UJIAN TENGAH SEMESTER I KIMIA MEDISINAL

Transkripsi

1 UJIAN TENGAH SEMESTER I KIMIA MEDISINAL Nama : Ni Made Ary Sukmawati Comment [gw1]: Nilai 50 NIM : SOAL 42 : Buflomedil hidroklorida adalah vasodilator yang digunakan dalam pengobatan penyakit pembuluh darah otak dan perifer. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / mamalia. JAWABAN : A. Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika Antar Senyawa Obat Tersebut Dengan Karakter Toksokinetiknya Buflomedil, Buflomedil HCl, Buflomedil Pyridoxal Phosphate adalah turunan pirilidon yang memiliki \ aktivitas sebagai agen vasodilator yang digunakan dalam pengobatan penyakit pembuluh darah otak dan perifer. Comment [gw2]: Ketiga senyawa ini adalah bentuk garamnya bukan senyawa turunannya, senyawa turunan adala senyawa lain dengan inti yg sama, Misal morfin. Kodein, heroin Struktur 1. Buflomedil (4-(pyrrolidin-1-yl)-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)butan-1-one)

2 2. Buflomedil HCl (4-pyrrolidin-1-yl-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)butan-1-one hydrochloride) 3. Buflomedil Pyridoxal Phosphate ( ( 4-Formyl-5-hydroxy-6-methylpyridin-3-yl )methyl dihydrogen phosphate 4-pyrrolidin-1-yl-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)butan-1-one) Hubungan struktur, sifat fisika kimia terhadap sifat toksokinetik dapat dibagi menjadi hubungan terhadap proses absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi. 1. Absorbsi Absorbsi obat dengan cara difusi pasif di lambung dan usus tergantung pada jumlah obat dalam bentuk tidak terionisasi. Hal ini berhubungan dengan sifat membran biologis yang berupa lipid doubel layer sehingga obat-obatan dengan kelarutan yang tinggi dalam lemak akan mudah menembus membran dan sebaliknya senyawa dengan kelarutan yang rendah dalam lemak akan sulit menembus membran biologis. Bentuk bebas dari suatu senyawa memiliki kelarutan yang lebih tinggi dalam lemak dibandingkan bentuk ionnya, sehingga kemampuannya menembus membran lebih besar. Konsentrasi obat dalam bentuk tidak terionisasi tergantung pada pka senyawa obat dan ph lingkungan (Black dan Beale, 2004; Shargel dan Yu, 2005). Pada pemberian secara oral, Buflomedil dan Buflomedil Pyridoxal Phosphate yang merupakan basa lemah akan terionisasi dalam lambung yang memiliki ph

3 asam. Oleh karena itu, obat ini dipasaran diberikan dalam bentuk garamnya, yaitu Buflomedil HCl. Buflomedil HCl sendiri merupakan garam dari Buflomedil. Penggaraman ini penting untuk zat aktif yang terionkan dalam saluran cerna. Dalam hal ini, kelarutan zat aktif dalam saluran cerna akan berubah bila terjadi perubahan keasaman saat zat aktif melewati lambung menuju usus (Lavarenne, tt). Untuk dapat memberikan efek, obat yang diberikan secara oral diharapkan terabsorbsi di usus halus yang memiliki ph basa. Buflomedil dan Buflomedil Pyridoxal Phosphate memiliki pka yang tinggi sehingga dalam usus yang ph-nya 8,0 keduanya akan terionkan, dimana persentase senyawa terionkan dapat ditentukan dengan persamaan berikut. Comment [gw3]: Penggaraman senyawa ini bertujuan untuk mningkatkan kelarutan senyawa akfit. Ketiga senyawa aktif akan terionisasi membetuk senyawa yg sama di dalam usus. Kemudian terabsorpsi dan distribusi juga sama. Anda kurang contoh 2 lagi pka ph 10 Persen (%) Ionisasi senyawa basa = 100% pka ph (Black dan Beale, 2004) Dengan memasukkan ke persamaan di atas, maka diperoleh bahwa pada ph usus, yaitu, 8,0,.Namun, jika dalam bentuk garamnya, yaitu Buflomedil HCl maka obat ini dapat terabsobsi dengan lebih baik, dimana bioavailabilitas Buflomedil HCl adalah % (Sweetman, 2009). Jika diberikan dalam bentuk garamnya, maka urutan kemampuan absorbsi dari yang paling tinggi adalah Buflomedil HCl diikuti dengan Buflomedil Pyridoxal Phosphate dan Buflomedil. 2. Distribusi Distribusi suatu obat salah satunya dipengaruhi oleh kelarutan dalam lemak Semakin nonpolar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar sebab senyawa akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan sehingga konsentrasi senyawa dalam plasma akan lebih kecil. Dilihat dari distribusinya, Buflomedil, Buflomedil HCl, Buflomedil Pyridoxal Phosphate akan terdapat dalam jumlah yang banyak pada daerah intravaskular. Namun, bentuk bebas dari Buflomedil HCl, Buflomedil Pyridoxal Phosphate adalah Buflomedil sehingga mampu terdistribusi secara ekstensif dalam tubuh. Faktor lain yang mempengaruhi distribusi adalah ikatan dengan protein. Kurang lebih 50 % dari protein darah adalah albumin yang mempunyai peran Comment [gw4]: Yg teradsopsi adalah senyawa yg sama, bukan dalam bentuk garamnya

4 penting dalam proses pengikatan obat. Albumin bersifat amfoter yang dalam darah akan bermuatan negatif. Karena mengandung ion zwitter, maka albumin dapat berinteraksi dengan kation maupun anion obat. Pengikatan obat dengan protein plasma lebih bergantung pada struktur dibandingkan dengan koefisien partisi lemak/air. Senyawa Buflomedil, Buflomedil HCl, Buflomedil Pyridoxal Phosphate terikat dengan protein darah dalam jumlah besar. Buflomedil terikat protein sebanyak 81% Buflomedil HCl terikat protein sebanyak 60 dan 80% pada terapi. Hal ini berhubungan dengan struktur ketiga senyawa ini yang memiliki gugus amin pada cincin pirolidon yang mampu berikatan dengan protein. Buflomedil, Buflomedil HCl, Buflomedil Pyridoxal Phosphatememiliki atom N pada cincin pirolidon. yang pada ph fisiologis bermuatan positif sehingga dapat mengikat protein melalui ikatan ion. Selain itu kepolaran juga mempengaruhi distribusi obat. Semakin non polar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar sebab obat akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma akan lebih kecil. Hal ini terjadi karena senyawa nonpolar akan lebih mudah menjalani transport transmembran daripada senyawa polar. Akibat sifatnya yang lipofilik, senyawa nonpolar akan mudah masuk ke lapisan lipid bilayer membran (berhubungan dengan transportasi membran), dan akhirnya akan mudah masuk ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor dan akhirnya menimbulkan efek farmakologis. Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat reseptor. 3. Metabolisme Molekul obat pada umumnya larut lemak dan cenderung tertahan dalam jaringan lemak. Untuk senyawa yang kular polar dan sedikit hidrofil maka agar dapat dikeluarkan melalui ginjal, senyawa tersebut harus mengalami perubahan menjadi bentuk yang dapat dikeluarkan. Sehingga senyawa Buflomedil, Buflomedil

5 HCl, Buflomedil Pyridoxal Phosphate yang diberikan melalui rute oral akan mengalami first pass effect di hati oleh enzim sitokrom P450 pada hati. 4. Ekskresi Ketiga obat ini sebagian besar diekskresikan melalui urin. Ekskresi berhubungan erat dengan klirens dan waktu paruh. Klirens obat adalah suatu ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mempermasalahkan mekanisme prosesnya (Shargel dan Yu, 2005). Sedangkan, waktu paruh adalah waktu yang diperlukan oleh suatu obat untuk berkurang kadarnya dalam tubuh menjadi setengah kadar awal. Klirens berbanding terbalik dengan waktu paruh. Semakin besar klirens maka semakin singkat waktu paruh obat. Waktu paruh Buflomedil 2,7 jam, waktu paruh Buflomedil HCl, adalah 2 3 jam, sementara Buflomedil Pyridoxal Phosphate belum diteliti. Namun, jika dilihat dari perbandingan waktu paruh antara Buflomedil dan Buflomedil HCl, maka dapat disimpulkan bahwa klirens Buflomedil HCl hampir sama dengan Buflomedil karena waktu paruhnya yang tidak berbeda jauh. Perbedaan waktu paruh dapat dipengaruhi oleh kepolaran senyawa, dimana semakin polar suatu senyawa, maka akan semakin mudah diekskresikan melalui ginjal. Namun, jika masih dalam bentuk nonpolar, maka akan direabsorbsi kembali pada tubulus ginjal. Selain kepolaran, ikatan protein akan mempengaruhi klirens. Obat yang terikat protein tidak dapat terfiltrasi oleh glomerolus, akibatnya klirensnya akan rendah dan waktu paruh panjang (Shargel dan Yu, 2005). B. Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia. Agar dapat berinteraksi dengan reseptor maka molekul obat harus mencapai sisi reseptor dan sesuaid dengan permukaan reseptor. Faktor sterik yang ditentukan oleh stereokimia suatu obat dan permukaan sisi reseptor memgang peranan penting

6 dalam menentukan efisiensi interaksi obat dan reseptor dipermukaan sisi. Oleh karena itu agar berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis, molekul obat harus mempunyai struktur dan derajat kespesifikan tinggi. Ketiga senyawa vasodilator tersebut (Buflomedil, Buflomedil HCl, Buflomedil Pyridoxal Phosphate) sama-sama bekerja pada reseptor alphaadrenergic namun tidak selektif antara α 1 maupun α 2.. Namun, ketiga senyawa tersebut memiliki efektivitas sebagai vasodilator yang berbeda-beda dan hal ini disebabkan oleh perbedaan afinitas dan aktivitas intrinsik yang dimiliki oleh masingmasing senyawa. Senyawa dengan afinitas yang tinggi akan dapat berikatan dengan sisi aktif reseptor dengan lebih kuat daripada senyawa dengan afinitas yang lebih rendah. Obat dengan afinitas yang tinggi akan memberikan efek farmakologis yang lebih lama. Namun afinitas yang terlalu tinggi dapat berpengaruh pada toksisitas dari suatu senyawa. Beberapa efek toksik yang ditimbulkan diantaranya menyebabkan gangguan pencernaan, sakit kepala, vertigo, sinkop, ruam, pruritus, dan parestesia.

7 DAFTAR PUSTAKA Black, John H. dan John M. Beale Wilson and Grisvold s Text Book of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry Eleventh Edition. USA : Lippincott Williams and Wilkins. Shargel, Leon dan A.B.C. Yu Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Surabaya : Airlangga University Press. Siswandono dan Bambang Soekardjo Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya : Airlangga University Press Sweetman, Sean C Martindale The Complete Drug Reference Thirty Sixth Edition. UK : Pharmaceutical Press

8 Nama : A.A.Ayu Putri Kusuma Dewi NIM : Comment [gw1]: Nilai 80 Soal 48. Ciprofibrate, a fibric acid derivative, is a lipid regulating drug with actions on plasma lipids similar to those of bezafibrate. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya. b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawaban : Ciprofibrate, turunan asam fibric, adalah obat pengatur lipid pada plasma lipid dengan aktivitasnya mirip dengan bezafibrate. Adapun turunan asam fibric yang akan dibahas di bawah ini adalah ciprofibrate, bezafibrate, dan clofibrate. Tabel struktur dan sifat fisika-kimia ciprofibrate, bezafibrate, dan clofibrate Pemerian Ciprofibrate Bezfibrate Clofibrate Sebuah putih atau agak kuning, kristal bubuk. Sebuah putih atau hampir putih, kristal bubuk. Ini menunjukkan polimorfisme. Cairan kuning pucat Rumus C 13 H 14 Cl 2 O 3 C 19 H 20 ClNO 4 C 12 H 15 ClO 3 Molekul BM 289,2 361,8 242,7 Struktur Kelarutan Koefisien Partisi Praktis tidak larut dalam air, mudah larut dalam Alkohol terdehidrasi, larut dalam toluena. Log P(octanol/water), 3,94. 95% terikat albumin Praktis tidak larut dalam air, sedikit larut dalam etanol, aseton metanol, dan; larut dalam dimetilformamida, larut dalam larutan encer dari hidroksida alkali Log P (Octanol/water): 4, % terikat pada protein plasma Praktis tidak larut dalam air, larut dengan etanol, aseton, kloroform, dan eter. Log P (octanol/water) : 3,6 95 sampai 98% terikat protein plasma Konstanta Disosiasi pk a 3,31 pka 3,6 pka 3,0 Absorbsi 49,5 % 100 % 97 % Oral Waktu jam 0,87-4,82 jam 18 sampai 25 jam Paruh Volume 11,7 L/kg 17 L/kg 0,1 sampai 0,2 L / kg

9 Distribusi Clearance creatinin 0,15 ml/menit 142,5 ml/menit 10 ml/menit a. Perbedaan Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika Antar Senyawa Obat (Ciprofibrate, Bezafibrate, dan Clofibrate) dengan Karakter Toksokinetika Proses Toksokinetika terdiri dari fase absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi. Fase absorpsi akan menghasilkan ketersediaan biologis obat yaitu senyawa aktif dalam cairan darah (ph = 7,4) yang akan didistribusikan ke jaringan atau organ tubuh. Fase distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat, yang menentukan kadar senyawa aktif pada kompartemen tempat reseptor berada. Semua fase ini akan menentukan kadar obat aktif yang dapat mencapai jaringan target. 1. Absorpsi Absorpsi didefinisikan sebagai jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk tidak berubah (tidak terionisasi). Dengan demikian, besarnya absorpsi dipengaruhi oleh perbandingan fraksi obat terionkan dengan obat tak terionisasi. Derajat ionisasi suatu senyawa dipengaruhi oleh beberapa faktor yaitu tetapan ionisasi (pka) dan ph dimana obat tersebut berada (persamaan Henderson-Hasselbach). - Untuk Asam : ph = pka + log (bentuk terionkan : bentuk tak terionkan) - Untuk Basa : ph = pka + log (bentuk tak terionkan : bentuk terionkan) Ciprofibrate dan senyawa obat turunan asam fibric akan diserap pada usus halus dimana ph usus halus lebih bersifat basa yaitu antara 7-8. Obat dengan pka tinggi dalam usus akan lebih berada dalam bentuk tak terionkan sehingga akan lebih mudah mengalami transport transmembran dan diabsorpsi lebih banyak. Pada Ciprofibrate memiliki pka yaitu 3,31; bezafibrate memiliki nilai pka 3,6 dan clofibrate mempunyai nilai pka 3,0 dimana ketiga senyawa ini berupa asam lemah. Ketika berada dalam usus, ketiga obat ini akan berada dalam bentuk terionkan sehingga absopsi obat ini dalam usus akan menjadi minimal. Lain halnya ketika obat ini berada dalam lambung, dimana lambung memiliki ph berkisar 1,5-7,0, dalam lambung ketiga obat ini akan berada dalam bentuk tak terionkan sehingga absorpsi kedua obat ini dalam lambung akan meningkat. Hal ini menunjukkan, ketiga turunan obat ini memiliki karakteristik absopsi yang sama. Ciprofibrate, bezafibrate, dan clofibrate akan terabsorpsi lebih baik pada lambung.

