PERANAN DIOXIN DAN ZAT SEPERTI DIOXIN DALAM PATOGENESIS ENDOMETRIOSIS. Ichnandy AR, Andon H

Transkripsi

1 PERANAN DIOXIN DAN ZAT SEPERTI DIOXIN DALAM PATOGENESIS ENDOMETRIOSIS Ichnandy AR, Andon H Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia I. PENDAHULUAN Endometriosis adalah suatu kelainan ginekologik yang ditandai dengan pertumbuhan ektopik kelenjar dan stroma endometrium di luar kavum uteri.(1) Penyakit kelainan ginekologik ini merupakan masalah kesehatan utama yang dialami oleh + 89 juta wanita usia reproduktif diseluruh dunia.(2) Endometriosis juga ditemukan pada 97 % wanita dengan keluhan nyeri panggul dan pada % wanita dengan infertilitas.(3) Sejumlah gejala, seperti dispareunia, dismenorhea, dan nyeri pelvik kronik, sering berhubungan dengan endometriosis, di samping menurunkan fungsi fertilitas.(3-5) Penyebab utama timbulnya endometriosis belum diketahui secara pasti. Adapun teori-teori yang ada antara lain secara umum ialah teori : regurgitasi dan implantasi darah haid, metaplasia Coelomic, metastasis limfatik dan vaskuler, teori invaginasi, teori perluasan secara langsung dan teori embrional. Secara garis besar dikatakan bahwa penyebab endometriosis terdiri dari beberapa kelompok penyebab yaitu : kelompok imunologi, kelompok endokrinologi, kelompok genetik serta kelompok lingkungan dan penyebab lain yang belum dapat diketahui.(6) Makin meningkatnya polusi kota-kota besar dan menjalar juga ke daerah-daerah di rural(7, 8) dengan meningkatnya jumlah kendaraan dan indusri di satu pihak dan pada kenyataan adanya peningkatan wanita 1

2 dengan endometriosis di kota-kota besar sudah selayaknya hal ini harus diteliti dan diketahui dengan benar. Bukti-bukti terbaru yang ada menunjukkan bahwa environmental agent mempunyai peran penting dalam peningkatan insidens endometriosis saat ini.(9, 10) Sebagai contoh adalah peningkatan insidens endometriosis pada wanita seiring dengan terdeteksinya kadar dioxin serum di Negara industri seperti Belgia dan Itali.(11, 12) Hal ini memunculkan hipotesis dimana paparan terhadap polutan dari lingkungan berperan pada patofisiologi dari endometriosis, terbuki pada daerah industri dengan tingkat polutan halogenated hidrocarbon (HAH) yang merupakan produk sisa dari chlorinated phenols, yang lebih tinggi dan tingkat antisipasi pencemarannya rendah didapatkan kejadian endometriosis yang lebih tinggi pada wanita yang hidup disana.(9) Dioxin atau juga disebut 2,3,7,8 tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) merupakan produk sisa maupun sisa pembakaran dari suatu industri.(13, 14) Dioxin tidak dapat didedgradasi karena sifatnya yang lipophilik, sehingga terjadi akumulasi dalam rantai makanan.(15) Secara prototipe dioxin merupakan endocrine disruptor yang menekan setiap sistem hormon yang ada dalam badan.(9) Adanya penekanan dioxin terhadap sistem hormone sex ini juga mempengaruhi seluruh hormon steroid seperti : estrogen, androgen, thyroid serta glukocorticoid. Dari penelitian yang ada menunjukkan bahwa dioxin melalui mekanisme tertentu mempengaruhi kadar reseptor progesteron ß serta mempengaruhi ekspresi matriks metaloproteinase (MMP) dan P450 aromatase yang menyebabkan timbulnya endometriosis.(3, 16, 17) Dalam tulisan ini akan dijelaskan mengenai dioxin dan kaitan dioxin dengan patogenesis endometriosis. 2

3 II. ENDOMETRIOSIS A. Definisi : Endometriosis adalah penyakit ditandai dengan adanya pertumbuhan dan perkembangan kelenjar dan stroma endometirum ektopik diluar rongga uterus, termasuk pertumbuhan di otot uterus.(1, 5, 18) Tempat umum untuk mendapatkan deposit endometrium terutama di rongga peritoneum namun terkadang dapat juga ditemukan pada rongga pleura, hati, ginjal, otot gluteal, kandung kencing bahkan pernah didapatkan pada laki-laki yang masih dalam penelitian lebih lanjut.(5) B. Tanda dan Gejala : Gejala utama dari wanita dengan endometriosis adalah nyeri panggul. Nyeri ini biasanya timbul sesaat sebelum menstruasi dan berlangsung selama selama siklus menstruasi dan diikuti oleh dismenore, diparuni, disuria, dan dischezia dan dapat menjalar ke arah punggung dan paha.(5). Nyeri yang timbul dapat menyeluruh maupun terlokalisir hal ini sesuai dengan lokasi endometriosis, namun nyeri yang ada tidak berbanding lurus dengan dengan derajat keparahan endometriosis dan begitu juga sebaliknya.(2, 5) Secara restropektif diketahui bahwa endometriosis dijumpai pada sekitar 20-40% wanita dengan masalah infertlitas sedangkan pada wanita tanpa masalah infertilitas, endometriosis hanya dijumpai sekitar 0,5-5%.(1) C. Etiologi dan patogenesis : Sampai saat ini banyak teori-teori mengenai etiologi endometriosis. Namun tidak ada satu teori yang ada yang dapat menerangkan secara pasti mengapa jaringan endometrium dapat berada diluar kavum uteri.(3) Adapun beberapa teori yang ada antara lain : 3

