NI WAYAN ARMERINAYANTI NIM

Transkripsi

1 TESIS PERBEDAAN SKOR EKSPRESI MATRIKS METALOPROTEINASE 9 PADA KARSINOMA TIROID PAPILER VARIAN KLASIK DAN VARIAN FOLIKULER DENGAN INFILTRASI INTRAKOMPARTEMEN DAN EKSTRAKOMPARTEMEN dr. NI WAYAN ARMERINAYANTI NIM PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015 i

2 PERBEDAAN SKOR EKSPRESI MATRIKS METALOPROTEINASE 9 PADA KARSINOMA TIROID PAPILER VARIAN KLASIK DAN VARIAN FOLIKULER DENGAN INFILTRASI INTRAKOMPARTEMEN DAN EKSTRAKOMPARTEMEN Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana NI WAYAN ARMERINAYANTI NIM PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015 ii

3 Lembar Pengesahan TESIS INI TELAH DISETUJUI TANGGAL 16 Maret 2015 Pembimbing I, Pembimbing II, dr. I Ketut Mulyadi, SpPA (K) dr. Luh Putu Iin Indrayani Maker, SpPA (K) NIP NIP Mengetahui, Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis-1 Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar Dr. dr. I Gusti Ayu Sri Mahendra Dewi, SpPA (K) NIP iii

4 Lembar Penetapan Panitia Penguji Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 26 Maret 2015 Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, Nomor: 727 Tanggal 12 Maret 2015 Ketua : dr. I Ketut Mulyadi, SpPA (K) Anggota : 1. Dr. Luh Putu Iin Indrayani Maker, SpPA (K) 2. Prof. dr. I Gusti Alit Artha, MS., SpPA (K), MIAC 3. Dr. Herman Saputra, SpPA (K) 4. Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana, SpPD-KGH iv

5 SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT Nama : dr. Ni Wayan Armerinayanti NIM : Program Studi Judul : Magister Ilmu Biomedik (Combine-Degree) : Perbedaan Skor Ekspresi Matriks Metaloproteinase 9 pada Karsinoma Tiroid Papiler Varian Klasik dan Varian Folikuler dengan Infiltrasi Intrakompartemen dan Ekstrakompartemen Dengan ini menyatakan bahwa karya ilmiah Tesis ini bebas plagiat. Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai peraturan Mendiknas RI No. 17 tahun 2010 dan peraturan peundang-undangan yang berlaku. Denpasar, 26 Maret 2015 Yang membuat pernyataan, (dr. Ni Wayan Armerinayanti) v

6 UCAPAN TERIMA KASIH Om Swastiastu, Pertama-tama penulis memanjatkan puji syukur kepada Ida Sang Hyang Widhi Wasa-Tuhan Yang Maha Esa, atas asung wara nugraha-nya, sehingga tesis dengan judul Perbedaan Skor Ekspresi Matriks Metaloproteinase 9 pada Karsinoma Tiroid Papiler Varian Klasik dan Varian Folikuler dengan Infiltrasi Intrakompartemen dan Ekstrakompartemen, dapat penulis selesaikan. Penulis menyadari sepenuhnya tesis ini tidak mungkin dapat selesai tanpa bantuan dari berbagai pihak. Pada kesempatan ini, izinkan penulis dengan sepenuh hati menghaturkan rasa terima kasih yang tidak terhingga kepada yang terhormat: dr. I Ketut Mulyadi, SpPA (K), selaku pembimbing I, yang telah membantu mengembangkan dan merealisasikan ide, memberikan pengarahan, koreksi dan bimbingan serta dukungan dari awal penyusunan usulan penelitian hingga selesainya penulisan tesis ini. Terima kasih yang sebesar-besarnya juga penulis ucapkan kepada dr. Luh Putu Iin Indrayani M., SpPA(K), selaku pembimbing II dan Kepala Instalasi Patologi Anatomi Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar, yang telah memberikan pengarahan, bimbingan, masukan, koreksi dan dukungan dari awal penyusunan usulan penelitian hingga selesainya tesis ini, serta memberikan ijin peminjaman blok dan preparat histopatologi selama proses penelitian. Selain itu penulis juga menyampaikan terima kasih kepada: vi