10 Di lambung, urutan absorbsi obat dari yang paling baik adalah clofibrate, ciprofibrate, dan terakhir bezafibrate, dimana urutannya dari pka lebih kecil ke besar. Selain itu absorbsi juga dipengaruhi oleh koefisien partisi. Dilihat dari koefisien partisinya, urutan senyawa yang paling nonpolar ke polar adalah bezafibrate, ciprofibrate, dan clofibrate. Hal ini disebabkan karena pada bezafibrate memiliki dua cincin benzene dan satu gugus asam karboksilat (-COOH) sehingga bersifat paling nonpolar, kemudian ciprofibrate yang memiliki satu cincin benzen, satu cincin trisiklik, dan satu gugus asam karboksilat dengan sifat nonpolar urutan kedua. Sedangkan clofibrate hanya memiliki satu cincin benzene sehingga bersifat lipofilik paling rendah meskipun terdapat gugus ester yang berikatan dengan alkil CH 3 yang menunjukkan gugus ester lebih bersifat nonpolar dibandingkan gugus asam karboksilat yang langsung berikatan dengan OH. 2. Distribusi Setelah obat mencapai sistem peredaran darah, maka obat bersama darah akan diedarkan/didistribusikan ke seluruh tubuh. Dari sistem sirkulasi sitemik obat akan terdistribusi lebih jauh melewarti membran sel menuju sistem organ atau ke jaringanjaringan tubuh. Distribusi suatu obat/xenobiotika di dalam tubuh dipengaruhi oleh : tercampurnya obat/xenobiotika dalam darah, laju aliran darah, dan laju transport transmembran. Semakin non-polar suatu senyawa akan lebih mudah melakukan transport transmembran. Koefisien partisi dari ketiga senyawa berdasarkan nilai log P (oktanol/air) yaitu 3,94 untuk ciprofibrate; 4,2 untuk bezafibrate; dan 3,6 untuk clofibrate. Berdasarkan nilai log P dari masing-masing senyawa maka dapat disimpulkan bahwa semua senyawa bersifat nonpolar dan larut dalam lemak (lipofil) sehingga akan mudah melewati membrane biologis. Kemampuan absorpsi/ melewati membran biologis berbeda-beda untuk masing-masing senyawa dimana kemampuan terbesar dimiliki oleh bezafibrate, lalu ciprofibrate, dan yang terakhir clofibrate. Setelah masuk ke dalam tubuh, obat dapat berikatan dengan protein plasma. Interaksi obat-protein plasma lebih tergantung pada struktur kimia daripada koefisien partisi. Dari ketiga obat tersebut, ciprofibrate memiliki ikatan dengan protein plasma yaitu 95%, bezafibrate memiliki ikatan yang kuat dengan protein plasma yaitu 94-96%, dan clofibrate memiliki ikatan paling kuat yaitu mencapai 95-98%. Dengan ikatan protein yang tinggi ini akan menyebabkan terhambatnya senyawa pada proses distribusi Comment [gw2]: Pada kenyataannya ciprofibric terabsorpsi terrendah (45%) anda belum mampu menjelaskan hal ini berdasarkan sifat polarotas molekulnya.

11 dan akan menyebabkan kurangnya obat bebas yang mencapai reseptor sehingga mengurangi pembentukan kompleks obat-reseptor. Semakin cepat obat terdistribusi, maka kompleks obat-reseptor terbentuk akan semakin cepat sehingga akan timbul efek farmakologis yang diinginkan. Walaupun ketiga senyawa tersebut memiliki nilai log P yang cukup besar, namun untuk ketersediaan obat bebas yang mencapai reseptor, dapat mengalami hambatan akibat adanya ikatan protein plasma yang tinggi, terutama pada clofibrate dengan persentase berikatan yang paling tinggi. Volume distribusi untuk ciprofibrate, bezafibrate, dan clofibrate masing-masing adalah 11,7 L/kg, 17 L/kg, dan 0,1-0,2 L/kg. Volume distribusi yang ditunjukkan oleh masing-masing turunan menunjukkan perbedaan yang bervariasi, terutama pada clofibrate yang sangat berbeda jauh. Clofibrate memiliki Vd yang kecil karena terikat dengan protein dalam jumlah paling besar yaitu 95-98%. Jika jumlah obat terikat dengan protein plasma besar maka obat lebih banyak berada pada darah sehingga nilai Vd lebih kecil. Selain itu juga sifat lipofilitas dari clofibrate paling rendah diantara kedua obat yang lain. Dan waktu paruhnya pun lama yaitu jam, hal ini karenapersentase berikatan yang besar terhadap protein plasma sehingga obat yang bebas akan sedikit untuk melewati jaringan. Sedangkan untuk bezafibrate memiliki ikatan protein sebesar 94-96% dimana menjadi urutan kedua diantara kedua obat yang lain, namun Vd-nya memiliki nilai terbesar diantara yang lain karena sifat lipofilitasnya paling tinggi, meskipun persentase berikatan dengan protein plasma besar, namun ikatan tersebut bersifat reversibel (dapat terpulihkan). Sedangkan pada ciprofibrate, persentase ikatan dengan protein paling rendah yaitu 95%, namun waktu paruhnya terlama yaitu jam dan persentase absorbsi secara oral paling kecil yakni sebesar 49,5%. Hal ini menunjukkan ciprofibrate yang mencapai jaringan sangat sedikit, namun banyak yang beredar dan lama berada di dalam darah. Hal ini akan meningkatkan toksisitas jika pemberian pada dosis berikutnya sehingga pengaturan dosis harus diperhatikan. Tidak terdapat data yang jelas mengenai jalur metabolisme dari ciprofibrate, bezafibrate, dan clofibrate. 3. Metabolisme Obat fibrate telah digunakan secara farmakologis untuk mengurangi trigliserida plasma dan kolesterol. Obat-obat ini terdiri dari berbagai kelompok bahan kimia yang disebut proliferators Peroksisom menghasilkan peningkatan besar baik dalam ukuran dan jumlah peroksisom dalam sel. Peroksisom adalah kompartemen sel yang mengandung Comment [gw3]: Disamping %ikatan protein obat, kekuatan ikatan profein juga berpengaruh pada distribusi obat dalam tubuh (Vd).

12 enzim yang terlibat dalam metabolisme oksidatif (H2O2-produksi oksidase, peroksidase / katalase, superoksida dismutase Mn) dan juga terlibat dalam katabolisme lipid melalui beta-oksidasi. Seperti ciprofibrate menghasilkan peningkatan mitokondria hati dan peroksisom melalui proliferasi seluler. Bezafibrate dan Fibrate lainnya sangat terikat protein-dan dapat menggantikan obat lain dari mengikat protein. Interaksi juga dapat terjadi melalui perubahan aktivitas isoenzim sitokrom P450, terutama CYP3A4. Clofibrate di dalam hati menjadi bentuk ester glucuronide yang inaktif. Clofibrate meningkatkan konjugasi bilirubin dan ekskresi dan obat ini enhancer induksi transferase glucuronosyl yang baik. 4. Ekskresi Setelah diabsorpsi dan didistribusikan dalam tubuh, obat/xenobiotika dapat dikeluarkan dengan cepat atau perlahan. Obat/xenobiotika dapat dikeluarkan secara perlahan ataupun sebagai metabolitnya. Biotransformasi atau metabolisme menentukan kecepatan eliminasi suatu obat yang dinyatakan dengan pengertian waktu paruh eliminasi, dan waktu paruh eliminasi menentukan cepat tidaknya obat diekskresikan dari dalam tubuh. Waktu paruh menunjukkan waktu yang diperlukan suatu obat/xenobiotika untuk menjadi setengah kadar awalnya. Selain itu, eliminasi juga identik dengan klirens dari obat/xenobiotika tersebut dimana klirens merupakan ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mempermasalahkan prosesnya. Ciprofibrate, bezafibrate, dan clofibrate sebagian besar dieksresikan melalui urin. Ketiga obat tersebut diserap di lambung. Ciprofibrate memiliki klirens 0,15 ml/menit dengan waktu paruh terlama sebesar jam. Clinofibrate juga memiliki waktu paruh yang berdekatan dengan rentang waktu paruh ciprofibrate yaitu jam dengan klirens 10,5 ml/menit. Sedangkan untuk bezafibrate memiliki klirens 142,5 ml/menit dengan waktu paruh tercepat yaitu 0,87-4,2 jam. Sekitar 30 sampai 75% dari dosis tunggal diekskresikan dalam urin sebagai obat tidak berubah (20 sampai 25% dari total diekskresikan) dan sebagai konjugat glukuronat, dalam waktu 72 jam. Ciprofibrate memiliki waktu paruh terlama, sehingga klirensnya cenderung paling rendah. Hal ini dapat disebabkan besarnya persentase obat yang berikatan dengan protein, dimana obat yang berikatan dengan protein akan memiliki BM yang lebih besar dan akan sulit untuk dieliminasikan melewati glomerulus pada ginjal. Clofibrate memiliki klirens dengan urutan kedua diantara obat lainnya, hal ini karena waktu paruhnya juga pada urutan kedua meskipun persentase berikatan terhadap protein plasma terbesar yakni 95-98%, Comment [gw4]: Tolong dijelaskan perbedaan metabolisme ketiga senyawa obat tersebut, isoenzim yg terlibat dan metabolit yg terbentuk. Perbedaan laju metabolisme dapat dilihat dari t1/2 masing2 obat. Comment [gw5]: Datanya? CL total tidak bisa dijadikan data CL renalis. Comment [gw6]: Artinya CLr obat ini Cuma 20 25%, berarti CLh obat ini tinggi lebih besar dari 70% Comment [gw7]: Diamati CL r dari seluruh obat, sehingga CLh akan sebanding dengan laju metabolisme obat ini

13 karena ikatan dengan protein bersifat reversibel atau dapat terpulihkan karena adanya ikatan kimia seperti ikatan ion, hidrogen, hidrofob, dan van de Waals, sehingga kemungkinan untuk dapat dieliminasikan lewat ginjal ada meski sangat kecil, dan sekitar 50 sampai 85% dari dosis diekskresikan dalam urin dalam 48 jam, dimana sebagian besar sebagai asam clofibric terkonjugasi. Bezafibrate memiliki waktu paruh tercepat yakni 0,87-4,82 jam dan klirens terbesar yakni 142,5 ml/menit sehingga mudah dieliminasikan melalui ginjal, meskipun persentase ikatan dengan protein plasma juga besar yakni 94-96%, namun sebagian kecil yakni sekitar 3% bezafibrate dapat dieliminasikan melalui feses karena sifatnya yang lipofilik sehingga dihidrolisis oleh enzim seperti bilirubin, kemudian dieksresi melalui feses. Comment [gw8]: Pemahaman yg salah. Lihat komen saya di atas b. Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Dinamis kinetik resolusi (DKR) adalah suatu metode untuk mendapatkan senyawa kiral dari yang rasemat di lebih dari 50% hasil. Yang diperlukan untuk DKR yang efektif adalah substrat epimerization sebelum reaksi di mana perbedaan yang signifikan dalam tingkat antara dua isomer yang ada, dalam hal ini, isomer bereaksi lebih lambat diubah menjadi lebih cepa, dengan konversi kuantitatif teoritis bahan awal menjadi produk isomer tunggal. Di antara metode yang berbeda untuk mencapai DKR, studi ekstensif yang dilakukan pada substitusi nukleofilik α-halocarboxylic turunan asam mengandung bantu kiral dalam bagian karboksilat, racemization pusat kiral labil dalam α-posisi untuk karbonil, yang disebabkan oleh aditif seperti pelarut polar, basa atau garam halida, memungkinkan untuk mendapatkan induksi asimetris tinggi melalui proses resolusi dinamis kinetik. Metodologi ini digunakan untuk preparasi kiral 2-aryloxyacid analog obat antilipidemic clofibrate, yang menunjukkan aktivitas biologis yang berbeda tergantung pada stereokimia. Namun difokuskan pada substitusi nukleofilik diastereoselective natrium 4-chlorophenoxide dengan configurationally labil α- bromocarboxylic ester atau amida berisi pembantu kiral (R)-pantolactone dan (S)-4- isopropil-1,3-oxazolidin-2-satu. Hasil reaksi dengan pembentukan preferensial isomer dengan (S)-konfigurasi ke stereocenter dalam untuk karbonil.

14 - Skema 1 Dikembangkan juga stereoselektif esterifikasi rac-ibuprofen dengan amida dari (S)-asam laktat, dengan adanya disikloheksilkarbodiimida (DCC) dan 4-dimethylaminopyridine (DMAP). Dipertimbangkan bahwa lactamides yang sama dapat berguna sebagai pembantu kiral dalam reaksi substitusi atas α-bromoacid derivatif. - Skema 2 Berkenaan dengan variasi, stereokimia fitur suhu dan struktural kiral tambahan ditemukan untuk mempengaruhi diastereoselectivities dari reaksi substitusi (Tabel 1). Dalam senyawa awal yang sama, kenaikan suhu (dari 0 C hingga 60 C) mengarah pada pengurangan rasio diastereomerik (entri 2, 4 dan 6). Cukup peningkatan selektivitas diamati dengan dimethyllactamide (entri 3) dibandingkan dengan dibenzyllactamide (entri 1); rasio 98:2 diastereomerik terbaik diperoleh dengan terhalang hambatan sterik pyrrolidinyllactamide pada 0 C (entri 5). Jalur induksi asimetris ditentukan oleh proses penyelesaian dinamis kinetik, dimana epimerization ke α-karbon senyawa 2a-c, dipromosikan oleh Net3 dan n-hexylammonium iodida, cukup cepat menghormati dengan laju SN2. Dengan kondisi tersebut, rasio produk ditentukan oleh perbedaan energi transisi state diastereomerik untuk reaksi substitusi dengan fenoksida. Stereokimia utama 4-chlorophenoxyesters dielusidasi menggunakan 98:2 tersebut campuran diastereomer dari 3c (Tabel 1, entri 5) dipilih sebagai kasus yang representatif.

15 hidrolisis dengan LiOH di THF/H 2 O pada suhu kamar memberikan optik aktif (R) -4 - (chlorophenoxy) butanoic acid (R) -4 dalam hasil tinggi, tanpa racemization (Skema 3). - Skema 3 (R)-asam adalah analog kiral dari clofibrate dengan aktivitas anti-aggregatory lebih tinggi, menurunkan efek miotonic, dan hepatocarcinogenicity dibandingkan dengan yang (S) enantiomer sesuai. Rotasi tertentu (R) -4, dibandingkan dengan nilai-nilai sastra, menunjukkan untuk menjadi dasarnya murni. (S)-kiral auxiliary dipulihkan dalam bentuk enansiomer murni. Produk utama campuran lainnya diasumsikan memiliki (R) yang sama-stereokimia. Fitur utama dari prosedur yang diuraikan di sini adalah reaksi SN2 dari configurationally labil bromosters dengan suatu aryloxide, produk stereokimia diatur oleh amida dari (S) - asam laktat (S)-1a-c (Gambar 1) ditempatkan di bagian karboksilat. Gambar 1 Para pembantu kiral yang mudah disintesis oleh aminolysis sederhana dari (S)-etil laktat atau (S)-asam laktat dengan sedikit kelebihan dibenzylamine, dimetilamina dan pirolidin, dan dimurnikan melalui distilasi atau rekristalisasi. Atau, sintesis amida (S)-1c dilakukan dalam kondisi amidasi Weinreb, dengan mengaduk (S)-etil laktat dengan pirolidin, dengan adanya jumlah ekimolar dari trimethylaluminium, fungsi katalis adalah untuk menghasilkan amida dimethylaluminium yang bereaksi dalam waktu yang relatif singkat dengan etil laktat. Ester lactamide dari asam α-bromobutanoyc (R, S)-2a-c dan (S, S)-2a-c disiapkan melalui basis-katalis penambahan (S)-1a-c untuk rasemat 2- bromobutanoyl klorida, dalam CH2Cl2 at -20 C, dan investigasi GC H NMR menunjukkan dengan jelas bahwa dalam setiap kasus sekitar campuran ekimolar dari diastereoisomer diperoleh rendemen kimiawi yang baik. Dalam rangka untuk memahami sumber induksi asimetris dalam substitusi nukleofilik dari α-bromoesters, kami

16 melakukan reaksi 2a-c dengan 4-chlorophenoxide, preformed dari 4 -klorofenol dan natrium, dalam solusi yang mengandung THF trietilamina dan sejumlah katalis iodida nhexylammonium, pada 0 C dan 60 C (Skema 2). Induksi Asymmetric diamati pada setiap kasus karena non-setara campuran dari dua diastereoisomer produk (R, S)-3a-c dan (S, S)-3a-c dicapai dengan hasil kimia yang sangat baik. Sebagai kesimpulan, kami telah menerapkan sintesis stereospesifik dari analog (R)-kiral dari clofibrate melalui resolusi kinetik dinamis, menggunakan amida berasal dari asam laktat sebagai kiral baru bantu. Bezafibrate, obat antilipidemic, dikenal sebagai alosterik ampuh efektor hemoglobin. Mekanisme yang diusulkan sebelumnya sebagai potensi alosterik dari obat ini adalah bahwa hal itu stabil dan menghambat T-sate hemoglobin dengan secara khusus mengikat rongga pusat T-state. Dilaporkan alosterik sepenuhnya mengikat liganded R- state hemoglobin untuk obat ini. Struktur kristal resolusi tinggi carbonmonoxyhemoglobin pada kuda di senyawa kompleks dengan bezafibrate mengungkapkan bahwa molekul bezafibrate terletak dekat permukaan heliks E-masing subunit α dan kompleks mempertahankan struktur kuaterner dari R-state. Binding disebabkan oleh fit dekat bezafibrate ke dalam saku mengikat, yang terdiri dari beberapa residu hidrofobik dan tepi heme, menunjukkan pentingnya interaksi hidrofobik. Setelah pengikatan bezafibrate, jarak antara Fe dan Nε2 dari-nya E7 distal (α58) diperpendek 0,22 Å dalam subunit α, sedangkan tidak ada perubahan struktural yang signifikan ditransmisikan ke subunit β. Studi keseimbangan oksigen R-state-terkunci hemoglobin dengan bezafibrate dalam berpori basah sol-gel menunjukkan bezafibrate yang selektif menurunkan afinitas oksigen dari satu jenis subunit dalam R-state, konsisten dengan data struktural. Hasil ini mengungkapkan mekanisme alosterik baru bezafibrate dan menawarkan demonstrasi pertama bagaimana efektor alosterik berinteraksi dengan R- state hemoglobin. Hemoglobin adalah protein tetrameric yang terdiri dari dua subunit α dan dua subunit β disusun di sekitar rongga berisi air pusat. Masing-masing subunit membawa satu kelompok heme yang satu molekul oksigen mengikat reversibel. Afinitas oksigen subunit masing-masing meningkat sebagai hemes lainnya di tetramer yang sama menjadi jenuh dengan oksigen. Interaksi telah dijelaskan sebagai akibat dari pergeseran dalam kesetimbangan antara dua struktur kuaterner dari afinitas T-state rendah ke afinitas tinggi R-state. Perubahan konformasi kuaterner terdiri dari rotasi dimer αβ simetris terkait kira-