4 1. Teori regurgitasi dan implantasi haid, Sampson, pada tahun 1927 mengatakan bahwa darah haid dapat keluar dari kavum uteri melalui tuba fallopii ke rongga peritoneum dan berimplantasi pada ruang peritoneum. Pada wanita dengan polimenorea dan pada wanita yang darah haidnya tidak dapat keluar melalui vagina, angka kejadian endometriosis relatif tinggi.(6) Meskipun teori ini merupakan teori yang paling banyak dianut para dokter(1, 2, 16) namun tetap tidak dapat menerangkan kejadian endometriosis diluar pelvis.(3) 2. Teori metaplasia coelomic, dikemukakan oleh Iwanoff dan Meyer menerangkan bahwa lesi endometriosis terbentuk akibat metaplasi sel-sel coelomic yang berasal dari saluran Muller.(3) Teori ini berdasarkan penelitian embryologi. Saluran Muller, epitel permukaan ovarium dan peritoneum berasal dari epitel coelomic, yang dengan stimulus tertentu, sel peritoneum akan memiliki penampakan anatomis seperti sel endometrium. 3. Teori induksi dimana teori ini menerangkan mengenai adanya faktor biokimia endogen (induc er) yang dapat mengaktifasi sel peritonium undiferensiasi untuk berkembang menjadi sel endometrium. Darah haid memproduksi substansi spesifik yang dapat menginduksi jaringan endometrium menjadi jaringan endometriosis.(5) 4. Teori invasi menerangkan bawha endometriosis berasal dari invasi langsung oleh endometrium ektopik melewati otot uterus.(5) Dimana nanti akan terjadi pemecahan dari matriks ekstraselular yang mengandung kolagen, proeglikan dan glikoprotein termasuk fibronektin dan laminin.(6) Dimana pemecahan dari ekstraselular matriks ini akan diatur oleh matriks metaloproteinase (MMP).(6) 5. Teori metastasis limpatik dan vaskular, dikemukakan oleh Halban dan Sampson, menerangkan bahwa penyebaran sel endometrium 4

5 melalui emboli sel endometrium kedalam saluran limfe dan pembuluh darah.(5) Emboli dapat terjadi karena terbukanya pembuluh limfe atau pembuluh darah. Mungkin pula terjadi melalui pembuluh darah uterus saat kuretase. Teori ini didukung oleh penemuan jaringan endometrium pada 6,5% dari 153 pasien yang mengalam limfadenektomi pelvis, dan 29% dari persentase tersebut menunjukkan adanya jaringan endometrium di kelenjar limfe. 6. Teori gabungan, dikemukakan oleh Javert mengemukakan bahwa endometriosis timbul dengan beberapa mekanisme : Penyebaran langsung ke miometrium dan organ lain yang berdekatan ( kandung kemih, usus ) Keluarnya sel endometrium melalui tuba fallopii Implantasi sel-sel endometrium di peritoneum dan organ yang berdekatan Metastasis limpatik Metastase hematogen 7. Pengaruh lingkungan terhadap endometriosis.(6, 8, 16, 19) Teori ini masih baru, dan sebagian besar baru terbukti pada binatang terutama pada primata dan tikus. Dikatakan bahwa dioxin dan zat seperti dioxin dapat mempengaruhi patofisologi dari endometriosis dalam berbagai level : Merubah ekspresi dari sitokin dan growth factors(8) Mempengaruhi ekspresi enzim remodeling : matriks metaloproteinase (MMP) dan tissue inhibitors of matrix metalloproteinase (TIMPs)(8, 16) Mempengaruhi ekspresi dan aktivitas isoenzim xenobiotik yaitu sitokrom P-450(8, 16) 5