7 1. Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD, FINASIM dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, SpOT (K), M.Kes yang memberikan kesempatan dan fasilitas untuk mengikuti dan menyelesaikan Program Magister Pascasarjana dan Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Universitas Udayana. 2. Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, SpS (K), atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk menjadi mahasiswa Program Pascasarjana Universitas Udayana. 3. Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, Sp.And., FAACS selaku Ketua Program Studi Ilmu Biomedik (Combined Degree) Program Pascasarjana Universitas Udayana yang telah memberikan kesempatan mengikuti program pendidikan Combined Degree. 4. Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr. Anak Ayu Saraswati, M.Kes atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk melanjutkan pendidikan di Bagian Ilmu Patologi Anatomi dan melakukan penelitian di RSUP Sanglah Denpasar. 5. Dr. dr. I Gusti Ayu Sri Mahendra Dewi, SpPA (K) sebagai Ketua Program Studi Ilmu Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana dan selaku pembimbing, yang telah memberikan kesempatan mengikuti program pendidikan spesialisasi, memberikan petunjuk, nasehat serta bimbingan selama menjalani pendidikan spesialisasi. vii

8 6. dr. A.A.A.N. Susraini, SpPA (K), sebagai Kepala Bagian/ SMF Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana yang telah memberikan kesempatan mengikuti program pendidikan spesialisasi dan memberikan bimbingan selama menjalani pendidikan spesialisasi. 7. Prof. dr. I Gusti Alit Artha, MS.,SpPA (K), MIAC, dr. Herman Saputra, SpPA (K), Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana, SpPD-KGH, selaku penguji, atas semua saran, koreksi, sanggahan, petunjuk dan masukan dalam penyusunan tesis ini. 8. Seluruh staf dosen/pengajar PPDS-1 Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, dan semua dosen Pascasarjana Program Magister Ilmu Biomedik Combined Degree, yang telah membimbing, memberikan masukan, dan bekal pendidikan kepada penulis, sehingga membantu menyelesaikan tesis ini. 9. Keluarga besar Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Warmadewa yang telah memberikan dukungan, semangat, dan kesempatan mengikuti program pendidikan spesialisasi. 10. Seluruh teman sejawat residen di bagian Patologi Anatomi dan pegawai di bagian/smf Patologi Anatomi FK Unud/RSUP Sanglah, Denpasar atas bantuan dan kerjasamanya selama ini. Rasa syukur ini dan sujud penulis persembahkan kepada Ayahanda dan Ibunda tercinta, Ir. I Made Artha dan Ni Wayan Metri, BA, yang telah memberikan bekal pendidikan yang cukup, perhatian, pengertian, dukungan, semangat dan kasih sayang yang sangat tulus kepada penulis. Ayahanda dan viii

9 ibunda mertua, I Nyoman Arka Suteja, SE, Ak. dan Ni Made Sawitri, terima kasih atas pengertian, perhatian, dukungan, dan semangat yang begitu besar selama penulis menjalani masa pendidikan. Akhirnya kepada suami tercinta, dr. I Gede Bagus Gita Pranata Putra dan ananda terkasih, I Putu Bagus Ngurah Nararya Wibawa Pranata, kalian adalah keberuntungan dalam hidupku, terima kasih atas semangat, perhatian, pengorbanan, pengertian dan cinta kasih yang tulus dan tak terhingga selama penulis menjalani masa pendidikan dan menyelesaikan tesis ini. Semoga tesis ini memberikan manfaat dan sumbangan yang berguna bagi perkembangan pelayanan di Laboratorium Patologi Anatomi dan bidang Ilmu patologi Anatomi. Terakhir, semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa-Tuhan Yang Maha Esa, selalu melimpahkan rahmatnya kepada kita semua. Om Santih, Santih, Santih, Om Denpasar, Maret 2015 Penulis ix