17 kira 15 relatif terhadap satu sama lain dan terjemahan dari sekitar 0,8 Å sepanjang sumbu rotasi, menghasilkan rongga sentral sempit di R-state daripada di T-state. Afinitas oksigen hemoglobin lebih dimodulasi oleh beberapa non-heme ligan seperti proton, ion klorida dan 2,3-disphosphoglycerate yang mengurangi afinitas oksigen oleh istimewa mengikat hemoglobin di T-state. Selain ini efektor alosterik alam, berbagai molekul sintetik telah diperiksa untuk kemampuan mereka menurunkan afinitas oksigen dari hemoglobin, karena modulator alosterik tersebut berpotensi berguna untuk penelitian dan aplikasi terapeutik. Pada tahun 1983, Perutz dan Poyart menemukan bahwa obat antilipidemic bezafibrate (BZF) menurunkan afinitas oksigen dari hemoglobin lebih kuat dari dan bertindak secara sinergis dengan efektor alami 2,3-diphosphoglycerate. Sebuah studi kristalografi berikutnya kompleks deoxyhemoglobin-bzf manusia menunjukkan bahwa dua molekul mengikat BZF ke rongga pusat besar dari deoxyhemoglobin T-negara dalam mode simetris dan bahwa setiap kontak dengan satu dan dua subunit β α pada jarak dari 2,3-diphosphoglycerate mengikat situs. Di sisi lain, analisis kristalografi sebelumnya manusia R-state carbonmonoxyhemoglobin co-kristalisasi dengan BZF (pada 4,85 Å resolusi) tidak menunjukkan obat yang terikat pada molekul R-state (11). Selain itu, studi sebelumnya solusi mengikat menunjukkan bahwa BZF mengikat hanya nonspesifik ke R-negara hemoglobin. Dalam studi ini, ditunjukkan resolusi tinggi (1,55 Å) x-ray struktur kristal carbonmonoxyhemoglobin kuda di kompleks dengan BZF dan menunjukkan lokasi dan stereokimia dari situs pengikatan diduga dari R-state hemoglobin untuk BZF. Untuk meneliti lebih lanjut efek BZF pada fungsi R-state, dijabek konformasi R asli carbonmonoxyhemoglobin kuda dengan BZF oleh enkapsulasi secara transparan basah sol-gel. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa molekul hemoglobin dikemas berada dalam kontak dengan pelarut dan mampu mengikat atau melepaskan ligan kecil, sedangkan matriks gel membatasi perubahan struktur kuaterner hemoglobin. Dengan demikian, dapat menentukan sifat kesetimbangan oksigen dari hemoglobin R-stateterkunci dengan BZF di sol-gel. Tanpa teknik perangkap, yang triply liganded T-state, yang mungkin muncul di hadapan kuat alosterik efektor (s), akan menghalangi penentuan R-state yang benar afinitas. Keuntungan tambahan dari teknik ini adalah untuk menyelesaikan afinitas oksigen individu untuk subunit α dan β. Struktur kristal carbonmonoxyhemoglobin kuda di kompleks dengan BZF ditentukan pada 1,55 Å resolusi. Gambar di bawah menunjukkan α1 dan β2 subunit

18 kompleks pada saat yang bersamaan dari BZF bebas carbonmonoxyhemoglobin kuda di R-state (29). Tidak ada perbedaan struktural yang signifikan ditemukan di α1β2 kontak (sliding kontak), menunjukkan bahwa struktur kuaterner kompleks identik dengan negara-r BZF bebas. Kami juga menegaskan bahwa penambahan BZF tidak mengubah struktur R kuaterner carbonmonoxyhemoglobin kuda dalam larutan yang diperiksa oleh spektroskopi resonansi magnetik inti proton di wilayah hidrogen-berikat. Ditemukan bahwa dua molekul mengikat BZF secara simetris untuk satu carbonmonoxyhemoglobin tetrameric pada situs pengikatan berbeda dari yang T-negara deoxyhemoglobin, yaitu rongga sentral besar di T-state. Molekul BZF yang terikat carbonmonoxyhemoglobin yang tertata dengan baik seperti yang ditunjukkan oleh o 2F - F c elektron kepadatan peta. Menariknya, setiap molekul BZF terletak di dekat permukaan heliks E dari subunit α dengan cincin klorobenzena yang berinteraksi dengan salah satu kelompok metil heme. Juga, bagian klorida BZF cocok ke dalam rongga hidrofobik dikelilingi oleh residu Ala E14 (α65), Leu E17 (α68), Leu F1 (α80), dan Leu F4 (α83). Selain itu, salah satu kelompok metil dari obat ini dalam van der Waals kontak dengan rantai sisi Ala E6 (α57). Di sisi lain, kelompok karboksilat yang paling polar obat sepenuhnya terkena pelarut. Secara keseluruhan, mayoritas energi yang mengikat adalah hasil dari interaksi hidrofobik. Disimpulkan bahwa ditemukan situs pengikatan baru alosterik R-state hemoglobin kuda untuk BZF. Data kami mengungkapkan mekanisme penghambatan

19 baru BZF, yaitu, secara langsung berinteraksi dengan heme dan E dan F heliks dalam subunit α dan dengan demikian mempersempit saku ligan mengikat tanpa mengubah struktur R kuaterner. Sebagian besar mekanisme lain penghambatan alosterik oleh efektor heterotropic melibatkan pembentukan ikatan hidrogen intersubunit atau van der Waals kontak yang secara khusus menstabilkan dan membatasi struktur kuaterner T. Sebaliknya, situs yang diamati mengikat kami dekat permukaan masing-masing subunit α dalam struktur kuaterner R. Selain itu, temuan ini dikombinasikan dengan pengamatan sebelumnya dari kompleks deoxyhemoglobin-bzf memungkinkan kita untuk menyimpulkan bahwa BZF adalah alosterik multifungsi baru efektor yang berinteraksi dengan hemoglobin tidak hanya di negara-t tetapi juga di negara-r, memanfaatkan situs mengikat yang berbeda. Proliferators Peroksisom mengaktifkan reseptor Peroksisom nuklir proliferatordiaktifkan reseptor α (PPAR α) dan meningkatkan transkripsi beberapa gen dalam hati. Dilaporkan bahwa sintetis PPAR α ligan Wy-14, 643, ciprofibrate, clofibrate, dan lainlain menginduksi translokasi nuklir konstitutif androstane reseptor (CAR) dalam sel hati tikus in vivo. Adenoviral-hijau ditingkatkan neon protein-car ekspresi menunjukkan bahwa PPAR α sintetik ligan drive CAR ke dalam inti hepatosit dalam PPAR α dan PPAR β secara independen. Translokasi ini tergantung pada transkripsi coactivator PPAR-binding protein namun independen PRIP coactivators dan SRC-1. PPAR α liganinduced nuklir translokasi CAR tidak terkait dengan induksi Cyp2b10 mrna di hati tikus. PPAR α ligan mengganggu perekrutan coactivator untuk domain ligan CAR mengikat dan mengurangi transactivation konstitutif CAR. Kedua Wy-14, 643 dan ciprofibrate menduduki saku ligan mengikat CAR dan diadaptasi mirip dengan yang ada pada androstenol agonis CAR invers mengikat modus. Pengamatan ini, oleh karena itu, memberikan informasi bagi pertama kalinya untuk menunjukkan bahwa PPAR α ligan tidak hanya berfungsi sebagai PPAR α agonis tapi mungkin bertindak sebagai antagonis CAR. PPAR α Ligan menginduksi translokasi nuklir endogen CAR hati tikus. Pewarnaan imunohistokimia bagian hati untuk CAR mengungkapkan bahwa PPAR α ini agonis Wy-14, 643 dan ciprofibrate diinduksi translokasi CAR endogen ke dalam inti hepatosit tikus in vivo. Dengan tidak adanya aktivasi oleh agonis, yang konstitutif CAR reseptor aktif nuklir terbatas pada sitoplasma di sel hati di kompleks dengan Hsp90 dan co-

20 pendamping CAR retensi protein sitoplasma (CCRP). Pada respon CAR agonist seperti TCPOBOP, yang pengikatan ligan domain dari reseptor, ini 2A merekrut kompleks protein fosfatase, dan thisstep translokasi enablesthe CAR ke dalam inti. Translokasi nuklir dari CAR adalah langkah awal aktivasi oleh xenobiotik. Kemampuan CAR untuk mengaktifkan transkripsi gen target dapat diblokir oleh inhibitor Ca 2 dan atau Kalmodulin kinase, meskipun CAR nuklir translokasi tidak diblokir. Dalam CAR, inti heterodimerizes dengan RXR, dan CAR-RXR heterodimer merekrut p160/src-1 dan lainnya coactivator protein. Afinitas CAR-RXR heterodimer untuk coactivators adalah ditingkatkan dengan agonis (TCPOBOP) dan penggerak langsung (Phenobarbital) yang mengakibatkan peningkatan sistem enzim yang bertanggung jawab untuk metabolisme xenobiotik berpotensi toksik. Dengan demikian, ia menegaskan bahwa CAR bertindak sebagai intraseluler sensor untuk beberapa jenis bahan kimia asing. Aktivitas Downregulation constitutive CAR isinduced oleh invers agonists seperti androstenol (5αandrost -16-en -3α-ol), yang mengikat reseptor dan sterik mengganggu posisi helix AF2, mencegah CAR dari berinteraksi dengan coactivators. Pengikatan agonis terbalik dengan CAR dan kegagalan yang dihasilkan untuk merekrut dan mempertahankan coactivators mengurangi aktivitas konstitutif CAR. Akhirnya, aktivitas CAR bisa turun-diatur oleh belum diidentifikasi antagonis klasik yang tidak memiliki aktivitas penghambatan intrinsik dalam adanya agonis terikat. Dalam hal ini, agonis invers umumnya disebut sebagai antagonis CAR. Secara keseluruhan, modulator CAR relatif sedikit yang diketahui meskipun kelimpahan relatif dari kedua bahan kimia alami dan sintetik sedang digunakan. Menggunakan adenovirally didorong EGFP-CAR sistem ekspresi, kami barubaru menunjukkan bahwa eksogen CAR translocates ke dalam inti dari wild type hepatosit tikus setelah pengobatan dengan agonis langsung dan tidak langsung dari penggerak CAR di bawah kedua in vivo dan dalam kondisi in vitro. Sistem ini relatif sederhana memungkinkan visualisasi dari sitoplasma ke nucleartranslocation dari expressedcar dalam hepatosit yang eksogen. Ketersediaan Ad / EGFP-CAR virus serta tikus yang diubah secara genetik dengan terganggu PPAR α, PBP, SRC-1, PRIP, dan gen AOX mengizinkan kita untuk menyaring senyawa yang memfasilitasi sitoplasma untuk translokasi nuklir CAR. Digambarkan untuk pertama kalinya bahwa PPAR α ligan Wy- 14, 643 dan ciprofibrate menginduksi translokasi nuklir CAR di PPAR α + / + dan PPAR α -/- sel hati tikus menyiratkan bahwa CAR translokasi / fungsi retensi nuklir dari agen adalah independen dari PPARα partisipasi. Karena lokasi nuklir CAR diperlukan untuk peningkatan transkripsional Gen CAR diatur dalam hati, maka perlu untuk menentukan

21 apakah PPAR α ligan-induced CAR translokasi menyebabkan aktivasi fungsional gen target CAR di hati. Hasil penelitian menunjukkan bahwa translokasi CAR disebabkan oleh PPAR α ligan tidak disertai dengan peningkatan transkripsional Gen target CAR, terutama Cyp2b10, dalam hati, menunjukkan bahwa PPAR α ligan berfungsi sebagai antagonis CAR. Asam Fibric, dengan ligan PPAR α, memiliki afinitas yang lebih besar untuk PPAR α dari ester fibrate, fibrate ester yang ditunjukkan untuk menunjukkan afinitas yang lebih besar untuk LXR reseptor nuklir (liver X reseptor). Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memastikan efektivitas asam fibric dan fibric ester menginduksi nucleartranslocation CAR. Hal ini menarik bagi perhatikan bahwa microarray studi di PPAR α +/+ tikus yang diobati dengan PPAR α ligan mungkin terbukti menjadi nilai dalam memastikan perubahan struktural dan fungsional dari PPAR αligan interaksi dengan CAR. PPAR α diekspresikan hati levelsin atrelatively tinggi, jantung, adiposa coklat jaringan, dan ginjal seperti dibandingkan CAR, yang dianggap reseptor hepatogastrointestinal-spesifik dinyatakan dalam duodenum, jejunum, dan hati. Relatif tinggi tingkat ekspresi PPAR α dalam hati dibandingkan dengan CAR dapat mendukung ekspresi gen PPAR α yang diatur. Di hal ini, penting untuk dicatat bahwa PPAR α null tikus menunjukkan proliferasi hepatosit ditingkatkan dalam menanggapi hepatomitogen TCPOBOP, menyiratkan bahwa tidak adanya PPAR! entah bagaimana meningkatkan ketersediaan RXR untuk formasi CAR-RXR heterodimer. Ini akan menarik untuk menentukan apakah PPAR α ligan mengerahkan tikus responsesin ditingkatkan kekurangan CAR dalam ketiadaan CAR dapat meningkatkan kemampuan senyawa ini untuk berinteraksi dengan PPAR α. Daftar Pustaka : Ammazzalorso, A., R. Amoroso, G. Bettoni, B.D. Filippis,Giampietro, L., C. Maccallini, and M. L. Tricca Dynamic Kinetic Resolution of α-bromoesters Containing Lactamides as Chiral Auxiliaries. ARKIVOC 2004 (v) Guo, D., et al Induction of Nuclear Translocation of Constitutive Androstane Receptor by Peroxisome Proliferator-activated Receptor α Synthetic Ligands in Mouse Liver. The Journal of Biological Chemistry Vol. 282, No. 50, pp Moffat, A. C, M.D. Osselton, B. Widdop Clarke's Analysis of Drugs and Poisons Third Edition. Pharmaceutical Press. Shibayama, N., S. Miura, J. R. H. Tame, T. Yonetani, and S. Y. Park Crystal Structure of Horse Carbonmonoxyhemoglobin-Bezafibrate Complex at 1.55-Å Resolution A

22 Novel Allosteric Binding Site in R-State Hemoglobin. Journal of Biological Chemistry, 277, Siswandono Kimia Medisinal. Siswandono dan Soekardjo, B. editor. Surabaya: Airlangga University Press. Sweetman, Sean C Martindale The Complete Drug Reference Thirty-Sixth Edition. London: Pharmaceutical Press.