6 D. Penegakan Diagnosis Berdasarkan anamnesis didapatkan keluhan nyeri pelvik siklik atau dismenorea, khas untuk endometriosis %(3) bahkan mencapai 97%.(2) Nyeri haid ini muncul beberapa hari menjelang haid, dan mencapai puncaknya saat haid dan menghilang setelah berhenti haid. Pasien tidak dapat melakukan kegiatannya sehari-hari dan memerlukan pengobatan untuk menghilangkan rasa nyeri. Namun juga terdapat endometriosis yang tidak disertai nyeri, dimana diagnosis pasti pada pasien seperti ini baru dapat ditegakkan setelah adanya intervensi operatif.(2) Jika pada anamnesis didapatkan adanya keluhan nyeri perut yang berhubungan dengan haid atau keluhan infertilitas, perlu dicurigai kemungkinan adanya endometriosis. Pada 50 % pasutri yang mengalami infertilitas ditemukan endometriosis. Pada 15 % wanita dengan infertilitas sekunder ditemukan adanya endometriosis. Pada pemeriksaan fisik terutama pemeriksaan ginekologi, adanya endometriosis dapat dikenali dengan perabaan parametrium yang kaku atau teraba nodul-nodul sepanjang ligamentum sakrouterina. Uterus mungkin terfiksasi dengan mobilitas yang sangat terbatas akibat perlekatan. Ovarium mungkin membesar kistik dan menimbulkan nyeri pada saat pemeriksaan.(1) Dan dapat dilihat dinding vagina dan porsio dapat ditemukan lesi yang mudah berdarah. Pada pemeriksaan colok dubur kadang teraba adanya nodul-nodul di daerah kavum Douglasi. Dengan USG dan CT-scan terlihat adanya masa kistik di satu atau kedua ovarium yang mengarah ke kista coklat, atau terlihat adanya bercak-bercak endometriosis dalam miometrium. Magnetic Resonance Imaging (MRI) juga merupakan salah satu tehnik yang dapat digunakan untuk mendiagnosis endometriosis dengan ketepatan yang cukup baik.. Pada kecurigaan adanya endometriosis pelvik, laparoskopi merupakan pemeriksaan yang utama dan pasti, merupakan baku emas 6

7 dalam menegakkan diagnosis endometriosis pelvik. Pada saat laparoskopi perlu dilihat benar-benar warna dari lesi/nodul-nodul endometriosis dan bila memungkinkan sebaiknya dilakukan biopsi pada lesi tersebut. Lesi endometriosis yang klasik tampak berwarna hitam kebiruan (the blue black / Powder burn Lession). Namun saat ini seringkali dijumpai warna-warna lain yang kurang mencolok seperti merah (red, red-pink dan merah bening), putih (white, yellow burn). Sehingga lesi endometrium hitam kebiruan hanya ditemukan bila lesi telah berada pada stadium akhir dari endometriosis, sesuai dengan the American Society for Reproductive Medicine revised edition (ASRM revised).(1, 2) Penilaian warna berguna untuk membedakan lesi yang aktif dan tidak aktif, sedangkan biopsi diperlukan untuk pemeriksaan histopatologi untuk melihat apakah lesi tersebut banyak mengandung komponen kelenjar atau stroma.warna merah, coklat yang berbentuk polip, vesikel atau berbentuk hemoragik umumnya merupakan lesi aktif sedangkan warna putih, kuning, abu-abu merupakan lesi non aktif. Gambaran patologi yang patognomonid ini sayangnya hanya ditemukan pada kirakira 70% kasus dengan gejala klinis yang khas.(1) Ca-125 ditemukan tinggi kadarnya pada penderita endometriosis, dan mulai banyak digunakan sebagai marker untuk endometrisis. Meskipun sensitifitasnya untuk penapisan endometrisis preoperatif rendah, namun Ca-125 ini dapat digunakan untuk pengawasan progresifitas maupun kekambuhan selama pengobatan. Namun tetap perlu diingat bahwa ditemukannya kadar Ca-125 yang normal tidak memastikan tidak adanya endometriosis tetapi juga tidak menjamin adanya endometriosis.(2, 20) Beberapa penulis menyimpulkan bahwa marker ini mempunyai hubungan dengan lesi yang akif dan juga meningkatkan rangsangan peritoneum. Ditemukannya kadar yang tinggi biasanya telah menunjukkan penyakit yang lanjut. Diketahui juga bahwa 7