10 PERBEDAAN SKOR EKSPRESI MATRIKS METALOPROTEINASE 9 PADA KARSINOMA TIROID PAPILER VARIAN KLASIK DAN VARIAN FOLIKULER DENGAN INFILTRASI INTRAKOMPARTEMEN DAN EKSTRAKOMPARTEMEN ABSTRAK Karsinoma tiroid papiler (KTP) merupakan 80% dari seluruh karsinoma tiroid berdiferensiasi baik dengan 2 tipe tersering yaitu KTP varian klasik dan KTP varian folikuler.(ktpvf) Agresivitas antara kedua tipe karsinoma tiroid ini masih kontroversi, selain itu agresivitas juga sering dikaitkan dengan luas infiltrasi tumor. Matriks Metaloproteinase 9 (MMP-9) merupakan marka relevan dalam memprediksi agresivitas tumor karena mempengaruhi proses invasi dan metastasis tumor. Penelitian ini bertujuan untuk menelusuri mekanisme molekuler keterlibatan MMP-9 dalam menentukan agresivitas KTP dengan membuktikan perbedaan skor ekspresi MMP-9 pada KTP klasik dan KTPVF baik yang menunjukkan infiltrasi intrakompartemen maupun ekstrakompartemen Penelitian analitik potong lintang ini menggunakan sampel sebesar 40 sampel yang dibagi menjadi 4 kelompok, masing-masing terdiri dari 10 KTP klasik intrakompartemen, 10 KTP klasik ekstrakompartemen, 10 KTPVF intrakompartemen dan 10 KTPVF ekstrakompartemen. Sampel diambil dari arsip blok parafin Laboratorium Patologi Anatomi FK Universitas Udayana/RSUP Sanglah, Denpasar sepanjang tahun 2011 sampai Juni Kemudian dilakukan pulasan imunohistokimia MMP-9 untuk melihat perbedaan skor ekspresi MMP-9 antar seluruh kelompok, yang dianalisis melalui uji One Way Anova sedangkan pengaruh seluruh variabel independen terhadap skor ekspresi MMP-9 dinilai dengan uji regresi berganda ANCOVA dengan tingkat kemaknaan (α) pada p<0,05. Terdapat perbedaan rerata skor ekspresi MMP-9 antar keempat kelompok, dimana ditemukan nilai perbedaan yang sangat bermakna antara KTP intrakompartemen dengan KTP ekstrakompartemen (p<0,001). Uji regresi berganda menunjukkan tidak terdapat pengaruh faktor usia, jenis kelamin dan ukuran tumor terhadap skor ekspresi MMP-9 (p>0,05). Agresivitas karsinoma tiroid papiler ditentukan oleh luas infiltrasi tumor, sedangkan perbedaan tipe histologis (klasik dan varian folikuler), maupun faktor usia, jenis kelamin dan ukuran tumor tidak mempengaruhi agresivitasnya. Kata kunci: Matriks metaloproteinase 9, Karsinoma tiroid papiler klasik, Karsinoma tiroid papiler varian folikuler, Intrakompartemen, Ekstrakompartemen x

11 DIFFERENCE OF MATRIX METALLOPROTEINASE 9 EXPRESSION SCORE IN CLASSIC AND FOLLICULAR VARIANT OF PAPILLARY THYROID CARCINOMA WITH INTRA COMPARTMENT AND EXTRA COMPARTMENT INFILTRATION ABSTRACT Papillary Thyroid Carcinoma (PTC) was 80% of well differentiated thyroid tumors constitutes two frequently types included classic PTC and follicular variant of PTC (FVPTC). Aggressiveness between those distinct types was still controversies, although aggressiveness also associated with extent of tumor infiltration. Matrix Metalloproteinases 9 (MMP-9) was relevance marker predicting tumor aggressiveness because its role of invasive and metastatic process. The aim of this study was to explore molecular mechanism of MMP-9 in aggressiveness of PTC by proofed difference of MMP-9 expression score in classic PTC and follicular variant of PTC with intra compartment and extra compartment infiltration. This cross-sectional study was performed on 40 samples that divided into 4 groups which consists of 10 classic PTC intra compartment, 10 classic PTC extra compartment, 10 FVPTC intra compartment and 10 FVPTC extra compartment, taken from paraffin block archive from Pathology Anatomy Departement Faculty of Medicine Udayana University/Sanglah General Hospital Denpasar during 2011 until June Immunostaining was performed to determined the difference of MMP-9 score expression between four group. Result was analyzed by One Way Anova, while impact of all independent variables on MMP-9 expression was analyzed by multiple regression test ANCOVA, with confidence level (α)<0,05. There was difference of MMP-9 expression score between four group, which showed very significant difference between intra compartment and extra compartment PTC (p<0,001). Multiple regression test showed no impact of age, sex and size of tumor on MMP-9 expression score. It was concluded that PTC aggressiveness was determined by extent of tumor infiltration, while histological type (classic and follicular variant), age, sex and tumor size were not impacting aggressiveness. Key word: Matrix Metalloproteinase 9, Classic Papillary Thyroid Carcinoma, Follicular Variant of Papillary Thyroid Carcinoma, Intra compartment, Extra Compartment. xi