23 UTS I KIMIA MEDISINAL HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT FISIKA-KIMIA ANTIKOAGULAN TERHADAP FASE TOKSOKINETIK DAN TOKSODINAMIK Oleh: Nama : Ida Ayu Gede Astiti NIM : Comment [gw1]: Nilai 79 JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS UDAYANA 2012 Soal 29. Acenocoumarol is an oral coumarin anticoagulant with actions similar to those of warfarin. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia JAWAB Struktur Acenocoumarol

24 Struktur Warfarin Struktur Phenindione Acenocoumarol (C 19 H 15 NO 6 ), pka = 4,7 ; log P = 2,0 Warfarin (C 19 H 16 O 4 ), pka = 5,0 ; log P = 2,60 Phenindione (C 15 H 10 O 2 ), pka = 4,1 ; log P = 2,9. Berdasarkan nilai konstanta disosiasi (pka) dan koefisien partisi (log P) dari ketiga senyawa antikoagulan tersebut, maka urutan senyawa dari yang paling polar ke yang paling non polar adalah acenocoumarol, warfarin, dan phenindione. Hal ini didasarkan pada teori bahwa semakin tinggi koefisien partisi suatu zat, maka semakin nonpolar zat tersebut. Namun jumlah atom karbon dan substituen juga mempengaruhi sifat kepolaran dari suatu senyawa, dimana semakin panjang rantai karbon suatu senyawa, maka semakin nonpolar senyawa tersebut. Pada ketiga senyawa di atas warfarin dan acenocoumorol memiliki jumlah atom C terbesar dibandingkan dengan phenindione. Namun pada acenocoumorol terdapat gugus NO 2 yang menyebabkan senyawa tersebut bersifat lebih hidrofilik dibandingkan kedua senyawa lainnya. Oleh karena itu dapat disimpulkan bahwa urutan polaritas ketiga senyawa tersebut dari yang paling polar adalah acenocoumarol, phenindione, dan warfarin. Sebelum suatu obat dapat menimbulkan aktivitas farmakologis, maka obat tersebut harus melalui fase toksokinetik dan toksodinamik sebagai berikut : 1. Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika Acenocoumarol, Warfarin, dan Phenindione Dengan Karakter Toksokinetiknya a. Absorpsi

25 Konsentrasi relatif bentuk ion/molekul bergantung pada pka obat dan juga pada ph lingkungannya. Kebanyakan obat berupa asam lemah atau basa lemah, oleh karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi, maka perbandingan fraksi obat yang tidak terionisasi dan fraksi obat yang terionisasi sangat menentukan absorpsi. Berdasarkan persamaan Henderson-Hasselbach, derajat ionisasi tergantung pada dua faktor, yaitu : - Tetapan ionisasi dari suatu senyawa atau pka - ph cairan dimana molekul zat aktif terdapat Obat antikoagulan oral yang umumnya bersifat asam lemah diharapkan akan diabsorpsi di lambung yang memiliki ph asam (1-3,5), sehingga dengan pka yang rendah, obat akan berada dalam bentuk tak terionkan (bentuk bebas) lebih banyak dibandingkan obat yang berada dalam bentuk terionkan. Obat dengan bentuk non ion (bebas) memiliki kelarutan dalam lemak yang besar, sehingga mudah menembus membran lambung dan dengan demikian akan lebih mudah untuk diabsorpsi dan dihantarkan menuju ke tempat target (reseptor). Oleh karena itu aktivitas farmakologi suatu obat dapat ditentukan berdasarkan fraksi obat bebasnya. Namun dalam hal ini perbedaan nilai pka dari ketiga obat tersebut tidak terlalu besar. Phenindione memiliki nilai pka terendah (pka= 4,1) dibandingkan acenocoumarol (pka= 4,7) dan warfarin (pka= 5). Namun absorpsi suatu obat tidak hanya dipengaruhi oleh faktor derajat ionisasi dari obat tersebut. Struktur kimia obat juga mempengaruhi laju absorpsi dari suatu obat. Senyawa yang memiliki atom C dengan jumlah yang besar akan semakin bersifat lipofilik, sehingga mudah untuk menembus membran lambung melalui transpor transmembran. Dalam hal ini senyawa yang memiliki jumlah atom C terbesar adalah warfarin dan acenocoumarol yakni sebanyak 19 atom dibandingkan dengan phenindione dengan jumlah 15 atom C. Tetapi adanya gugus NO 2 menyebabkan acenocoumarol bersifat lebih hidrofilik dibandingkan kedua senyawa lainnya. Data koefisien partisi ketiga senyawa juga menunjukkan bahwa acenocoumarol memiliki nilai koefisien partisi yang paling rendah. Adapun nilai koefisien partisi dari ketiga senyawa tersebut berturut-turut yaitu phenindione (2,9) ; warfarin (2,6) dan acenocoumarol (2,0). Rendahnya koefisien partisi menunjukkan rendahnya daya larut senyawa tersebut dalam lemak, sehingga kemampuan menembus membran biologis lambung menjadi rendah, dan akibatnya senyawa tersebut sulit untuk diabsorpsi. Oleh karena itu berdasarkan struktur kimia, derajat ionisasi dan koefisien partisi dari ketiga senyawa maka urutan senyawa dari yang paling mudah diabsorpsi hingga yang paling sulit diabsorpsi adalah warfarin, phenindione, dan acenocoumarol. Kemudahan absorpsi dari warfarin dibandingkan senyawa lainnya juga ditunjukkan dengan tingginya persentase absorpsi warfarin yakni % dibandingkan acenocoumarol dengan persentase absorpsi sebesar 40-50%, sedangkan data % absorpsi phenidione belum diketahui. Oleh karena itu dalam hal ini warfarin merupakan obat yang paling mudah diabsorpsi sehingga meningkatkan laju obat tersebut untuk mencapai reseptor dan selanjutnya menimbulkan efek antikoagulan. b. Distribusi Berdasarkan struktur dan sifat fisikokimia dari ketiga senyawa tersebut, warfarin merupakan senyawa yang bersifat paling nonpolar dibandingkan senyawa lainnya. Oleh karena itu urutan polaritas ketiga senyawa tersebut dari yang paling polar adalah acenocoumarol, phenindione, dan warfarin. Semakin non polar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar sebab obat akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma akan lebih kecil. Hal ini terjadi karena senyawa nonpolar akan lebih mudah menjalani transport transmembran daripada senyawa polar. Akibat sifatnya yang lipofilik, senyawa nonpolar akan mudah masuk ke lapisan lipid bilayer membran (berhubungan dengan transportasi membran), dan akhirnya akan mudah masuk ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor dan akhirnya menimbulkan efek farmakologis. Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat -reseptor. Comment [gw2]: Mana data Vd ke3 syw ini

26 Namun distribusi obat juga ditentukan oleh adanya ikatan dengan protein plasma. Warfarin memiliki ikatan dengan protein plasma dalam jumlah yang besar yakni 97-99% sehingga kadar obat bebas dalam darah akan menurun. Akibatnya warfarin tidak dapat didistribusikan dengan optimum pada jaringan target. Kadar konsentrasi tertinggi dalam darah dapat dicapai dalam waktu 4 jam setelah pemberian secara oral. Hal ini menyebabkan warfarin memiliki volume distribusi yang lebih rendah yakni sebesar 0,05 L/kg - 0,25 L/kg dibandingkan volume distribusi acenocoumarol yaitu sebesar 0,3 L/kg. Acenocoumarol memiliki volume distribusi yang lebih besar dibandingkan warfarin dikarenakan acenocoumarol memiliki ikatan protein yang lebih rendah yakni sebesar 98% daripada warfarin. Akibatnya, bentuk bebas acenocoumarol dapat ditemukan dalam jumlah yang lebih besar dan dapat melintasi transport transmembran untuk menuju jaringan target dan berikatan dengan reseptor untuk menimbulkan efek farmakologis. Kadar obat tertinggi dalam darahnya dapat dicapai dalam waktu 3 jam setelah pemberian secara oral. Untuk obat yang memiliki ikatan protein yang besar ( > 90%), adanya sedikit kenaikan konsentrasi obat bebas dalam darah akibat suatu pendesakan ikatan protein, akan menyebabkan kenaikan volume distribusi total secara bermakna. Hal inilah yang menyebabkan walaupun warfarin memiliki volume distribusi yang rendah dibandingkan acenocoumarol pada konsisi normal, namun warfarin dapat memberikan aktivitas antikoagulan yang lebih baik dibandingkan acenocoumaril. c. Metabolisme Warfarin dimetabolisme oleh isoenzim sitokrom P450 di hati dengan ekspresi gen CYP2C9. Kontributor utama untuk metabolisme oksidatif (R)-warfarin yaitu CYP 3A4, 2C19, dan 1A2. Efek antikoagulan dari warfarin dimediasi oleh enzim VKORC1, yang mana target dari enzim tersebut dihambat oleh warfarin. Variasi dari gen CYP2C9 menyebabkan pasien mengalami metabolisme yang lambat dari warfarin dan dengan waktu paruh obat yang panjang sehingga menghasilkan konsentrasi obat dalam darah yang lebih besar dari biasanya, dan meningkatkan efek antikoagulan dari warfarin. Variasi tertentu dari gen VKORC1 menghasilkan aktivitas enzim yang menurun dan dapat menurunkan fungsi dari vitamin K sebagai faktor yang mempengaruhi koagulasi. (R)-enansiomer warfarin dimetabolisme terutama melalui pengurangan (RS)-3'- hydroxywarfarin, meskipun pengurangan 6-hidroksilasi juga terjadi. (S)-enansiomer dimetabolisme terutama oleh 6 - dan 7-hidroksilasi dengan jumlah yang lebih kecil dari metabolit (SS)-3'-hidroksi. Metabolit hasil reduksi bersifat kurang aktif dibandingkan warfarin, sedangkan metabolit 6- dan 7- hidroksi bersifat tidak aktif. Metabolit lainnya termasuk alkohol natrium warfarin, sodium dehydrowarfarin dan dua diastereoisomer alkohol, memiliki aktivitas minimal. Kurang dari 1% dari dosis diekskresikan dalam urin sebagai obat tidak berubah. Sekitar 16-43% dari dosis tunggal diekskresikan dalam urin sebagai metabolit bebas atau terkonjugasi dalam 6 hari. Ekskresi juga terjadi, pada tingkat lebih rendah, melalui empedu. Akibatnya, hanya sedikit dari fraksi bebas obat ini yang dapat menuju ke fase toksodinamik, yaitu fase dimana terjadi ikatan antara obat dengan reseptor untuk menimbulkan efek antikoagulan. Sama halnya dengan warfarin, acenocoumarol juga dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 di hati dengan ekspresi gen CYP2C9. Acenocoumarol secara ekstensif dimetabolisme melalui penurunan sejumlah metabolit termasuk turunan amino, dan dua diastereoisomer dari 4-hydroxy-3-[1- (4-nitrofenil)-3-hydroxybutyl] coumarin. Dua metabolit tidak aktif yang dihasilkan yaitu derivatif 6- hidroksi dan 7-hydroxycoumarin telah diidentifikasi dalam urin. Sekitar 50-60% dari dosis diekskresikan sebagian besar sebagai bentuk metabolit dalam urin setelah 48 jam, dan kurang dari 1% dalam bentuk obat tidak berubah, serta sekitar 30% dari dosis dieliminasi dalam feses. Walaupun demikian, efek antikoagulan yang dihasilkan oleh warfarin lebih tinggi dibandingkan efek antikoagulan yang dihasilkan oleh acenocoumarol. Hal ini dikarenakan warfarin memiliki tingkat absorpsi yang lebih besar dibandingkan acenocoumarol, dengan distribusi yang tidak jauh berbeda. Selain itu tingginya persentase metabolit dari acenocoumarol dalam urin (50-60%) dibandingkan warfarin (16-43%) menyebabkan efektivitas terapi dari acenocoumarol menjadi lebih rendah dibandingkan warfarin. Sementara itu, metabolisme phenindione dalam tubuh belum dilaporkan secara jelas, namun diduga obat ini juga mengalami metabolisme di hati hingga kadarnya dalam darah menurun dan tidak memberikan efektivitas yang optimum. Comment [gw3]: Vagaimana t1/2 dari syw ini dan juga CL totalnya? Dari data ini bisa dipresiksi laju metabolisme kedua obat ini.

27 d. Ekskresi Ketiga obat antikoagulan tersebut mengalami ekskresi utama lewat ginjal, sehingga struktur dan sifat fisika kimia senyawa yang berpengaruh terhadap proses ekskresi utamanya disebabkan oleh pengaruh obat tersebut pada ginjal, terutama pada proses reabsorbsi oleh tubulus ginjal dan transport aktif yang dilakukan oleh protein transporter ginjal. Penurunan kadar obat dalam plasma terutama disebabkan oleh proses metabolisme dan ekskresi. Parameter yang digunakan untuk menentukan ukuran eliminasi dari suatu obat adalah nilai klirens. Klirens adalah volume cairan (yang mengandung obat) yang dibersihkan dari obat per satuan waktu. Dalam hal ini acenocoumarol memiliki nilai klirens yang lebih besar yakni 0,5 ml/min/kg dibandingkan warfarin dengan klirens sebesar 0,02-0,08 ml/min/kg. Sedangkan belum ada data yang jelas mengenai nilai klirens dari phenindione. Besarnya nilai klirens dari acenocoumarol menunjukkan bahwa obat ini lebih cepat dieliminasi dengan jumlah yang besar dari dalam tubuh dibandingkan dengan warfarin. Hal ini juga dapat diamati berdasarkan perbedaan waktu paruh dari kedua senyawa tersebut. Waktu paruh (t1/2) didefinisikan sebagai waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat sehingga kadar obat tersebut menurun menjadi setengah dari konsentrasi awalnya. Berdasarkan waktu paruh eliminasi maka dapat ditentukan cepat tidaknya obat diekskresikan dari dalam tubuh. Dalam hal ini warfarin memiliki waktu paruh yang paling panjang yaitu jam, dan phenindione memiliki waktu paruh yang paling singkat yaitu 6 jam, sedangkan waktu paruh dari acenocoumarol adalah 8 jam. Obat yang mengalami metabolisme dengan cepat, akan memiliki waktu paruh yang pendek, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan cepat, dalam hal ini adalah acenocoumarol. Demikian pula sebaliknya, obat yang tidak mengalami metabolisme atau lebih lambat untuk dimetabolisme, akan memiliki waktu paruh yang panjang dan lama tinggal di dalam tubuh, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dalam waktu yang lebih lama, dalam hal ini adalah warfarin. 2. Hubungan Struktur, Aspek Sterik, Dengan Toksisitas Antar Senyawa Pada Mamalia / Manusia Dalam fase toksodinamik, struktur dan sifat fisika kimia obat berpengaruh terhadap ikatan antara obat dengan reseptor. Ketiga senyawa antikoagulan tersebut (acenokoumarol, warfarin, dan phenidione) sama-sama bekerja dengan mengurangi koagulasi melalui penghambatan beberapa mekanisme koagulasi yang bergantung pada vitamin K dan faktor fibrinolitik. Namun ketiga senyawa tersebut memiliki efektivitas yang berbeda sebagai antikoagulan. Hal ini disebabkan karena perbedaan afinitas dan aktivitas intrinsik yang dimiliki oleh tiap senyawa. Senyawa dengan afinitas yang tinggi akan dapat berikatan dengan sisi aktif reseptor dengan lebih kuat daripada senyawa dengan afinitas yang lebih rendah. Antikoagulan oral memberikan efeknya melalui interferensi dengan perubahan internal siklus vitamin K dan epoksidanya. Warfarin menghambat reduktase vitamin K maupun epoksidanya, sedangkan vitamin KH2 adalah kofaktor untuk karboksilasi proenzim inaktif (faktor II, VII, IX dan X). Vitamin K sendiri merupakan kofaktor untuk karboksilasi residu glutamat menjadi karboksiglutamat (Gla) pada atom N terminal dari protein yang bergantung pada vitamin K. Reaksi ini dikatalisa oleh suatu enzim karboksilase yang bergantung pada vitamin K dan membutuhkan bentuk tereduksi dari vitamin K (KH2), molekul O 2 serta CO 2. Selama reaksi ini residu Gla terbentuk dan KH2 dioksidasi menjadi epoksidanya yang kemudian diubah lagi menjadi vitamin K oleh reduktase vitamin K epoksida. Vitamin K yang terbentuk direduksi lebih jauh menjadi KH2 oleh reduktase vitamin K. Penghambatan enzim reduktase vitamin K epoksida dan mungkin reduktase vitamin K oleh warfarin menyebabkan akumulasi vitamin K epoksida dalam hati dan plasma serta deplesi vitamin KH2. Hal ini akan membatasi gamma karboksilasi terhadap protein pembekuan darah yang bergantung pada vitamin K (faktor II, VII, IX dan X) dan terhadap protein antikoagulan (protein C dan S), sehingga mengakibatkan terganggunya fungsi biologis pembekuan darah. Berbagai antikoagulan disintesis sebagai derivat 4-hidroksikumarin dan indan 1,3 dion, tetapi hanya derivat kumarin yang banyak digunakan karena saat mula kerja (onset) dan lamanya dapat diperkirakan serta karena ketersediaan hayati yang tinggi. Residu 4-hidroksi-kumarin dengan 1 atom karbon nonpolar pada posisi-3 merupakan struktur minimal yang dibutuhkan untuk aktivitas Comment [gw4]: CL ini adalah CL total, CLr bisa diprediksi dari %ekskresi obat bebas ke urin. Comment [gw5]: Bagaimana kaitanya dengan efek farmakologinya?