8 IL-6, IL -8 serta protein plasenta 14 (PP!4) dapat digunakan sebagai marker endomteriosis namun hal ini masih memerlukan penelitian lebih lanjut.(2, 20) II. 5. Klasifikasi endometriosis : Dewasa ini klasifikasi endometriosis yang paling banyak dipakai saat ini adalah revisi terbaru yang dibuat oleh (ASRM). (1, 3, 5). Berdasarkan visualisasi rongga pelvik dan volume 3 dimensi dari endometriosis, dilakukan penilaian terhadap ukuran, lokasi dan kedalaman invasi, keterlibatan ovarium serta kuldesak dan densitas dari perlekatan.(1, 5) Dengan sistem ini didapatkan nilai-nilai dari skoring yang kemudian jumlahnya berkaitan dengan derajat klasifikasi endometriosis. Nilai 1-4 adalah minimal, 5-15 adalah ringan, adalah sedang dan diatas 40 adalah berat. Perlu juga diingat bahwa sistem klasifikasi ini dibuat untuk memprediksi keluaran fertilitas dan tidak berhubungan langsung dengan gejala dan derajat keparahan nyeri pelvik.(1, 5) III. DIOXIN A. Sumber dan efek dioxin terhadap lingkungan : Dioxin adalah produk sisa industri maupun sisa proses pembakaran barang ataupun zat yang mengandung klorin / organoklorin.(9, 10). Klorin adalah substansi natural yang sering digunakan dalam menghasilkan produk kegunaan sehari-hari yang mempunyai efek sangat berbahaya bagi lingkungan seperti penipisan lapisan ozon, efek rum ah kaca, hujan asam dsb.(10) Adapun barangbarang yang mengandung klorin antara lain: pelarut, pestisida, plastik, 8

9 desinfektan dan dalam bentuk produk karton maupun kertas serta dari hasil pembakaran mobil dengan bensin bertimbal.(10) Selain itu klorin dapat ditemukan sebagai sisa pembakaran sampah seperti plastik maupun kayu, sisa pembakaran tersebut berupa debu dan butiran-butiran halus menyebar secara efisien melalui udara. Dioxin yang ada diudara tersebut kembali ke tanah mencakup area yang jauh lebih luas dari lokasi pembakaran dimana banyak binatang seperti sapi yang memakan rumput yang telah terkontam inasi dari dioxin tsb.(10) Dioxin itu kemudian tersimpan dalam lemak sapi dan sebagian ke lemak susu sapi dari bagian berlemak dari daging sapi. Dan karena dia tidak akan termetabolisir oleh sapi, sehingga sapi berfungsi sebagai penyimpan dioxin.(8, 10) Begitu pula dengan ikan, dia akan memakan dioxin yang ada dilaut yang jatuh dari udara dan sebagian juga berasal dari limbah industri (10) yang kemudian tersimpan dalam lemak ikan. Begitu seterusnya melalui rantai makanan, akhirnya dioxin terdeposit dalam tubuh manusia.(9, 10, 17) Sebagai ilustrasi dari proses diatas dapat dilihat pada gambar 1 : 9

10 Gb1. ilustrasi gambaran pencemaran dioxin (10) Panah biru menunjukkan sumber asal dioxin dan deposit dioxin pada rantai makanan. Panah hijau menunjukkan alur proses dioxin dari sumber berupa polutan, maupun sisa makanan dan jatuh terdeposit ketanah, air hingga tersimpan dalam tanaman dan bintang yang merupakan rantai makanan manusia. B. Definisi : Yang dimaksud dioxin adalah 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p dioxin (TCDD). TCDD merupakan prototipe dari polyhalogenated aromatic hydrocarbons (PHAHs), yang merupakan keluarga zat kimia yang mempunyai mekanisme aksi yang sama dan spektrum efek yang sama disebut juga zat seperti dioxin. (7-10, 17, 21) Yang termasuk keluarga PHAHs adalah : polychlorinated dibenzo-p-dioxins (PCCDs), polychlorinated dibenzofurans (PCDFs) dan polychlorinated biphenyls (PCBs).(7-10, 21) Toksisitas dari setiap zat dan zat seperti dioxin ini dapat dihitung dengan menggunakan metoda Toxic equivalency factor 10

11 (TEF) dimana setiap zat zat seperti dioxin mempunyai faktor potensi tingkat keracunannya dibandingkan dengan TCDD.(7, 8, 17) Sedangkan TEQ (total Toxic equivalency) adalah hasil penjumlahan toksisitas TCDD dan zat seperti dioxin yang telah dikalikan oleh TEF masing-masing sebelumnya menunjukkan total tingkat keracunan dioxin.(7, 8, 17) Kebanyakan negara industri mempunyai kadar dioxin yang sama dalam tubuh untuk populasi umum. Kadar dioxin dalam badan dipengaruhi dari masukan makanan sehari-hari. Satuan penghitungannya adalah part per trillion (ppt), dimana rata-rata negara industri dengan paparan PHAHs mencapai kadar TCDD serum 1-5 ppt dengan endapan diseluruh tubuh mencapai 25 ppt TCDD TEQ (TCDD equivalency).(8, 10) Fakta menunjukkan bahwa kerja dari TCDD dan zat seperti dioxin dimediasi oleh reseptor aryl hydrocarbon (AhR)(8, 21). Dioxin resisten terhadap degradasi karena sifatnya yang lipofilik, bioakumulasi dan biomagnifikasi.(8) Berbagai penelitian dari seluruh dunia telah menunjukkan seberapa jauh paparan dioxin terhadap manusia yang menimbulkan masalah kesehatan. Penelitian Koninckx tahun 1994 mencatat bahwa kadar dioxin di Belgia merupakan salah satu yang tertinggi di dunia dan hal juga didukung dengan angka kejadian endometriosis yang tinggi dibandingkan negara lainnya.(9, 12, 17, 22) Mayani pada tahun 1997 menemukan hubungan positif antara endometriosis dengan paparan dioxin. (9, 22) Dengan OR sebesar 7,6 dengan CI sebesar 95 %, namun tidak dapat ditegakkan bahwa paparan dioxin berpengaruh tunggal dalam timbulnya endometriosis.(22) Dalam penelitian terakhir tahun 2001 oleh Pauwels hubungan antara endometriosis dievaluasi menggunakan CALUX assay untuk menentukan kadar aktivitas dioxin dalam serum.(9, 21) Serum diambil dari 42 wanita dengan endometriosis dan dibandingkan dengan serum 29 wantia tanpa endometriosis. Namun seperti pada penelitan-penelitian terdahulu 11