12 DAFTAR ISI SAMPUL DALAM... i PRASYARAT GELAR... ii LEMBAR PENGESAHAN... iii LEMBAR PENETAPAN PANITIA PENGUJI... iv SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT... v UCAPAN TERIMA KASIH... vi ABSTRAK... x ABSTRACT... xi DAFTAR ISI... xii DAFTAR TABEL... xvi DAFTAR GAMBAR... xvii DAFTAR SINGKATAN... xx DAFTAR LAMPIRAN... xxiii BAB I PENDAHULUAN Latar Belakang Rumusan Masalah Tujuan Penelitian Tujuan Umum Tujuan Khusus Manfaat Penelitian Manfaat Akademik... 6 xii

13 xiii Manfaat Praktis... 6 BAB II KAJIAN PUSTAKA Definisi Karsinoma Tiroid Papiler Klasifikasi Karsinoma Tiroid Papiler Epidemiologi Faktor risiko Patogenesis Karsinoma Tiroid Papiler Klasik dan Varian Folikuler Gejala Klinis dan Makroskopis Mikroskopis Karsinoma Papiler Tiroid Klasik dan Varian Folikuler Sistem Stadium dan Pola Perluasan Karsinoma Tiroid Papiler Penanganan Karsinoma Tiroid Papiler Struktur, Jenis dan Fungsi Umum Matriks Metalloproteinase (MMP) Fungsi Matriks Metaloproteinase 9 (MMP-9/Gelatinase Peranan Matriks Metaloproteinase 9 (MMP-9)/Gelatinase B pada Karsinoma Tiroid Papiler BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN Kerangka Berpikir Konsep Penelitian Hipotesis Penelitian BAB IV METODE PENELITIAN Rancangan Penelitian Tempat dan Waktu Penelitian... 64

14 xiv 4.3 Populasi dan Sampel Penelitian Populasi Target Populasi Terjangkau Sampel Perhitungan dan Cara Pengambilan Sampel Kriteria Inklusi dan Eksklusi Kriteria Inklusi Kriteria Eksklusi Identifikasi Variabel Penelitian Definisi Operasional Variabel Prosedur Penelitian Skema Alur Penelitian Analisis Data BAB V HASIL PENELITIAN Karakteristik Subyek Penelitian Berdasarkan Data Klinis Pasien Perbedaan Skor Ekspresi MMP-9 antara kelompok KTP Klasik Intrakompartemen, KTP Klasik Ekstrakompartemen, KTPVF Intrakompartemen dan KTPVF Ekstrakompartemen Hubungan Antar Variabel BAB VI PEMBAHASAN Distribusi Kasus Berdasarkan Data Klinis Usia Pasien Distribusi Kasus Berdasarkan Data Klinis Jenis Kelamin Pasien Distribusi Kasus Berdasarkan Data Klinis Ukuran Tumor Ekspresi MMP-9 pada KTP Klasik dan KTPVF dengan Infiltrasi Intrakompartemen dan Ekstrakompartemen... 97

15 xv 6.5 Pengaruh Antar Seluruh Variabel dengan Skor Ekspresi MMP BAB VII SIMPULAN DAN SARAN DAFTAR PUSTAKA DAFTAR LAMPIRAN

16 DAFTAR TABEL Halaman 2.1 Klasifikasi histologik tumor tiroid berdasarkan WHO Tipe histopatologis karsinoma sel folikel tiroid berdasarkan AJCC Tabel temuan beberapa studi di Malaysia dan Myanmar tentang hubungan antara karsinoma tiroid dan goiter Prevalensi kasus karsinoma tiroid selama 3 tahun ( ) di Indonesia berdasarkan kelompok usia Sistem TNM brdasarkan AJCC Jenis matriks metaloproteinase Karakteristik Subyek Penelitian Distribusi rerata ukuran tumor pada kelompok KTP Klasik Intrakompartemen, KTP Klasik Ekstrakompartemen, KTPVF Intrakompartemen dan KTPVF Ekstrakompartemen Perbedaan skor ekspresi MMP-9 antara kelompok KTP Klasik Intrakompartemen, KTP Klasik Ekstrakompartemen, KTPVF Intrakompartemen, dan KTPVF Ekstrakompartemen Pengaruh Variabel Independen dan Variabel Kontrol terhadap Skor Ekspresi MMP xvi