28 antikoagulan. Atom karbon ini asimetris pada warfarin dan enantiomernya berbeda dalam hal potensi, metabolisme, eliminasi serta interaksi dengan obat lainnya. Afinitas obat terhadap reseptor dipengaruhi oleh perubahan konformasi atau perubahan gugus fungsional. Pada keadaan tertentu, dengan gugus tertentu, afinitasnya tinggi. Tapi jika dirubah, afinitasnya jadi rendah karena ikatan kimia yang terbentuk rendah. Substitusi gugus akan memberikan pengaturan elektronik dan sterik yang berbeda pula pada suatu senyawa sehingga akan memberikan efek yang berbeda pula pada organisme. Reduktase atau dehidrogenase dapat bekerja secara stereoselektif dan stereospesifik. Reduksi antikoagulan warfarin selektif untuk enantiomer (R)-(+) dan stereospesifik untuk pembentukan (R,S)-warfarin alkohol. Interaksi stereospesifik dapat mempengaruhi metabolisme oksidatif isomer R maupun S dan memiliki arti klinis yang penting. Warfarin dengan isomer S memiliki aktivitas farmakologi 5 kali lebih besar dibandingkan isomer R- nya. Toksisitas suatu senyawa bagi mamalia/manusia dapat dilihat dari strukturnya serta pertimbangan kemampuan obat tersebut untuk dimetabolisme dan dieliminasi dari tubuh. Diantara ketiga obat (acenocoumaril, warfarin, dan phenindione) yang memiliki toksisitas paling tinggi adalah warfarin. Hal ini disebabkan karena dalam strukturnya, warfarin memiliki substituen CH 3 yang bersifat nonpolar (lebih non polar dibandingkan dengan acenocoumaril dan phenidione). Susbtituen non polar ini dalam tubuh akan paling cepat berikatan dengan reseptor, dikarenakan kemampuan absorpsi obat tersebut meningkat akibat mudahnya transpor transmembran. Akan tetapi karena sifat non polartersebut, warfarin akan susah dieliminasi dari tubuh sebab tidak mampu untuk bercampur dengan cairan sistemik tubuh. Akibatnya akan terjadi penumpukan warfarin dalam tubuh yang mengakibatkan efek toksik. Sedangkan untuk acenocoumaril, walaupun memiliki substituen CH 3 seperti pada warfarin, namun obat ini juga memiliki gugus NO 2 yang bersifat hidrofilik sehingga polaritas senyawa ini lebih besar dibandingkan dengan warfarin. Adanya gugus hidrofilik ini menyebabkan acenocoumaril mampu bercampur dengan cairan sistemik tubuh sehingga mampu dieliminasi dari tubuh. Adanya gugus C=O yang bersifat hidrofilik sedang pada phenidione menyebabkan senyawa ini bersifat lebih polar dibandingkan warfarin sehingga juga memiliki toksisitas yang lebih rendah dibandingkan dengan warfarin. Comment [gw6]: Bahasan QSR sudah cukup namun belum lengkap dalam mebandingkan ketiga senyawa yg dijadikan contoh.

29 UTS I KIMIA MEDISINAL Nama : Nyoman Darpita Wijaya NIM : Comment [gw1]: Nilai 70 Soal 6 Amyl salicylate senyawa obat yang memiliki efek antiimflamasi dan antipiretik. Analisa beberapa turunan obat ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) 1. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, 2. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawaban: Amyl salicylate merupakan turunan asam salisilat yang memiliki efek antiinflamasi dan antipiretik. Beberapa turunan asam salisilat lain yang memiliki efek farmakologi yang sama diantaranya adalah acetyl salicylic acid (aspirin), sodium salicylate dan salicylamide. (b) (c) (a) (d) (e) Gambar 1. Struktur (a) Asam salisilat (b) Amyl salicylate (c) Aspirin (d) Sodium Salicylate (e) Salicylamide (Sweetman, 2009) 1. Hubungan struktur dan sifat kimia fisika antara aspirin, sodium salicylate dan salicylamide dengan karakter toksokinetiknya. Aspirin Sodium salicylate Salicylamide pka 3,5 3,0 ; 13,4 8,2 Log P -1,1 2,3 1,3 t ½ 17 menit 2-4 jam (dosis <3gr) dan 1 jam meningkat hingga 19 jam pada dosis besar Vd 0,15 L/Kg 0,1-0,2 L/Kg (Moffat et al, 2005) a) Absorpsi Kelarutan obat dalam lemak/air dan derajat ionisasi sangat mempengaruhi absorpsi obat dalam saluran cerna. Golongan asam salisilat yang bersifat asam lemah, pada lambung yang bersifat asam akan berada dalam bentuk tidak terionkan, mudah larut dalam lemak sehingga diharapkan akan mudah menembus membran lambung. Dilihat dari nilai pka ketiga senyawa tersebut, sodium salicylate memiliki pka terendah sehingga di lambung lebih banyak berada pada dalam bentuk bebasnya (tak terion) sehingga paling mudah diabsorpsi. Sedangkan jika dilihat dari koefisien partisinya, sodium salicylate memiliki koefisien partisi terbesar dan yang terkecil adalah aspirin. Semakin Comment [gw2]: Dilihat dari pka asam salisilatnya Comment [gw3]: Sodium salisilat bersifat zwiter ion

30 besar koefisien partisi menunjukkan bahwa senyawa tersebut makin non polar (makin mudah larut lemak), semakin banyak obat yang tersedia di sistem sistemik sehingga semakin besar kemungkinannya untuk menduduki reseptor dan meningkatkan efek. Jadi, jika diurutkan dari senyawa yang paling mudah diabsorpsi adalah sodium salicylate, salicylamide dan aspirin. b) Distribusi Aspirin dan sodium salicylate memiliki kemampuan berikatan dengan protein plasma yang relatif tinggi yaitu 50-90%. Kemampuan berikatan dengan protein ini akan menurun seiring dengan meningkatnya dosis. Dari sifat fisiko kimianya, dapat dilihat bahwa sodium salicylate merupakan senyawa yang paling nonpolar dibandingkan dua senyawa lainnya. Semakin non polar maka volume distribusi senyawa ini juga akan meningkat karena obat akan lebih mudah terdistribusi ke jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma akan lebih kecil. Hal ini disebabkan oleh sifat lipofilisitas senyawa non polar tersebut tinggi sehingga akan lebih mudah menembus membran lipid bilayer (lebih mudah mengalami transpor trans membran). Kemudahan untuk menembus membran ini akan meningkatkan kemungkinan senyawa untuk berikatan dengan reseptor dan menimbulkan efek farmakologis. Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat reseptor. Waktu yang dibutuhkan oleh ketiga senyawa tersebut untuk mencapai kadar puncak dalam darah berurutan dari yang tersingkat adalah salicylamide (0,3 jam), aspirin (0,5-1 jam) dan sodium salicylate (0,9 jam) (Moffat et al, 2005). Waktu yang dibutuhkan oleh sodium salicylate untuk mencapai kadar puncak lebih lama dibanding aspirin karena volume distribusinya yang lebih kecil. Sedangkan untuk salicylamide, data mengenai volume distribusinya belum dapat ditemukan. Onset terapi salicylamide cepat namun durasinya singkat. Hal ini tidak dipengaruhi oleh ikatannya dengan protein, tetapi karena senyawa ini mampu berdifusi dengan sangat cepat melewati jaringan tubuh. Aktivitas farmakologinya disebabkan oleh bentuk tidak terkonjugasinya, yaitu amida bebas. c) Metabolisme Reaksi metabolisme obat terdiri dari dua tahap yaitu reaksi fase I atau reaksi fungsionalisasi dan reaksi fase II atau reaksi konjugasi. Yang termasuk reaksi fase I adalah oksidasi, reduksi dan hidrolisis. Tujuan reaksi fase I adalah memasukkan gugus fungsional tertentu yang bersifat polar seperti OH, COOH, NH 2 dan SH ke struktur molekul senyawa. Sedangkan reaksi fase II yang mencakup reaksi konjugasi, metilasi dan asetilasi bertujuan untuk mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi fase I dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan bersifat polar seperti asam glukoronat, sulfat, glisin, dan glutamin, menghasilkan konjugat yang mudah larut dalam air. Struktur kimia suatu senyawa akan mempengaruhi proses metabolismenya. Aspirin yang mengandung gugus ester akan mengalami reaksi hidrolisis yang akan menghasilkan metabolit asam salisilat yang merupakan senyawa aktifnya. Metabolit ini bersifat polar dan mudah terkonjugasi. Reaksi hidrolisis aspirin ini dibantu oleh enzim mikrosom yaitu esterase yang terdapat dalam jaringan hati, ginjal, usus dan plasma. Asam salisilat selanjutnya dikonjugasi oleh asam glukoronat dan glisin menjadi bentuk asil dan eter glukoronida dan asam salisilurat yang tidak aktif. Konjugat ini bersifat polar, mudah larut dalam air dan diekskresikan melalui ginjal. Sama dengan aspirin, sodium salicylate yang mengandung gugus fenol akan mudah mengalami reaksi konjugasi. Sodium salicylate mengalami reaksi konjugasi dengan asam glukoronat dan glisin untuk menghasilkan asam salisilurat, salisil O-glukoronid dan salisil ester glukoronid. Sedangkan salicylamide yang mengandung gugus fenol dan amin aromatik akan cenderung mengalami reaksi konjugasi sulfat. Konjugasi sulfat ini meningkatkan kelarutan senyawa dalam air dan membuatnya menjadi tidak toksik. Comment [gw4]: Lalu bagaimana dengan laju dan jumlah absorpsi dari ke tiga senyawa tersebut? Data untuk itu tidak ada yg diungkap! Comment [gw5]: Datanya? Secara kenyataan tidak ada perbedaan data yg signifikan, salisilamid tidak diperoleh data Vdnya Comment [gw6]: Bagaimana perbedaan ketiga senyawa obat tersbut, bahasan sebaiknya didasarkan atas data yg ada Comment [gw7]: Bagimana pengaruh sifat fisikokimia terhadap tmax dari ke3 snyawa ini? Sebaikna dijelaskan Comment [gw8]: Durasi ditentukan oleh laju absorpsi, CpMax, t1/2 disini belum ada data untuk menyimpulkan klu salisilamide memiliki durasi yg lama Comment [gw9]: Isoezim yg terlibat? Resksi fase dua?

31 d) Eliminasi Aspirin, sodium salicylate dan salicylamide diekskresikan melalui ginjal. Salisilat direabsorpsi oleh tubulus ginjal dari asam urat melalui proses difusi pasif. Proses reabsorpsi ini dipengaruhi oleh sifat fisika kimia seperti ukuran molekul dan koefisien partisi. Sodium salicylate memiliki koefisien partisi tertinggi sehingga lebih non polar dibanding dua senyawa lainnya dan lebih mudah larut dalam lemak sehingga memiliki kemungkinan lebih besar untuk diabsorpsi kembali oleh membran tubulus. Sedangkan meskipun aspirin memiliki koefisien partisi yang rendah, senyawa ini bersifat elektrolit lemah, sehingga pada ph urin normal akan berada dalam bentuk tidak terdisosiasi, mudah larut dalam lemak sehingga mudah diabsorpsi kembali oleh tubular. Proses reabsorpsi pada tubulus ginjal ini juga dipengaruhi oleh ph urin. Senyawa-senyawa turunan asam salisilat yang bersifat asam lemah tersebut akan meningkat bila ph urin dibuat basa dan akan menurun bila ph urin dibuat asam. Proses ekskresi dan metabolisme saling berkaitan dalam menyebabkan terjadinya penurunan kadar obat dalam darah. Kecepatan metabolisme akan mempengaruhi kecepatan eliminasi suatu obat. Kecepatan eliminasi obat dapat dilihat dari data waktu paruhnya (t ½) dimana parameter ini menggambarkan waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat agar kadarnya menurun menjadi setengah konsentrasi awalnya. Secara berurutan, senyawa yang memiliki waktu paruh tersingkat hingga terpanjang adalah aspirin (17 menit), salicylamide (1 jam), dan sodium salicylate ( 2-4 jam tergantung dosis). Aspirin memiliki waktu paruh tersingkat karena metabolisme senyawa ini berlangsung cepat. Semakin lama proses metabolismenya, waktu paruh senyawa akan makin panjang dan semakin lama tinggal di dalam tubuh. 2. Hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antara aspirin, sodium salicylate dan salicylamide pada mamalia / manusia Hampir semua obat yang memiliki efek farmakologis sama, pada umumnya mempunyai gambaran struktur tertentu. Gambaran struktur ini disebabkan oleh orientasi gugus-gugus fungsional dalam ruang dan pola yang sama. Dari gambaran sterik dikenal berbagai macam struktur isomeri, antara lain adalah isomer geometrik, isomer konformasi, diasterioisomer, dan isomer optik. Bentuk-bentuk isomer tersebut dapat mempengaruhi aktivitas biologis obat (Siswandono dan Soekardjo, 2008). Ketiga obat turunan asam salisilat tersebut memiliki isomer geometrik karena strukturnya hanya dibedakan oleh atom-atom atau gugus-gugus yang terikat secara langsung pada suatu ikatan rangkap atau dalam suatu sistem asiklik. Dibandingkan dengan senyawa induknya (asam salisilat), aspirin kehilangan gugus hidroksinya yang digantikan dengan ester. Hal ini mengakibatkan kepolarannya dan keasamannya berkurang. Adanya gugus ester membuat aspirin mudah mengalami metabolisme hidrolitik menjadi asam salisilat yang merupakan senyawa aktifnya. Sehingga dapat disimpulkan bahwa substitusi gugus OH pada asam salisilat dengan ester akan meningkatkan lipofilisitas senyawa sehingga lebih mudah menembus membran biologis dan dapat berubah kembali menjadi senyawa aktifnya melalui reaksi hidrolisis pada proses metabolisme. Gugus fungsi adalah letak kereaktifan kimia dalam molekul dan timbul dari ikatan pi atau dari perbedaan dalam keelektronegatifan antara atom yang berikatan. Sodium salicylate dan salicylamide sama-sama kehilangan gugus karboksilatnya dan secara berturut-turut digantikan dengan gugus yang mengandung Na dan gugus amina. Dilihat dari tabel periodik unsur, Amina jelas lebih elektronegatif dibanding Na. Semakin elektronegatif suatu senyawa, makin mudah ia akan berikatan dengan reseptor sehingga aktivitasnya akan lebih cepat. Hal ini dapat dibuktikan dari data tmax-nya dimana salicylamide yang lebih elektronegatif memiliki tmax yang lebih singkat (0,3 jam) dan sodium salicylate yang lebih elektropositif memiliki tmax yang blebih lama (0,9 jam). Comment [gw10]: Ditunjung olah bukti Vd Comment [gw11]: Bahasan ini tepatnya pada distribusi

32 Untuk data toksisitas, dapat digunakan parameter polaritas dimana senyawa yang lebih non polar akan lebih mudah larut dalam lemak sehingga ketersediaannya lebih banyak di sistem sistemik dan kemungkinannya menduduki reseptor lebih besar. Namun hal ini juga mengakibatkan senyawa makin sulit dieliminasi sehingga kemungkinan untuk terakumulasi besar dan toksisitasnya tinggi. Sedangkan untuk senyawa yang lebih polar kemungkinan terakumulasinya lebih kecil dan toksisitas lebih rendah. Jika diurutkan dari yang tertinggi, senyawa yang memiliki toksisitas tertinggi hingga terendah adalah sodium salicylate, salicylamide dan terakhir aspirin. Reference: Moffat, A.C, M.D. Oselton, B. Widdop Clarke Analysis of Drug and Poissons. USA: Pharmaceutical Press. Siswandono, B. Soekardjo Kimia Medisinal. Surabaya: Airlangga University Press. Sweetman, S.C Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press. Comment [gw12]: Bagaimana ikatan reseptor ketiga obat ini, pengarus halangan sterik/isomer terhadap ikatan reseptor dan toksisitas dari ke3 syw obat ini.

33 Oleh: Pande Nyoman Karismawan ( ) Comment [gw1]: Nilai 60 Soal 61. Fenoldopam is a dopamine agonist that is reported to have a selective action at dopamine D 1 -receptors, leading to vasodilatation. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawaban struktur fenoldopam dopexamin dopamin BM 305, Rumus C 16 H 16 ClNO 3 C 22 H 32 N 2 O 2 C 8 H 11 NO 2 moleku l Koefisi Log P(octanol/water), 2.39 Log P(octanol/water), 4.27 Log P(octanol/water), 1.0 en partisi pka 9, ,93 t 1/ min 7 min; 11 min pada pasien dengan gagal jantung 2 menit CL 1.49 L/h/kg (0.025 µg/kg body weight/min dose) to 2.29 L/h/kg (0.5 µg/kg body weight/min dose) Plasma clearance, 36 ml/min/kg -?????? Ikatan dengan protein Approx. 88% -?????? -??????