12 secara statistik tidak terbukti hubungan endometriosis dengan kadar aktivitas dioxin serum. Tetapi hal ini perlu dibuktikan lebih lanjut mengingat penelitian-penelitian sebelumnya merupakan pilot project dan untuk penelitian kedepannya minimal diperlukan 100 sampel dalam setiap grupnya.(9, 21) C. Tindakan pencegahan : Paparan terhadap zat kimia ini sudah menjadi perhatian dunia dan telah menjadi pembicaraan pada pertemuan antar negara. Di Jepang misalnya, Yoshida dkk pada tahun 2000 melaporkan bahwa proteksi terhadap perkembangan endometriosis tidak dapat dipastikan dengan regulasi yang ada, mengingat paparan terhadap dioxin akan ada terhadap suatu masyarakat di geografis tertentu.(8) Adapun prinsip pencegahan keracunan dioxin adalah dengan mengurangi paparan terhadap dioxin. Dan untuk itu yang paling utama adalah merubah pola makan dan gaya hidup.(10) Adapun yang dimaksud merubah pola makan mengingat dioxin itu lipofilik dan melakukan bioakumulasi dalam lemak sudah seharusnya kita mengurangi makanan yang mengandung lemak seperti daging, susu fulkrim, keju dan ikan yang telah diketahui sebelumnya dari daerah yang tercemar dan meningkatkan konsumsi makanan organik seperti buah dan sayuran.(10) Selain itu juga dapat mengurangi pembakaran sampah terutama plastik, kayu maupun bahan-bahan yang mengandung klorin. Dan juga dengan memulai memakai bahan bakar bebas timbal dalam penggunaan kendaraan sehari-harinya. 12

13 IV. HUBUNGAN DIOXIN DENGAN ENDOMETRIOSIS A. Pada primata Laporan pertama adanya hubungan antara paparan kronik TCDD dengan endometriosis pada monyet resus berdasarkan penelitian Rier dkk tahun 1993.(8, 23). Pada penelitian ini diketahui pada binatang yang mendapat TCDD terdapat pertumbuhan endometriosis, yang secara signifikan peningkatan angka kejadian dan keparahannya bergantung pada dosis (dose-dependent).(8, 19) Pada penelitian yang lebih baru, Yang dkk pada tahun 2000, secara operatif melakukan induksi endometriosis pada monyet cynomolgus, dan didapatkan hasil bahwa terdapat survival rate implan endometriosis yang lebih tinggi pada monyet dengan paparan 25 ppt TCDD/hari. Dari penelitian tsb disimpulkan bahwa TCDD memfasilitasi survival dari implan endometrium dan juga mempunyai efek terhadap pertumbuhan implan tsb, namun paparan ini tidak akan berpengaruh sebelum terpapar selama satu tahun penuh. Perkembangan terakhir dari penelitian Rier dkk tahun 2001, mengatakan hasil pemeriksaan darah terakhir dari monyet-monyet percobaan dulu menunjukkan adanya peningkatan konsentrasi TCDD serum dan 19 zat zat seperti dioxin serta konsentrasi dalam lemak. Hal ini menunjukkan adanya keterlibatan dari endapan seluruh tubuh dari dioxin dan PCB terhadap etiologi endometriosis dari monyet rhesus.(8) B. Perspektif model endometriosis pada binatang Endometriosis terjadi secara eksklusif pada spesies yang menstruasi termasuk manusia dan primata dan dapat terjadi secara spontan pada monyet resus yang mirip dengan karakteristik endometriosis pada manusia.(8, 23) 13