17 DAFTAR GAMBAR Halaman 2.1 Grafik prevalensi kasus karsinoma tiroid di Denpasar tahun berdasarkan data registrasi kanker Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi Anatomi Indonesia Mekanisme nodul goiter sebagai faktor risiko KTP Mekanisme beberapa faktor risiko seperti radiasi dalam memicu karsinoma tiroid Kaskade karsinogenesis neoplasma tiroid Jalur sinyal sel pada neoplasma sel folikuler Tata ulang gen RET/PTC Interaksi antar sel dengan sel dan sel dengan ECM pada karsinoma tiroid Makroskopis karsinoma tiroid papiler Karakteristik inti KTP Mikroskopis KTP Klasik KTPVF yang encapsulated Gambaran Skematik Interpretasi Invasi Kapsel Struktur matriks metalloproteinase (MMP) Fungsi seluler MMP dalam perkembangan dan fisiologi normal Struktur MMP (Gelatinase B) Peranan MMP-9 yang bebas TIMP yang berasal dari sel radang PMN, sel tumor maupun stroma dalam inisiasi dan promosi instabilitas genetik xvii

18 2.17 Transisi epithelial menjadi mesenkimal (EMT) yang dipicu MMP Peranan MMP-9 dalam mengaktifkan angiogenesis Kaitan MMP-9 dengan kemampuan metastasis tumor Pulasan MMP-9 pada KTP Bagan Kerangka Berpikir Bagan Konsep Penelitian Grafik Distribusi Kasus KTP Klasik dan KTPVF dengan Infiltrasi Intrakompartemen dan Ekstrakompartemen berdasarkan Jenis Kelamin Pasien Grafik Beda Rerata Skor Ekspresi MMP-9 kasus KTP Klasik dan KTPVF dengan infiltrasi intrakompartemen dan ekstrakompartemen Kasus sampel 1 pulasan imunohistokimia MMP-9 pada KTP Klasik intrakompartemen Kasus sampel 4 pulasan imunohistokimia MMP-9 pada KTP Klasik intrakompartemen Kasus sampel 13 pulasan imunohistokimia MMP-9 pada KTP Klasik ekstrakompartemen Kasus sampel 22 pulasan imunohistokimia MMP-9 pada KTPVF intrakompartemen Kasus sampel 36 pulasan imunohistokimia MMP-9 pada KTPVF ekstrakompartemen xviii

19 5.8 Kasus sampel 34 pulasan imunohistokimia MMP-9 pada KTPVF ekstrakompartemen Bagan jalur patogenesis keterlibatan MMP-9 dalam proses infiltrasi tumor pada penelitian Pola Distribusi Ekspresi MMP Pola Ekspresi MMP-9 pada Stroma sekitar Tumor dan pada Makrofag Bagan Jalur Transkripsi MMP-9 yang dilibatkan oleh beberapa Jalur Karsinogenesis KTP xix

20 DAFTAR SINGKATAN AJCC : American Joint Commission on Cancer AKAP9 : A-kinase anchor protein 9 APC ATA BRAF camp DNA ECM EMT ERK ERα ERβ FGF FGFR FNA : Adenomatous Polyposis Coli : American Thyroid Association : V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 : cyclic Adenosine Mono Phosphate : Deoxyribonucleic Acid : Extra Cellular Matrix : Epithelial Mesenchymal Transition : Extracellular-signal-Regulated Kinase : Estrogen Receptor alpha : Estrogen Receptor beta : Fibroblast growth factor : Fibroblast growth factor receptor : fine needle aspiration GNAS1 : Guanine Nucleotide-binding α Subunit 1 GTP HGF IUCC KTA/U KTF : Guanosine Tri Phosphate : Hepatocyte Growth Factor : International Union Against Cancer : Karsinoma Tiroid Anaplastik/ Undifferentated : Karsinoma Tiroid Folikuler xx