34 1. Hubungan struktur, sifat fisika-kimia pada fase toksokinetik a. Absorbsi Konsentrasi relatif bentuk ion/molekul bergantung pada nilai pka obat dan juga pada ph lingkungan tempat molekul zat aktif berada. Kebanyakan obat berupa asam lemah atau basa lemah, karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi, maka perbandingan fraksi obat yang tidak terionisasi dan fraksi obat yang terionisasi sangat menentukan absorpsi. Berdasarkan persamaan Henderson-Hasselbach, derajat ionisasi ditentukan oleh dua faktor, yaitu: - Tetapan ionisasi dari suatu senyawa atau pka - ph cairan dimana molekul zat aktif terdapat Dilihat dari nilai pka, ketiga obat ini bersifat basa lemah. Ketika obat yang bersifat basa lemah berada pada lingkungan yang asam seperti di lambung, maka absorbsinya akan rendah. Hal ini disebabkan karena senyawa basa lemah akan lebih banyak berada dalam bentuk ionnya ketika berada di lingkungan asam. Hal ini menyebabkan absorbsi per oral ketiga obat ini sangat rendah. Jika ketiga obat ini dibandingkan, maka berdasarkan nilai pka dan nilai koefisien partisinya dopexamin akan lebih mudah diserap di usus ketika diberikan secara oral, hal ini disebabkan karena pada suasana basa dopexamin akan lebih banyak berada dalam bentuk tak terionkan. Dengan demikian, bentuk bebas akan lebih mudah diabsorbsi dan dihantarkan menuju tempat target. Selain itu, dopexamin juga memiliki sifat yang paling nonpolar yang akan memudahkan dirinya untuk terlarut dalam medium lemak sehingga dengan lebih mudah dapat melintasi membran dan jumlah yang diabsorbsi akan lebih banyak. Meskipun fenoldopam nilai pka-nya sedikit lebih tinggi dari dopexamin, namun fenoldopam kurang nonpolar dibandingkan dengan dopexamin dilihat dari nilai koefisien partisinya. Sehingga kelarutannya dalam lemak akan lebih rendah dan sedikit lebih sulit untuk dapat diabsorbsi melintasi membrane biologis. Selain itu dari strukturnya, fenoldopam memiliki 3 subtituen hidroksi yang menyebabkan sifatnya cenderung lebih polar dibandingkan dopexamin yang memiliki ranta karbon yang lebih panjang dan hanya memiliki 2 gugus hidroksi. b. Distribusi Distribusi suatu obat salah satunya dipengaruhi oleh kelarutan dalam lemak. Semakin nonpolar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar sebab senyawa akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan. Faktor lain yang mempengaruhi distribusi adalah ikatan dengan protein. Dari segi struktur dan sifat fisiko kimia, dopexamin merupakan senyawa yang bersifat paling nonpolar dibandingkan kedua senyawa lainnya sehingga lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan melalui mekanisme difusi pasif, dimana dopexamin akan melarut pada lemak penyusun membrane. Selain itu, dopexamin memiliki volume distribusi yang lebih besar dibandingkan dengan fenoldopam. Hal ini disebabkan karena potensi ikatan dengan proteinnya tidak setinggi ikatan protein pada fenoldopam.akibatnya, bentuk bebas dari dopexamin dapat ditemukan dalam jumlah besar dan dapat melintasi membran untuk menuju jaringan target dan berikatan dengan reseptor sehingga menimbulkan efek farmakologis. Semakin non polar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar sebab obat akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma akan lebih kecil. Hal ini terjadi karena senyawa nonpolar akan lebih mudah menjalani transport trans membran daripada senyawa polar. Akibat sifatnya yang lipofilik, senyawa nonpolar akan lebih mudah masuk ke lapisan lipid bilayer dan akhirnya akan mudah menuju ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor dan akhirnya menimbulkan efek farmakologis. Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat Comment [gw2]: Tidak ditampilkan data Vd syw obatnya. Comment [gw3]: Pembahasan semestinya ditunjang oleh data Vd

35 obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat reseptor. c. Eliminasi Secara umum ketiga obat ini disekresikan melalui ginjal. Eksresi obat melalui ginjal melibatkan tiga proses yaitu penyaringan glomerolus, absorpsi kembali secara pasif pada tubulus ginjal dan sekresi aktif pada tubulus ginjal. Dari ketiga obat ini, dopamine memiliki ekskresi yang paling cepat dibandingkan dua obat lainnya terbukti dari waktu paruhnya yang sangat singkat yaitu 2 menit. Hal ini disebabkan karena pada proses penyaringan glomerulus, molekul dopamine yang bersifat paling hidrofil dapat langsung dengan lebih mudah melewati glomerulus karena dopamine paling mudah larut dalam cairan plasma. Selain itu, dopamine juga mampu bergerak dari plasma darah ke urin melalui membrane tubulus ginjal dengan mekanisme transport aktif sehingga lebih cepat dibersihkan dari tubuh. Sementara itu, dopexamin yang bersifat paling nonpolar akan memiliki waktu ekskresi yang paling lama. Hal ini disebabkan karena absorbsi kembali dalam tubulus ginjal berlangsung dengan difusi pasif. Obat yang bersifat nonpolar akan mudah larut dalam lemak sehingga mudah di absorbsi kembali oleh membrane tubulus, sehingga untuk membersihkannya diperlukan waktu yang lebih lama dibandingkan obat yang bersifat lebih polar. Dilihat dari bobot melekulnya, dopexamin memiliki bobot molekul yang paling besar, sehingga lebih sulit untuk diekskresikan. Pernyataan ini sesuai dengan data klirens obat dan waktu paruh obat pada tabel diatas. 2.Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia/manusia Ketiga obat ini memiliki aktivitas dengan berikatan pada reseptor D-1, dimana dari nilai pka diketahui bahwa ketiga obat ini bersifat basa lemah. Pada obat yang bersifat basa lemah, ketika terjadi peningkatan ph media di tempat ikatan akan mengakibatkan sifat ionisasi menurun, bentuk tak terionisasi bertambah besar, sehingga jumlah obat yang menembus membrane biologis akan semakin banyak. Akibatnya kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor bertambah besar dan aktivitas biologisnya semakin meningkat. Dilihat dari keelektronegatifannya, fenoldopam paling elektronegatif karena memiliki subtituen Cl pada strukturnya, sehingga ikatan dengan reseptor D-1 akan lebih kuat dan efek bronkodilatornya akan lebih poten dibandingkan dengan 2 senyawa lainnya. Keelektronegatifan akan menentukan afinitas obat dengan reseptornya. Sehingga fenoldopam memiliki afinitas dengan reseptor D-1 yang lebih kuat dibandingkan 2 senyawa lainnya. Toksisitas suatu senyawa bagi mamalia/manusia dapat dilihat dari strukturnya serta pertimbangan kemampuan obat tersebut untuk dimetabolisme dan dieliminasi dari tubuh. Diantara ketiga obat ini, yang memiliki kemungkinan toksisitas tinggi adalah dopexamin. Hal ini disebabkan karena dopexamin bersifat paling nonpolar, akibatnya senyawa non polar ini dalam tubuh akan paling cepat berikatan dengan reseptor karena substituen non polar cenderung tidak akan berikatan dengan protein plasma sehingga akan paling banyak dalam bentuk bebas dan kemungkinan berikatan dengan reseptor juga lebih banyak. Akan tetapi, karena sifat non polarnya tersebut, dopexamin akan susah dieliminasi dari tubuh sebab tidak mampu untuk bercampur dengan cairan sistemik tubuh. Akibatnya kemungkinan untuk terjadinya akumulasi dalam tubuh yang mengakibatkan efek toksik akan lebih besar. Comment [gw4]: Tidak didukung oleh data menyimpulkan senyawa dieliminasi utama melalui ginjal, CLr? Comment [gw5]: Mesestinya didukung oleh jumlah eksresi syw dalam bentuk aktivnya melalui ginjal? Comment [gw6]: CL di atas adalah CL total. Comment [gw7]: Penjelasan sebelumnya belum didukung data yg kuat Comment [gw8]: Kuatnya ikatan syw dengan reseptor dapat dilihat dari aktifitas intrinsic masing2 syw, atau dari Dosis/kg yg diberikan. Dlm hal ini belum cukup data untuk menyimpulkan hal tersebut

36 Nama : I Putu Hengky Prawiranata Nim : Soal 52. Debrisoquine is an antihypertensive with actions and uses similar to those of guanethidine. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia JAWABAN : Debrisoquine merupakan senyawa turunan dari guanidin. Ini adalah antihipertensi obat yang memiliki mekanisme kerja mirip dengan guanethidine. Debrisoquine memiliki mekanismme kerja sebagai obat antihipertensi dengan memblok transmisi saraf efektor. Senyawa pemblok transmisi saraf efektor bekerja dengan mengosongkan norepinefrin dari tempat penyimpanan perifer, terjadi pemblokan aktivitas adrenergik pada adrenoreseptor buluh darah, yang menghasilkan penurunan tekanan darah. Contoh-contoh obat yang memiliki mekanisme kerja seperti itu adalah obat-obat dari turunan guanidine seperti : Bethanidine, Bretylium, Debrisoquine, Guanadrel, Guanazodine, Guanethidine, Guanoclor, Guanoxabenz, dan Guanoxan. NAMA SENYAWA Debrisoquine Guanoxan Bethanidine STRUKTUR MOLEKUL Comment [gw1]: Nilai 75 NAMA KIMIA 3,4-Dihydro 2(1H)- isoquinolinecarboximidamide [(2,3-Dihydro 1,4 benzodioxin 2 yl)methyl]guanidine N,N -Dimethyl-N - (phenylmethyl)guanidine RUMUS KIMIA C 10 H 13 N C 10 H 13 N 3 O 2 C 10 H 15 N 3 BERAT MOLEKUL 175,2 207,2 177,2 pka 11,9 12,3 12 (20 O C) Lop P (Oktanol/air) 0,8 (P= 6,3) 0,84 (P=6,92) 1,6 (P=39,81) KELARUTAN 1 bagian larut dalam 40 bagian air, praktis tidak larut dalam kloroform dan eter. 1 bagian larut dalam 50 bagian air % IKATAN PROTEIN 25% Tidak terikat secara signifikan BIOAVAILABILITAS 0,45 >0,5 - WAKTU PARUH jam 3-8 jam 2-6 Jam 1 bagian larut dalam 1 bagian air dan 30 bagian etanol, praktis tidak larut dalam eter. Tidak terikat secara signifikan A. PERBEDAAN HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA ANTAR SENYAWA OBAT TERSEBUT DENGAN KARAKTER TOKSOKINETIKNYA. Proses farmakokinetila terdiri dari fase absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi. Fase absorpsi akan menghasilkan ketersediaan biologis obat yaitu senyawa aktif dalam cairan darah (ph = 7,4) yang akan didistribusikan ke jaringan atau organ tubuh. Fase distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat, yang menentukan kadar senyawa aktif pada kompartemen tempat reseptor berada. Semua fase ini akan menentukan kadar obat aktif yang dapat mencapai jaringan target. 1. Perbedaan hubungan struktur, sifat fisika kimia antar senyawa dengan Absorbsi. Dilihat dari koefisien partisi (oktanol/air) kelarutan suatu senyawa dalam oktanol dibandingkan dengan kelarutan senyawa dalam air. Kelarutan dalam oktanol menyatakan kelarutan senyawa dalam lipid double layer, hal ini karena oktanol memiliki sifat yang paling mirip dengan sifat lipid double layer yang ada dalam tubuh manusia (sifat sangat nonpolar). * Debrisoquine dengan koeffisien partisi (P) 6,3 menunjukkan bahwa konsentrasi Debrisoquine yang larut dalam lemak dibandingkan dalam air adalah 6,3:1. * Guanoxan dengan koeffisien partisi (P) 6,92 menunjukkan bahwa konsentrasi Guanoxan yang larut dalam lemak dibandingkan dalam air adalah 6,92:1

37 * Bethanidine dengan koeffisien partisi (P) 39,81 menunjukkan bahwa konsentrasi Bethanidine yang larut dalam lemak dibandingkan dalam air adalah 39,81:1. Dari data koefisien partisi tersebut dapat diketahui bahwa koefisien partisi dari Bethanidine nilainya paling besar yang artinya bahwa konsentrasi kelarutannya dalam lemak paling besar diantara Debrisoquine dan Guanoxan. Sehingga urutan senyawa yang konsentrasinya paling tinggi dalam kloroform (non polar) adalah bethanidine, guanoxan, dan paling rendah adalah debrisoquine. Bethanidine memiliki derajat absorbsi obat ke dalam membran biologis paling besar diantara obat yang lain. Selain itu informasi yang dapat disimpulkan bahwa bethanidine sifatnya paling nonpolar dari pada senyawa yang lain. Sehingga dalam konteks toksokinetik bethanidine akan lebih cepat terabsorbsi dan akan lebih cepat menghasilkan efek toksik, yang kemudian diikuti oleh guanoxan dan debrisoquine paling rendah. Comment [gw2]: Semestinya didukung data %absorpsi syw tsb atau Vdnya Comment [gw3]: Data pendukung? Selanjutnya jika dilihat dari nilai pka ketiga obat tersebut, dimana absorbsi berbanding lurus dengan jumlah obat yang tidak terionkan (bebas). Besarnya absorpsi obat dipengaruhi oleh perbandingan fraksi obat terionkan dengan obat tak terionisasi. Derajat ionisasi suatu senyawa dipengaruhi oleh beberapa faktor yaitu tetapan ionisasi (pka) dan ph dimana obat tersebut berada (persamaan Henderson-Hasselbach). Untuk asam lemah : pka = ph+ log Cu/Ci Untuk basa lemah : pka = ph+ log Ci/Cu Debrisoquine dan senyawa obat turunannya yang lain akan diserap pada usus halus dimana ph usus halus lebih bersifat basa yaitu antara 7-8. Obat dengan pka tinggi dalam usus akan lebih berada dalam bentuk tak terionkan sehingga akan lebih mudah mengalami transport transmembran dan diabsorpsi lebih banyak. Dalam kasus ini, debrisoquine, guanoxan, dan bethanidine memiliki pka berturut-turut yaitu 11,9 ; 12,3 ; dan 12, dimana ketiga senyawa tersebut berupa basa lemah. Ketiga obat tersebut didalam lambung yang ph nya 1-3 akan berada dalam bentuk terionkan sehingga akan susah diabsorpsi dalam lambung karena kelarutan dalam lemak rendah sehingga sukar menembus membrane lambung. Lain halnya ketika ketiga obat ini berada dalam usus yang memiliki ph berkisar 7-8, dalam usus ketiga obat ini akan berada dalam bentuk tak terionkan (bebas) sehingga absorpsi ketiga obat ini dalam usus akan meningkat karena kelarutan dalam lemak besar sehingga mudah menembus membrane usus. Untuk mengetahui % obat yang tidak terionisasi dalam usus maka dilakukan perhitungan dengan menggunakan persamaan Henderson-Hasselbach. Dimana ph usus halus yang digunakan adalah 8 dan pka dari ketiga obat rata-rata adalah 12. Sehingga didapatkan % obat yang tidak terionisasi sebesar 4:1 terhadap obat yang terionisasi atau kira-kira sejumlah 80% obat yang tidak terionisasi dan terserap dalam usus halus. Sehingga dapat disimpulkan bahwa ketiga obat yaitu debrisoquine, guanoxan, dan bethanidine akan terabsorbsi lebih baik pada usus halus sebesar 80%. 2. Perbedaan hubungan struktur, sifat fisika kimia antar senyawa dengan Distribusi Setelah obat mencapai sistem peredaran darah, maka obat bersama darah akan diedarkan/didistribusikan ke seluruh tubuh. Dari sistem sirkulasi sitemik obat akan terdistribusi lebih jauh melewati membran sel menuju sistem organ atau ke jaringan-jaringan tubuh. Distribusi suatu xenobiotika di dalam tubuh dipengaruhi oleh : sifat fisika kimia obat terutama kelarutan dalam lemak, sifat membrane biologis, laju aliran darah, ikatan obat dengan protein, massa atau volume jaringan, dan laju transport trans membran. Semakin non-polar suatu senyawa akan lebih mudah melakukan transport trans membran. Dilihat dari ikatan obat dengan protein plasma, obat guanoxan dan bethanidine yang tidak terikat pada protein plasma secara signifikan menyebabkn kedua obat tersebut memiliki persentase obat bebas dalam darah yang terdistribusi menuju jaringan lebih besar dibandingkan debrisoquine sehingga untuk mencapai efek toksik pada pasien akan lebih cepat pada obat guanoxan dan bethanidine. Debrisoquine berikatan dengan protein plasma sebesar 25% dibandingkan senyawa obat guanoxan dan bethanidine yang tidak terikat pada protein plasma secara signifikan. Hal ini mengakibatkan sebagian besar debrisoquine beredar di sistem vaskular sehingga konsentrasi debrisoquine di cairan sistemik meningkat. Akibatnya hanya sebesar 75% jumlah senyawa debrisoquine dalam bentuk bebasnya yang terdistribusi ke jaringan, maka volume distribusinya lebih kecil dibandingkan senyawa guanoxan dan bethanidine. Selanjutnya jika dilihat dari nilai koefisien partisi (P) dari ketiga senyawa tersebut yaitu 6,3 untuk debrisoquine, 6,92 untuk guanoxan dan 39,81 untuk bethanidine. Berdasarkan nilai koefisien partisi dari masing-masing senyawa maka dapat disimpulkan bahwa semua senyawa bersifat nonpolar dan larut dalam Comment [gw4]: Belum ditunjang data Vd untuk menjelaskan penyaruh koef partisi terhadap laju distribusi senyawa.