14 Induksi endometriosis per operatif telah dilakukan pada tikus untuk menyelidiki pengaruh dari polutan lingkungan terhadap perkembangan implan endometrium, survival rate dan mekanisme bekerja polutan tersebut. Meskipun tikus tidak mengalami proses menstruasi, tetapi tikus mengalami proses reorganisasi dari epitel endometrium dan meskipun kadar estradiol darah tikus lebih rendah daripada manusia namun dengan biaya penelitian yang lebih efisien dan onset yang lebih cepat tikus merupakan salah satu binatang percobaan yang baik untuk dilakukan penelitian.(8) Namun tidak begiu halnya dengan mencit, mereka mempunyai aktivitas sel NK yang tinggi sehingga terjadi regresi spontan dari implan yang ditanam. Untuk itu diketahui bahwa model binatang yang tepat adalah tikus imunocompromised yang membawa sel endometrium ektopik dan eutopik manusia akan lebih menggambarkan keadaan endometriosis yang sebenarnya. C. Penelitian pada manusia Penelitian pada manusia diawali oleh penelitian Koninck dkk pada tahun 1994 yang mencoba menghubungkan antara dioxin dan endometriosis dengan memperhatikan tingginya prevalensi endometriosis pada wanita Belgia infertil serta tingginya konsentrasi dioxin dalam air susu ibu.(8, 9, 11, 17) Dan kemudian penelitian dari Israel oleh Mayani dkk pada tahun 1997 yang melaporkan bahwa terdeteksinya konsentrasi TCDD serum pada wanita infertil dengan endometriosis dibandingkan dengan wanita infertil tanpa endometriosis.(9, 17, 22) Pauwels dkk pada tahun 2001 menemukan peningkatan tidak bermakna risiko endometriosis berhubungan dengan peningkaan kadar total dari TEQ dengan menggunakan AhR-dependent bioassay system. Namun penelitian-penelitian ini jumlah sampelnya masih terlalu kecil untuk mendeteksi perbedaan kadar dioxin darah antara wanita dengan 14

15 atau yang tanpa endometriosis.(21) Dan juga data-data yang ada saat ini tidak mendukung dan juga tidak menyangkal hipotesis bahwa dioxin di lingkungan mempunyai peran penting dalam patofisiologi endometriosis.(8) D. Mekanisme kerja dioxin pada patogenesis endometriosis Protein AhR terdeteksi dalam uterus manusia dan endometrium ektopik, dan mrna dari AhRdan ARNT secara konstitutif terus diekspresikan pada jaringan dari wanita dengan ataupun tanpa endometriosis. Paparan TCDD mengakibatkan peningkatan ekspresi dari mrna AhR dan mrna dari gen P-450 yang responsif terhadap dioxin.(8, 15, 24) Adapun mekanisme kerja dioxin dalam tubuh dapat dilihat pada gambar dibawah ini : 15

16 Gb 2. Mekanime molekuler dari dioxin (15) Pengikatan ligan dioxin kepada reseptor aryl-hidrokarbon (AhR) menyebabkan pelepasan Hsp90 dan translokasi nukleus berubah menjadi reseptor aryl-hidrokarbon nukleus translokator yang akan mengikat kepada zat elemen responsif dioxin (DRE) yang akan mengaktifkan beberapa gen lainnya. TCDD dan zat seperti dioxin PHAHs mempunyai pengaruh dalam patogenesis endometriosis melalui berbagai rute : 1. aktivasi dari pro-karsinogen 2. perubahan sintesis dan metabolisme estradiol 3. perubahan produksi proinflammatory growth factors atau cytokines 4. Mis-ekspresi dari enzim remodeling Hal ini dapat terlihat dari gambar dibawah ini : 16

17 Dioxin dan zat seperti dioxin Sitokin dan faktor pertumbuhan(il-1, IL-6, TNFa, INF-?,, TFGßs Penurunan reseptor progesteron B dibandingkan terhadap reseptor progesteron A Enzim xenobiotik : Isoenzim P450 aromatase Peningkatan Enzim Remodeling MMP dan TIMPs COX 2 dan PGE 2 Peningkatan enzim Steroid : P450 aromatase IL-6, IL-8, VEGF, MCP 1 ESTRONE INFLAMASI Peningkatan level estrogen lesi Aktivasi prokarsinogen Gb 3. Pengaruh dioxin dan zat seperti dioxin dalam patofisiologi endometriosis.(8) Dioxin dan zat seperti dioxin mempunyai pengaruh dalam berbagai level. Dapat mempengaruhi ekspresi dari sitokin dan faktor pertumbuhan, enzim remodeling dan isoenzim xenobiotik. Disregulasi sitokin dan faktor pertumbuhan berkaitan dengan perubahan level Cyclooxygenase-2 dan prostaglandin E 2 yang meningkatkan aktivitas dan ekspresi P450 aromatase yang akan meningkatkan viabilitas sel, proliferasi, pembentukan adhesi, neovaskularisasi dan rasa nyeri. 17

