkin memakai MOPP/ABVD, untuk kanker sel kecil paru memakai PECAV secara bergantian dapat mengurangi resistensi obat, meningkatkan efektivitas terapi. Resistensi obat lain yang menarik perhatian adalah resistensi obat berganda (multiple drug resistance, MDR). Sel kanker setelah kontak dengan satu jenis obat antikanker, timbul sifat resistensi terhadap berbagai jenis obat antikanker lain dengan struktur yang jelas berbeda dan prinsip kerja berbeda. Sifat resistensi obat silang berganda ini sering terjadi pada berbagai bahan obat alami seperti antara golongan alkaloid tumbuhan dan antibiotik. Kemungkinan ditimbulkan oleh overekspresi gen resisten obat berganda (MDRI) yang menyebabkan bertambahnya glikoprotein GP-170 membran sel kanker. Ini memicu bertambahnya rembesan obat antikanker ke luar lewat membran sel. Pernah ditemukan obat penyekat saluran kalsium seperti verapamil, diltiazem, inhibitor kalmodulin (trifluoperazin) dan antiestrogen tamoksifen dapat mereversi sifat resistensi obat ini, tapi saat ini penelitian tersebut belum diverifikasi secara klinis. 25

26 KESIMPULAN Sebagai salah satu metode terapi utama, kemoterapi kanker semakin luas dimanfaatkan. Berkombinasi dengan operasi dan radioterapi, setelah menolong banyak pasien kanker termasuk yang stadium lanjut. Meskipun demikian, pada saat ini masalah kemoterapi dapat dijumpai, timbulnya resistensi obat dan toksisitas. Dengan terus bermunculannya obat antikanker dengan efektivitas tinggi dan toksisitas rendah, penelitian mendalam terhadap supresor onkogen dan gen resistensi obat serta ekspresi molekulnya, bermunculannya teknologi terapi baru diharapkan dapat mengatasi kanker. Dalam pemilihan regimen kemoterapi perlu diketahui efek samping yang akan timbul setelah menjalani kemoterapi. Oleh karena itu perlu pemilihan obat sitostatika yang sesuai dan tepat. 26

27 DAFAR PUSAKA 1. Allen. M. Ligand-targeted therapeuties in anti cancer therapy Nat Rey Cancer, 2002: 2: Bakemer RF, Qazi R. Basic concepts of cancer chemotherapy and principles of medical oncology, 8 th ed. London: WB Saunders Co; 2002: Casciato DA, Lowitx BB. Cancer chemotherapeutic agent. Manual of clinical oncology. Ed 4. Philadephia. Lippicott Williams & Wilkins Inc: Ciardicello F. ortora G. A novel approach in the treatment of cancer targeting the epidermal growth factor receptor. Clin Cancer Res 2001: 7: Devita V. Principles of cancer management: chemotherapy. In: Devita V, Hellman S, Rosenberg SA (eds): Cancer: Principles and practice of oncologu. 5 th ed. Philadephia: Lippincott: 1997: Krokoff IH. Systemic treatment of cancet. CA Cancer J. Clin 1996: Stewart BW. Kleihues P. Mechanisms of tumor development. World Cancer Report. Lyon: IARC Press: 2003: MuthalibAbdul. Prinsip Dasar erapi Sistemik Pada Kanker. Dalam : Sehati S, Alwi I, Sudoyo AW, dkk, Editor. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III. Edisi VI. Jakarta Pusat : Interna Publishing : 2014 ; Desen Wan. Kemoterapi umor Ganas. Dalam : Wan Desen,dkk, Editor Buku Ajar Onkologi Klinis. Edisi II. Jakarta Pusat: Balai Penerbit FKUI:2013;

28 28