38 lemak sehingga akan mudah melewati membrane biologis. Kemampuan absorpsi/ melewati membran biologis berbeda-beda untuk masing-masing senyawa dimana kemampuan terbesar dimiliki oleh bethanidine, diikuiti oleh guanoxan dan terakhir adalah debrisoquine. Jadi dapat disimpulkan dari ketiga obat tersebut yang akan terdistibusi ke jaringan dalam jumlah yang paling besar adalah bethanidine, yang kemudian diikuti oleh guanoxan dan terakhir adalah debrisoquine. 3. Perbedaan hubungan struktur, sifat fisika kimia antar senyawa dengan Metabolisme (Zhen, 2006) Adanya induksi dan inhibisi enzim pemetabolisme obat akan mempengaruhi metabolisme dari obat tersebut. Secara umum induksi enzim pemetabolisme menyebabkan meningkatnya jumlah obat yang termetabolisme sehingga menurunkan konsentrasi obat yang menuju jaringan sehingga efek yang dihasilkan akan menurun. Sebaliknya pada kasus inhibisi enzim, inhibisi enzim pemetabolisme menyebabkan menurunnya jumlah obat yang termetabolisme sehingga meningkatkan konsentrasi obat yang menuju jaringan sehingga efek yang dihasilkan akan meningkat sampai dapat menghasilkan efek toksik karena melewati batas maksimum konsentrasinya dalam tubuh. Metabolisme debrisoquine terjadi sebagian besar pada hati dengan enzim pemetabolisme yaitu CYP2D6 dalam jumlah besar dan sedikit enzim CYP1A1 menghasilkan metabolit utama yaitu 4- hydroxy debrisoquine dan metabolit fenolik nya berupa 5-, 6-, 7-, and 8-hydroxydebrisoquine, 1- hydroxy debrisoquine, dan 3-hydroxy debrisoquine. Metabolisme obat ini menghasilkan 50-91% 4- hydroxy debrisoquine dan sisanya berupa debrisoquine yang lainnya. Berikut adalah gambar metabolisme debrisoquine : Metabolisme Guanoxan terjadi pada organ hati dengan enzim pemetabolisme CYP2D6 menghasilkan metabolit 6 dan 7-hydroxyguanoxan sebanyak 11,7-50% yang terdapat dalam urin. Metabolisme bethanidine menghasilkan metabolit sebesar 89% - 94% yang dikeluarkan melalui urin. Dimana metabolism obat ini dilakukan oleh enzim pemetabolisme yaitu CYP2D6.

39 4. Perbedaan hubungan struktur, sifat fisika kimia antar senyawa dengan Ekskresi Setelah diabsorpsi dan didistribusikan dalam tubuh, xenobiotika dapat dikeluarkan dengan cepat atau perlahan. Xenobiotika dapat dikeluarkan secara perlahan ataupun sebagai metabolitnya. Biotransformasi atau metabolism menentukan kecepatan eliminasi suatu obat yang dinyatakan dengan pengertian waktu paruh eliminasi, dan waktu paruh eliminasi menentukan cepat tidaknya obat diekskresikan dari dalam tubuh. Waktu paruh menunjukkan waktu yang diperlukan suatu xenobiotika untuk menjadi setengah kadar awalnya. Selain itu, eliminasi juga identik dengan klirens dari xenobiotika tersebut dimana klirens merupakan ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mempermasalahkan prosesnya. Sebagian besar ketiga obat yaitu debrisoquine, guanoxan, dan bethanidine diekskresikan melalui urin. Guanoxan memiliki waktu paruh 3-8 jam, bethanidine sebesar 2-6 jam, dan debrisoquine sebesar jam. Perbedaan waktu paruh ini salah satuya dipengaruhi oleh kepolaran senyawa dan ikatan obat dengan protein. Senyawa yang memiliki kepolaran lebih besar akan lebih mudah diekskresikan dibandingkan senyawa-senyawa yang bersifat non polar. Disamping itu senyawa yang terikat dengan protein plasma lebih besar akan lebih sulit diekskresikan melalui filtrasi glomerulus ginjal sehingga waktu paruhnya akan lebih panjang. Debrisoquine merupakan obat yang terikat dengan protein plasma sebesar 25% dibandingkan dengan guanoxan dan bethanidine sehingga waktu paruh debrisoquine paling panjang yaitu jam. Sebaliknya untuk obat guanoxan dan bethanidine yang tidak terikat dengan protein plasma secara signifikan akan lebih mudah diekskresikan sehingga memiliki waktu paruh yang relatif lebih pendek yaitu masing-masing untuk guanoxan dan bethanidine yaitu 3-8 jam dan 2-6 jam. Waktu paruh yang lebih pendek ini membuat durasi kerja obat lebih pendek B. PERBEDAAN HUBUNGAN STRUKTUR, ASPEK STERIK, DENGAN TOKSISITAS ANTAR SENYAWA TERSEBUT PADA MAMALIA/MANUSIA Aspek sterik yang ditentukan oleh stereokimia molekul obat dan permukaan sisi reseptor,memegang peran penting dalam menentukan efisiensi interaksi obat-reseptor. Oleh karena itu, agar dapat berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis, molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kespesifikan tinggi. Pada interaksi obat-reseptor terdapat dua nilai yang sangat penting yaitu distribusi muatan elektronik dalam obat dan reseptor, serta bentuk konformasi obat dan reseptor. Apabila terdapat penggantian gugus, maka hal ini dapat mempengaruhi sifat elektronegatif dari senyawa sehingga berpengaruh terhadap afinitas obat-reseptor atau bisa berpengaruh juga terhadap aktivitas intrinsik obat tersebut. Semakin elektronegatif suatu senyawa maka akan semakin terikat senyawa tersebut dengan reseptor (berkaitan dengan afinitas dan lamanya efek). Substitusi gugus akan memberikan pengaturan elektronik dan sterik yang berbeda pula pada suatu senyawa sehingga akan memberikan efek yang berbeda pula pada organisme. Aspek sterik yang berbeda akan mempengaruhi ikatan pada reseptor, dimana ketiga obat yaitu debrisoquine, guanoxan, dan bethanidine memiliki gugus- gugus yang berbeda yang terikat pada inti molekulnya. Perbedaan ini menyebabkan adanya perbedaan terhadap afinitas maupun aktivitas intriksi ketiga obat tersebut. Bethanidine yang hanya memiliki 1 cincin aromatik dengan gugus CH3 dan 3 atom N membuat senyawa ini bersifat paling elektonegatif dibandingkan senyawa yang lain sehingga semakin mudah berikatan dengan reseptor atau memiliki afinitas yang besar dan aktivitas intriksik yang besar pula. Selanjutnya pada senyawa guanoxan yang memliki 2 cincin aromatik dan 3 atom N, inti molekul guanoxan hampir sama dengan debrisoquine, namun pada cincin guanoxan terdapat atom O yang membuatnya menjadi lebih elektronegatif sehingga memiliki afinitas dan aktivitas intriksik lebih besar dari pada debrisoquine. Pada ketiga obat ini tidak terdapat pengaruh cis trans terhadap ikatannya dengan reseptor, namun lebih dipengaruhi oleh gugus-gugus yang berikatan dengan inti molekul obat. Dan jika dihubungkan dengan nilai koefisien partisi (oktanol/air) dari ketiga obat tersebut yang menunjukan tingkat kepolarannya, dimana obat yang bersifat paling non polar adalah bethanidine, selanjutnya guanoxan, dan yang paling polar adalah debrisoquine. Sehingga bethanidine akan berikatan dengan reseptor paling banyak dan lebih mudah untuk menghasilkan efek toksik bagi mamalia/manusia, yang diikuti oleh guanoxan dan debrisoquine. Jadi dapat diurutkan senyawa yang memiliki afinitas terhadap reseptor dan aktivitas intrinsik paling besar akan berpeluang menghasilkan efek toksik paling tinggi terhadap manusia/mamalia yaitu dari bethanidine, guanoxan, dan debrisoquine. Interaksi obat reseptor ini terutama melibatkan ikatan hidrogen, ikatan hidrofob dan daya tarik menarik elektrostatik. Comment [gw5]: Eliminasi dapat digambarkan dari CL obat, obat diatas secara signifikan perbedaan CL hepatic dan renalis. Laju eliminasi dlihat dari t1/2 dan dikaitkan dengan Vd. Penjelasan sifat fisikokimia dikaitkan dengan data2 tsb. Comment [gw6]: Sebaiknya penjelsan lebih tepat pada laju metabolisme obat tsb dan Vd dari obat, yg didukung oleh sifat fisikokimia obat. Comment [gw7]: Bahaimana dengan CLnya Comment [gw8]: Penjelasan cukup namun penjelasan lebih dalam dengan data aktivitas intrisik atau perbedaan dosis/bb untuk menyatakan potensi setiap senyawa akan lebih bagus.

40 Widyana Sagita Putri ( ) nilai 65 Soal. 39. Bezafibrate, a fibric acid derivative, is a lipid regulating drug. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawab: Bezafibrate merupakan turunan asam fibrat yang digunakan sebagai antihiperlipidemia. Beberapa senyawa lain yang merupakan turunan asam fibrat dan memiliki struktur kimia berdekatan, serta efek farmakologi yang sama dengan bezafibrate diantaranya adalah clofibrate dan ciprofibrate. Berikut merupakan data struktur dan sifat fisikokimia ketiga senyawa tersebut: Tabel 1. Struktur dan Sifat Fisikokimia Bezafibrate, Clofibrate, dan Ciprofibrate Bezafibrate Clofibrate Ciprofibrate Rumus struktur Rumus molekul C 19 H 20 ClNO 4 C 12 H 15 ClO 3 C 13 H 14 Cl 2 O 3 pka 3,6 3,0 3,31 Log P 4,2 3,6 3,94 Ikatan protein 95 % % 95 % T1/2 1,5 2 jam jam 81 jam Tmax 2 jam 2 8 jam 1 4 jam Kelarutan dalam air Tidak larut Tidak larut Tidak larut 1. Fase toksokinetik meliputi fase absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi. Hubungan struktur dan sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya akan dijelaskan sebagai berikut: Fase absorpsi Struktur dan sifat fisikokimia suatu obat dapat mempengaruhi absorpsinya dalam tubuh. Makin panjang rantai atom karbon, makin bertambah bagian molekul yang bersifat non polar, koefisien partisi lemak/air meningkat, makin lipofil sehingga kelarutannya dalam air berkurang. Semakin larut lemak maka penembusan obat ke dalam membran meningkat dan absorpsi menjadi lebih cepat. Dari data yang didapat pada tabel, dapat dilihat bahwa bezafibrate memiliki rantai atom karbon terpanjang, koefisien partisi (log P) paling tinggi, dan tidak dapat larut dalam air. Maka dapat disimpulkan bahwa obat yang terabsorsi paling cepat adalah bezafibrate diikuti oleh ciprofibrate dan cloprofibrate yang memiliki koefisien partisi dan jumlah atom karbon lebih kecil. Hal tersebut dapat dilihat dari waktu yang dibutuhkan bezafibrate untuk mencapai konsentrasi tertinggi dalam plasma yang dicapai paling cepat yaitu sekitar 2 jam. Konsentrasi relatif bentuk ion juga akan mempengaruhi absorpsi suatu obat. Konsentrasi relatif bentuk ion bergantung pada konstanta disosiasi (pka) dan ph lingkungannya. Kebanyakan obat berupa asam lemah atau basa lemah sehingga absorpsi secara difusi pasif terjadi dalam bentuk tidak terionisasi. Dari tabel dapat dilihat bahwa ketiga senyawa tersebut memiliki pka yang yang mendekati ph lambung (1-3,5), maka jika berada dalam lambung, obat-obat tersebut akan berada pada bentuk terionkan yang mempunyai kelarutan dalam lemak sangat kecil sehingga sukar menembus membran lambung (susah terabsorpsi). Sedangkan apabila bentuk ion tersebut masuk ke usus halus yang memiliki ph 5-8 maka akan berubah menjadi bentuk tak terionisasi. Bentuk tak terionisasi memiliki kelarutan dalam lemak besar sehingga mudah terdifusi menembus usus. Dari penjelasan tersebut dapat disimpulkan bahwa bezafibrate, clofibrate, dan ciprofibrate mudah terabsorpsi di usus. Fase distribusi Ikatan protein akan mempengaruhi distribusi suatu obat. Semakin banyak terikat dalam protein maka kadar obat bebas dalam darah semakin menurun sehingga tidak dapat didistribusikan optimum menuju reseptor. Kelarutan dalam air juga mempengaruhi distribusi obat dimana semakin larut dalam air maka semakin larut dalam cairan sel sehingga lebih cepat terdistribusi. Dari data Tabel 1, terlihat bahwa ketiga obat tidak larut dalam air sehingga proses distribusi menuju jaringan target berlangsung lama. Namun clofibrate memiliki ikatan protein paling besar yaitu mencapai 98% sehingga transpor obat ke reseptor akan lebih lama dibanding bezafibrate dan ciprofibrate. Hubungan fisikokimia obat dengan parameter distribusi obat, Vd, Cpmax, tmax?