18 Salah satu mekanime yang memungkinkan dioxin mempengaruhi endometriosis adalah melalui induksi dari produksi estrogen intralesi. Sel endometriotik meningkatkan ekspresi aromatase P-450, yang mengindikasikan bahwa lesi endometriosis mampu memproduksi estrogen secara de novo.(8, 9) Sebagai catatan juga perlu diingat regresi dari sel endometriosis ditemukan pada wanita yang diterapi dengan inhibitor aromatase (Takayama dkk, tahun 1998). Hal ini dapat menimbulkan pemikiran baru yaiu : dioxin mempengaruhi endometriosis melalui induksi ekspresi dari isoenzim P-450 dan meningkatkan pembentukan estrogen yang berakibat paparan kronik dari endometrium terhadap estrogen.(8) Pertumbuhan dan remodeling endometrium uterus normal diatur oleh hormon-hormon seks dengan mediator bioaktif yang diproduksi oleh sel imun dan endokrin termasuk proinflammatory cytokines (IL-1, IL-6, TNFa, INF-?, transforming growth factors (TGFa, TFGßs) dan enzim remodelling (MMPs).(6, 8, 17, 25) TCDD dan zat seperti dioxin PHAHs dapat menimbulkan endomteriosis melalui stimulasi kronik dari ekspresi dan aktvitas dari sitokin proninflamasi seperti IL-1, IL-6, TNFa, INF-? yang terlibat dalam regulasi siklik dari remodeling, proliferasi dan kematian sel endometrium. TNFa merupakan faktor kunci dalam keracunan dioxin dan juga berpotensi dalam patogenesis endometriosis. Administrasi TCDD atau TNFa pada tikus menimbulkan respon inflamasi lekosit dan infiltrasi sel oleh makrofag dan netrofil kedalam rongga pertoneal paparan akut TCDD meningkatkan produksi leukosit TNFa.(8, 25) Endometrium ektopik juga mampu memproduksi protein TNFa dalam level tinggi, mengingat sel tersebut mengekspresikan peningkatan kadar TACE (TNFa converting enzyme).(8) Dioxin mampu mempengaruhi ekspresi TNFa melalui induksi jaringan sitokin inflamator disebabkan regio dari DNA yang mengenali aktivasi ligan AhR dan adanya Dioxin response 18

19 elemen atau DRE yang ada dalam gen dari induktor TNFa seperti IL-1, IL-6, dan INF?.(8) Adanya kemungkinan TCDD menimbulkan endometriosis melalui perubahan dalam proses remodeling jaringan telah dibukikan oleh Brunner dkk pada tahun 1997, dimana TCDD terbukti menimbulkan jaringan endometrium ektopik manusia pada tikus dengan mempengaruhi regulasi prosteron terhadap ekspresi MMP.(8) Estrogen menyebabkan pembentukan lesi endometriotis sementara progesteron menghambat pembentukan lesi melalui supresi aktivitas MMP.(8, 16) Adanya estradiol mempertahankan ekspresi sel spesifik MMP invitro dan secara spontan menimbulkan pembentukan jaringan lesi endometrium in vivo.(8, 16) Sedangkan progesteron mensupresi sekresi MMP in vitro dan pembentukan lesi in vivo. Dan apabila paparan TCDD disertai estradiol akan meningkatkan jumlah dan besar lesi endometriosis.(16) E. Penelitian prospektif Adanya kemajuan dan mendeteksi dan menghitung kadar dari setiap PHAHs memungkinkan kita untuk menghitung total endapan dalam tubuh (body burden) manusia dari PHAH. Penelitian berikutnya diharapkan dapat memanfaatkan kemajuan ini, sehingga dapat lebih mengekploitasi dalam membuktikan hubungan antara paparan dioxin dengan endometriosis. Perlu diingat bahwa penelitian dengan manusia harus mencakup faktorfaktor seperti konfirmasi laparaskopik dari endometriosis, riwayat obstetri dan menyusui, indeks massa tubuh serta usia. 19

20 V. RANGKUMAN Endometriosis merupakan keadaan kompleks yang dialami oleh wanita terutama yang dengan keluhan nyeri serta infertilitas. Adapun kausa dari endometriosis yang multifaktorial belum dapat dipahami sepenuhnya. Selain itu diagnosis pasti endometriosis yang memerlukan konfirmasi lapangan pandang operasi dan pemeriksaan PA, biasa disertai dengan keluhan nyeri panggul dan infertilitas. Paparan lingkungan sebagai salah satu faktor yang menimbulkan endometriosis dalam hal ini dioxin telah banyak dibuktikan pada penelitian dengan binatang. Dan beberapa studi pada manusia telah mulai menunjukkan adanya asosiasi antara paparan dioxin dengan endometriosis. Hal ini ditunjukkan terutama pada negara-negara industri seperti Belgia, Jepang dengan tingkat kadar serum darah dioxin yang tinggi serta disertai insidens endometriosis yang tinggi pada negara tersebut. Diharapkan dengan adanya kemajuan dalam pemeriksaan laboratorium, hubungan antara paparan dioxin dengan timbulnya endometriosis dapat terbukti secara klinis dan statistik. Sehingga dapat diketahui cara pencegahan dan pengobatan endometriosis yang berkaitan dengan dioxin sehingga mengurangi morbiditas penyakit tersebut. Sementara itu sampai dapat terbuktinya hubungan tersebut, sudah sewajarnya kita mulai mengurangi dan menghindari pemakaian produk-produk yang berhubungan dengan dioxin. Untuk itu, sebaiknya dilakukan suatu penelitian mengenai peranan dioxin dan zat seperti dioxin dalam patogenesis endometriosis dengan mencoba mengukur kadar dioxin serum dan membandingkannya dengan insidens endometriosis di Indonesia khususnya 20