21 xxi KTM KTP KTPVF LOH LT4 MAPK : Karsinoma Tiroid Meduler : Karsinoma Tiroid Papiler : Karsinoma Tiroid Varian Folikuler : Loss of Heterozygosity : Levotiroxin : Mitogen Activated Protein Kinase MMP-9 : Matriks Metaloproteinase 9 NCCN NTCTCS NTRK PARP PTEN RAI RAS RET RLN RND SEER TIMP TNM TRK TSH TSHR TTF-1 USG : National Comprehensive Cancer Network : National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study : Neurotropic thyrosine kinase receptor : Poly-ADP-ribose-polymerase : Phosphatase with Tensin Homology Gene : Radioactive Iodine : Rat sarcoma oncogen : Rearranged during transfection : Recurrent Laryngeal Nerve ; Radical Neck Dissection : Surveillance, Epidemiology, and End Results : Tissue Inhibitors of Matrix Metalloproteinases : Tumor, Nodes, Metastazes : Tyrosine Receptor Kinase : Thyroid Stimulating Hormone : Thyroid Stimulating Hormone Receptor : Thyroid Transcription Factor-1 : Ultrasonografi

22 xxii VEGF WHO TAM : Vascular endothelial growth factor : World Health Organization : Tumor Associated Macrophage

23 xii DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1 Ethical Clearance 122 Lampiran 2 Surat Ijin Penelitian Lampiran 3 Data Subyek Penelitian Lampiran 4a Uji Normalitas Data Usia Lampiran 4b Data Deskriptif Usia pada Seluruh Kelompok KTP Lampiran 4c Statistik Deskriptif Usia secara Keseluruhan. 126 Lampiran 4d Analisis Beda Rerata Usia antar Seluruh Kelompok KTP 126 Lampiran 4e Analisis Beda Rerata Usia Kelompok KTP Intrakompartemen vs KTP Ekstrakompartemen 126 Lampiran 4f Analisis Beda Rerata Usia Kelompok KTP Klasik vs KTPVF Lampiran 5a Data Deskriptif Perbandingan Jenis Kelamin antar seluruh Kelompok KTP Lampiran 5b Analisis Statistik Perbandingan Jenis Kelamin antar seluruh kelompok KTP 127 Lampiran 6a Uji Normalitas data Ukuran Tumor 128 Lampiran 6b Data Deskriptif Ukuran Tumor secara Keseluruhan Lampiran 6c Data Deskriptif Ukuran Tumor Pada Seluruh Kelompok KTP Lampiran 6d Analisis Statistik Beda Rerata Ukuran Tumor Pada Seluruh Kelompok KTP 130 Lampiran 6e Analisis Statistik Beda Rerata Ukuran Tumor antara KTP Klasik dan KTPVF.. 130

24 1 Lampiran 6f Analisis Beda Rerata Ukuran Tumor antara KTP Intrakompartemen dan Ekstrakompartemen 130 Lampiran 6g Analisis Beda Rerata Ukuran Tumor antara KTP Klasik Intrakompartemen dan KTPVF Intrakompartemen. 130 Lampiran 6h Analisis Beda Rerata Ukuran Tumor antara KTP Klasik Intrakompartemen dan KTP Klasik Ekstrakompartemen 131 Lampiran 6i Analisis Beda Rerata Ukuran Tumor antara KTP Klasik Ekstrakompartemen dan KTPVF Intrakompartemen 131 Lampiran 6j Analisis Beda Rerata Ukuran Tumor antara KTPVF Intrakompartemen dan KTPVF Ekstrakompartemen. 131 Lampiran 6k Analisis Beda Rerata Ukuran Tumor antara KTP Klasik Ekstrakompartemen dan KTPVF Ekstrakompartemen. 131 Lampiran 7a Data Deskriptif Perbandingan Skor Ekspresi MMP-9 antar seluruh Kelompok KTP. 132 Lampiran 7b Uji Homogenitas Skor Ekspresi MMP-9 antar Kelompok KTP 132 Lampiran 7c Uji Analisis Perbedaan Skor MMP-9 Antar Seluruh Kelompok KTP 132 Lampiran 7d Uji Komparasi Multipel antar Seluruh Kelompok KTP. 133 Lampiran 8 Analisis Statistik (Uji ANCOVA) Pengaruh Antar Seluruh Variabel terhadap Perbedaan Skor Ekspresi MMP-9 134