21 KEPUSTAKAAN 1. Hestiantoro A. Endometriosis sebagai salah satu faktor penyebab infertilitas. Meet the expert in ART. AULA FKUI: Departemen Obstetri Ginekologi FKUI-RSUPNCM; Winkel CA. Evaluation and Management of Women With endometriosis. Obstetrics & Gynecology 2003;102(2): Badziad A. Endometriosis. In: Badziad A, editor. Endokrinologi Ginekologi. II ed. Jakarta: Media Aesculapius; p Prentice A. Endometriosis. BMJ 2001;323: Pritts EA, Taylor RN. Endometriosis March 1 [cited; 1-10]. Available from: 6. Nap AW, Groothuis PG, Evers AYDJLH, Dunselman GAJ. Pathogenesis of endometriosis. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 2004;18(2): Rier SE. The potential role of exposure to environmental toxicants in the pathophysiology of endometrios is. Ann N Y Acad Sci 2002;955:201-12; discussion 30-2, Rier S, Foster WG. Environmental dioxins and endometriosis. Toxicol Sci 2002;70(2): Foster WG. Endocrine Disrupters and Endometriosis [Lecture]: Departement of Obstetrics & Gynecology McMaster University; Chlorine, pollution and the environment. wwwmcspotlightorg/media/reports/wenchlorinehtml 2005 [cited; Available from: 11. Koninckx PR, Braet P, Kennedy SH, Barlow DH. Dioxin pollution and endometriosis in Belgium. Hum Reprod 1994;9(6): De Felip E, Porpora MG, di Domenico A, Ingelido AM, Cardelli M, Cosmi EV, Donnez J. Dioxin-like compounds and endometriosis: a study on Italian and Belgian women of reproductive age. Toxicol Lett 2004;150(2): Technology A. Dioxin Exposure and Health Tsutsumi O. Assessment of human contamination of estrogenic endocrinedisrupting chemicals and their risk for human reproduction. J Steroid Biochem Mol Biol 2005;93(2-5): Mechanism of Dioxin Action Igarashi TM, Bruner-Tran KL, Yeaman GR, Lessey BA, Edwards DP, Eisenberg E, Osteen KG. Reduced expression of progesterone receptor -B in the endometrium of women with endometriosis and in cocultures of endometrial cells exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. Fertil Steril 2005;84(1): Birnbaum LS, Cummings AM. Dioxins and endometriosis: a plausible hypothesis. Environ Health Perspect 2002;110(1):

22 18. Speroff L, Glass RH, Kase NG. Endometriosis. In: Mitchel C, Reter R, Stewart J, Magee RD, editors. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 6th ed. Baltimore, Maryland: Lippincott Williams & Wilkins; p Foster WG, Agarwal SK. Environmental contaminants and dietary Factors in Endometriosis. Cedars-Sinai Medical Center 2004;905(525): Blumenthal RD, Taylor A, Samoszuk M, Goldenber DM. Unique molecular marker in human endometriosis : implications for diagnosis and therapy. Cambridge University Press 2001: Pauwels A, Schepens PJ, D'Hooghe T, Delbeke L, Dhont M, Brouwer A, Weyler J. The risk of endometriosis and exposure to dioxins and polychlorinated biphenyls: a case-control study of infertile women. Hum Reprod 2001;16(10): Mayani A, Barel S, Soback S, Almagor M. Dioxin concentrations in women with endometriosis. Hum Reprod 1997;12(2): Rier SE, Martin DC, Bowman RE, Dmowski WP, Becker JL. Endometriosis in rhesus monkeys (Macaca mulatta) following chronic exposure to 2,3,7,8- tetrachlorodibenzo-p-dioxin. Fundam Appl Toxicol 1993;21(4): Igarashi T, Osuga U, Tsutsumi O, Momoeda M, Ando K, Matsumi H, Takai Y, Okagaki R, Hiroi H, Fujiwara O, Yano T, Taketani Y. Expression of Ah receptor and dioxin-related genes in human uterine endometrium in women with or without endometriosis. Endocr J 1999;46(6): Rier SE, Coe CL, Lemieux AM, Martin DC, Morris R, Lucier GW, Clark GC. Increased tumor necrosis factor-alpha production by peripheral blood leukocytes from TCDD-exposed rhesus monkeys. Toxicol Sci 2001;60(2):