41 Fase metabolisme Proses metabolisme mempengaruhi aktivitas biologi suatu obat dalam memberikan efek farmakologi maupun efek toksik. Clofibrate diabsorpsi cepat setelah diberikan per oral lalu dihidrolisis oleh enzim dalam serum menjadi asam clofibrat yang merupakan bentuk aktifnya. Asam clofibrat inilah yang dapat berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis. Ciprofibrate dan bezafibrate juga mengalami metabolisme yaitu reaksi konjugasi glukuronidasi. Reaksi konjugasi ini menyempurnakan penguraian obat sehingga mempercepat proses metabolisme obat. Bagaimana pengasuh fisikokimia pada jalur dan laju metabolisme, isoenzim, Fase eksresi Laju ekskresi dipengaruhi salah satunya oleh waktu eliminasi obat (t1/2). Semakin besar nilai t1/2 suatu obat maka semakin lama obat tersebut berada dalam tubuh dan semakin lama pula obat diekskresikan. Ciprofibrate memiliki t1/2 paling tinggi, yaitu 81 jam yang berarti kadar obat mencapai setengahnya dalam serum dalam waktu 81 jam. Clofibrate dan bezafibrate memiliki t1/2 berturut-turut adalah12-25 jam dan 1,5-2 jam. Maka, urutan obat dari yang paling lama diekskresi adalah ciprofibrate, clofibrate, dan bezafibrate. Volume distribusi dan klirens obat juga akan mempengaruhi laju eksresi dimana ketiga parameter tersebut berbanding lurus. Namun hanya volume distribusi clofibrate yang didapatkan data volume distribusinya, yaitu sebesar 0,1-0,2 L/kg. Akan lebih lengkap jika diurai hub fisikokimianya 2. Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia: Dilihat dari struktur bezafibrate, clofibrate, dan ciprofibrate, ketiga senyawa tersebut memiliki struktur yang hampir mirip, yaitu rantai utama C-H-Cl-O dengan senyawa aromatik. perbedaan terletak pada jumlah masingmasing atom dan atom N yang dimiliki oleh bezafibrate. Adany atom N tersebut akan membentuk ikatan hidrogen intra molekul dengan atom H. Ikatan hidrogen penting untuk memantapkan struktur sehingga bezafibrate lebih efektif sebagai agonis peroxisome proliferator-activated reseptors (PPARs) yang kemudian dapat menurunkan kadar lipid dalam darah. Informasi belum mendalam dan uraiannya juga

42 Nama : Andri normansyah NIM : nilai 70 Soal 10 Carfentanil citrate adalah senyawa analgesik turunan. Analisa beberapa turunan obat yang memiliki efek farmakologik yang sama (Kecuali: Meperidin, Difenoksilat, dan minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia jawaban: A. Carfentanil sitrat adalah turunan dari senyawa fenilpiperidin yang termasuk dalam golongan analgesik kuat. Obat ini biasanya digunakan pada pasien sebelum operasi dan sebagainya. Carfentanil sitrat terutama bekerja sebagai agonis reseptor µ. Seperti Morfin yang juga menimbulkan analgesia, sedasi, euphoria, depresi nafas dan efek sentral lain. Efek analgesik Carfentanil sitrat mulai timbul 15 menit setelah pemberian per oral dan mencapai puncak dalam 2 jam. Tabel struktur dan sifat fisika-kimia Alfentanil, Remifentanil dan diamorfin hidroklorida Alfentanil Remifentanil Diamorfin hidroklorida Pemerian Merupakan senyawa bubuk Serbuk putih, terliofilisasi putih dan tidak berbau tidak berbau Kristal putih, tidak berbau, Rumus C 20 H 24 N 2 O 2,3H 2 O C 20 H 28 N 2 O 5 HCl C 21 H 23 NO 5 HCl,H 2 O Molekul BM ,9 423,9 Struktur larut dalam air, 1 bagian dalam 5 Larut dalam 40 bagian air, 140 Larut dalam 1.5 bagian kloroform, bagian etanol, 2 bagian kloroform, bagian etanol, 350 bagian 1700 bagian air, 31 bagian etanol dan Kelarutan 2 bagian kloroform, 5 bagian etanol kloroform dan 10 bagian metanol dalam 100 bagian eter dan dalam 2 bagian metanol Koefisien Log P (octanol/water): 2.4. Log P (Octanol/water): 2,3 Log P (octanol/water) :1,58 Partisi Konstanta pk a 6,5 pka 7,1 pka 7,6 Disosiasi Waktu Paruh 1,5 jam 16 menit 3 menit Volume 0,5 L/kg 0,39 L/kg 25L/kg Distribusi Clearance Hepatis 3 8 ml/min 2,5mL/min 15-20mL/min Perbedaan Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika Antar Senyawa Obat (Alfentanil, Remifentanil dan diamorfin hidroklorida) dengan karakter toksokinetiknya. a. Absorbsi Konsentrasi relatif bentuk ion/molekul bergantung pada pka obat dan juga pada ph lingkungannya. Kebanyakan obat berupa asam lemah atau basa lemah, oleh karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi, maka perbandingan fraksi obat yang tidak terionisasi dan fraksi obat yang terionisasi sangat menentukan absorpsi. Berdasarkan persamaan Henderson-Hasselbach, derajat ionisasi tergantung pada dua faktor, yaitu : - Tetapan ionisasi dari suatu senyawa atau pka - ph cairan dimana molekul zat aktif terdapat

43 Ketiga obat diatas, akan diabsorbsi di usus halus yang memiliki ph basa (± ph 8), sehingga dengan pka yang tinggi, obat akan berada lebih banyak dalam bentuk tak terionkan (bentuk bebas) daripada bentuk terionkan. Dengan demikian, bentuk bebas akan lebih mudah diabsorbsi dan dihantarkan menuju tempat target. Dalam hal ini, diamorfin hidroklorida memiliki nilai pka tertinggi sehingga senyawa ini paling mudah diabsorbsi untuk selanjutnya menimbulkan efek analgesik. Uraian masih kurang dalam b. Distribusi Setelah obat mencapai sistem peredaran darah, maka obat bersama darah akan diedarkan/didistribusikan ke seluruh tubuh. Dari sistem sirkulasi sitemik obat akan terdistribusi melewati membran sel menuju sistem organ atau ke jaringan-jaringan tubuh. Distribusi suatu xenobiotika di dalam tubuh dipengaruhi oleh tercampurnya xenobiotika dalam darah, laju aliran darah, dan laju transport transmembran. Semakin non-polar suatu senyawa akan lebih mudah melakukan transport transmembran. Koefisien partisi dari ketiga senyawa berdasarkan nilai log P (oktanol/air) yaitu 2,4 untuk alfentanil, 2,3 untuk rimefentanil dan 1,58 untuk diamorfin hidroklorida. Berdasarkan nilai log P dari masing-masing senyawa maka dapat disimpulkan bahwa semua senyawa larut dalam lemak sehingga akan mudah melewati membrane biologis. Kemampuan absorpsi/ melewati membran biologis berbeda-beda untuk masing-masing senyawa dimana kemampuan terbesar dimiliki oleh alfentanil, diikuiti oleh rimefantil dan terakhir adalah diamorfin hidroklorida. Volume distribusi untuk Alfentanil, Remifentanil dan diamorfin hidroklorida masing-masing adalah 0,5L/kg, 0,39L/kg, dan 25L/kg. Volume distribusi yang ditunjukkan oleh masingmasing turunan menunjukkan perbedaan yang jauh pada senyawa diamorfin hidroklorida dibandingkan dengan senyawa lain. Volume distibusi dapat digunakan sebagai indikator untuk menghitung clearance dari masing-masing turunan. Hubungan ini sinergis karena jika dilihat dari data, clearance antara alfentanil dan rimefentanil adalah berdekatan yaitu 3 8 ml/min dan 2,5mL/min dan 15-20mL/min untuk diamorfin hidroklorida. c. Metabolisme Ketiga obat (Alfentanil, Remifentanil dan diamorfin hidroklorida), memiliki proses metabolisme yang berbeda. Remifentanil dan alfentanil mengalami metabolisme oleh plasma non spesifik dan enzim esterase yang diproduksi oleh ginjal kemudian menghidrolisis zat aktif menjadi metabolit asam karboksilat tidak aktif. Sedangkan diamorfin hidroklorida akan terhidrolisis menjadi 6-monoasetilmorfin dalam darah kemudian lama kelamaan akan terhidrolisis menjadi morfin. Kemudian dapat pula mengalami metabolism di hati menjadi morfin akibat dari konjugasi oleh asam glukoronat. Isoenzim apa yg terlibat, bagaimana perbedaan fisikokimia berpengaruh pada jalur dan laju metabolisme, CLhepatis d. Ekskresi Setelah diabsorpsi dan didistribusikan dalam tubuh, xenobiotika dapat dikeluarkan dengan cepat atau perlahan. Xenobiotika dapat dikeluarkan secara perlahan ataupun sebagai metabolitnya. Waktu paruh menunjukkan waktu yang diperlukan suatu xenobiotika untuk menjadi setengah kadar awalnya. Selain itu, eliminasi juga identik dengan klirens dari xenobiotika tersebut dimana klirens merupakan ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mempermasalahkan prosesnya. alfentanil memiliki klirens 3-8 ml/min dengan waktu paruh 1,5 jam, rimefentanil 16 menit dan klierens 2,5 ml/min. Sedangkan diamorfin hidroklorida memiliki waktu paruh yaitu 3 menit dan klierens sebesar ml/menit. Dari ketiga senyawa tersebut rata-rata memiliki waktu paruh yang singkat sehinga dapat diperkirakan obat tersebut akan cepat terekresi hal ini juga dapat dilihat dari nilai klirens yang dimiliki masing-masing senyawa. Ketiga obat diatas sebagian ekskresinya melalui air seni. Untuk rimefentanil dan alfentanil 95% zat akan terekskresi melalui urin dalam bentuk metabolit. diamorfin hidroklorida akan terekskresimelalui urin dalam waktu 24 jam yaitu dalam bentuk morfin 3 glukuronid dengan 5 hingga 7% berupa morfin bebas, 1% 6 monoasetylmorfin dan 0.1% sebagai zat asal (tidak berubah). B. Hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Untk memperoleh obat dengan aktivitas yang lebih tinggi, dengan efek samping dan toksisitas rendah serta bekerja lebih selektif perlu dilakukan modifikasi struktur molekul obat. Faktor sterik yang ditentukan oleh steriokimia molekul obat dan permukaan sisi reseptor, memegang peran penting dalam menentukan efisiensi interaksi obat-reseptor. Apabila terdapat modifikasi subtituen, maka hal ini dapat mempengaruhi afinitas obat-reseptor atau bisa berpengaruh juga terhadap aktivitas intrinsik obat tersebut. Semakin elektronegatif suatu senyawa maka akan semakin terikat senyawa tersebut dengan reseptor suatu senyawa sehingga akan memberikan efek yang berbeda pula pada organisme. Kepolaran senyawa juga dapat mempengaruhi toksisitas. Senyawa obat yang polar, akan cenderung terus yang beredar di cairan sistemik (pembuluh darah) sehingga jumlah obat yang terabsorpsi kecil akibatnya obat cepat terekskresi dan toksisitasnya rendah. Untuk senyawa yang lebih non polar lebih mudah diabsorpsi namun lebih sulit dieksresi sehingga senyawa

44 obat non polar lebih banyak terdeposisi dan menimbulkan toksisitas. Senyawa-senyawa derivat di atas merupakan sebagian contohnya, misalnya pada alfentanil dan remifentanil terdapat penambahan gugus O dan metoksi di beberapa sisi dari senyawa awalanya (fentanil), sehingga meningkatkan kelarutannya dalam air sehungga mengurangi akumulasi obat tersebut dalam tubuh. Juga adanya gugus metoksi akan meningkatkan keelektronegatifan obat tersebut sehingga interaksi dengan reseptor bisa lebih cepat seperti zat awal masing-masing kemudian dimodifikasi dengan penambahan gugus. Pada ketiga senyawa di atas, merupakan modifikasi dari senyawa awal masing-masing. Begitu pula pada diamorfin hidroklorida, terdapat penghilangan gugus OH dari senyawa awal (morfin) sehingga menurunkan kelarutannya dalam air dan menurunkan polaritas senyawa tersebut, dengan polaritas yang rendah maka senyawa akan lebih mudah menembus merman/barier dalam tubuh. Bagaimana perbedaan ikatan obat dengan reseptor opioid dan aktivitas intrinsik ketiga obat tersebut, akibat perbedaan fisikokimia dan strukturnya.

45 Nama : Ni Putu Chintya Sandra Bhuana NIM : Nilai 80 Soal 28. Acebutolol is a cardioselective beta blocker. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawab : Seyawa turunan selektif beta bloker yang lain yang memiliki struktur kimia yang berdekatan dan efek farmakologi yang sama dengan Acebutolol adalah Atenolol, Metoprolol dan Bisoprolol, senyawa-senyawa ini merupakan golongan selektif beta blocker turunan ariloksipropanolamin. Struktur Umum Turunan Ariloksipropanolamin (Moffat C et al., 2005) Acebutolol Atenolol Gambar 1. Struktur acebutolol pka: 9.4, Log P (Oktanol/air): 1.53, Vd : 1-3 L/kg t 1/2 : 7 11 jam, Ikatan protein : 20% Klirens : Tidak ditemukan data nilai klirens Metoprolol Gambar 2. Struktur Atenolol pka: 9.6 (24 o ), Log P (Oktanol/air): 0,23 Vd : 0,5 1,5 L/kg, t 1/2 : 4 14 jam (rata-rata 7 jam) Ikatan protein : 95%. Klirens : 2mL/menit/kg Bisoprolol Gambar 3. Struktur Metoprolol pka: 9.7 Log P (Oktanol/air): 1.9; Vd : 4 L/kg t 1/2 : Rata-rata 6 jam; Ikatan protein : 11% Klirens : 15 ml /menit/kg Gambar 4. Struktur Bisoprolol pka: 9.57; Log P (Oktanol/air): 2,15; Vd : 2,9 L/kg t 1/2 : jam; Ikatan protein : 30-35% Klirens : 14,2 L/hari/kg = 9,9 ml/menit/kg Semakin tinggi koefisien partisi (log P) suatu zat maka sifat non polarnya semakin meningkat, sehingga log P, urutan senyawa dari yang paling non polar adalah Bisoprolol (2,15), Metoprolol (1,9), Acebutolol (1,53) dan atenolol (0,23). a) Hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya. 1. Absorbsi Salah satu faktor yang mempengaruhi absorbsi obat adalah konstanta disosiasi (pka). Pada umumnya obat obat dalam bentuk tak terionkan lebih mudah diabsorpsi dibandingkan dengan obat dalam bentuk terionkan. Obat dalam bentuk tak terionkan memiliki laju absorpsi 3 sampai 4 kali lebih besar dibandingkan dalam bentuk terionkan (Srivastav et al, 2011). Acebutolol (pka 9,4) yang diberikan melalui oral, dalam lambung yang bersifat asam (ph 1-3,5) akan berada dalam bentuk ionnya, kelarutannya dalam lemak kecil sehingga sukar menembus membran lambung, sehingga sedikit yang diabsorpsi di lambung (Siswandono dan B. Soekarjo, 2008). Bentuk ion tersebut akan masuk ke usus halus yang bersifat basa (ph 5-8) dan berubah menjadi bentuk tidak terionisasi (Siswandono dan B. Soekarjo, 2008). Bentuk ini mempunyai kelarutan dalam lemak besar sehingga mudah terdifusi menembus membran usus, dan lebih banyak diabsorpsi. Sedangkan Atenolol (pka 9,6), dalam suasana asam (lambung), akan memiliki kelarutan dalam lemak yang lebih kecil dibanding Acebutolol karena atenolol lebih basa dari acebutolol dimana obat basa yang berada dalam suasana asam akan menjadi bentuk ionnya. Dalam hal ini, Atenolol lebih terionisasi dibanding

46 Acebutolol. Sedangkan dalam suasana basa (usus), Atenolol lebih tak terionisasi dibanding Acebutolol sehingga memiliki kelarutan dalam lemak yang lebih tinggi, dan lebih banyak diabsopsi dibanding Acebutonol. Sehingga dapat disimpulkan bahwa semakin tinggi nilai pka, senyawa akan bersifat lebih basa maka senyawa akan lebih terionisasi di lambung yang bersifat asam namun akan lebih tidak terionkan di usus yang bersifat basa sehingga lebih banyak di absorbsi di usus. Dari senyawa Acebutolol, Atenolol, Metoprolol, dan Bisoprolol, maka urutan senyawa yang memiliki daya absorbsi paling besar di usus adalah Metoprolol (pka 9,7) > Atenolol (pka 9,6) > Bisoprolol (pka 9,57) > Acebutolol (pka 9,4). Namun jika dilihat dari nilai pka, nilai pka masing-masing senyawa diatas nilainya berdekatan sehingga tidak terlalu berbeda absorbsinya maka perlu dilihat faktor lain yang dapat mempengaruhi absorbsi, yaitu nilai koefisen partisi (Log P). Semakin tinggi nilai koefisien partisi maka kelarutan dalam lemak juga meningkat, kemampuan obat menembus membran juga semakin besar sehingga daya absorbsi obat ke membran biologis juga semakin meningkat (Siswandono dan B. Soekarjo, 2008). Sehingga urutan senyawa dari yang memiliki daya absorbsi besar adalah Bisoprolol (log P 2,15) > Metoprolol (log P 1,9) > Acebutolol (log P 1,53) > atenolol (log P 0,23). Akan lebih sempurna jika diurai hubungan fisikokimia dengan parameter Cpmax, tmax (laju absorpsi) dan bioaviabilitasnya 2. Distribusi Semakin cepat obat terdistribusi maka obat tersebut akan lebih cepat membentuk kompleks obat reseptor sehingga semakin cepat obat menimbulkan aktivitas biologis (Shargel dan Andrew, 2005). Semakin non polar suatu senyawa akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan karena senyawa non polar bersifat lipofilik sehingga akan lebih mudah masuk lapisan lipid bilayer membran dan akhirnya mudah masuk ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan resepor dan akhirnya menimbulkan efek farmakologis (Shargel dan Andrew, 2005). Dari nilai log P, dapat dilihat sifat kepolaran senyawanya. Semakin tinggi koefisien partisi (log P) suatu zat maka sifat non polarnya semakin meningkat. Urutan senyawa dari yang paling non polar adalah Bisoprolol (log P 2,15), Metoprolol (log P 1,9), Acebutolol (log P 1,53) dan atenolol (log P 0,23) sehingga dari data tersebut dapat dilihat yang memiliki kecepatan distribusi paling besar adalah Bisoprolol (2,15), > Metoprolol (1,9) > Acebutolol (1,53) > atenolol (0,23). Volume disribusi suatu senyawa seharusnya berbanding lurus dengan kecepatan distribusinya. Semakin cepat obat tersebut terdistribusi maka seharusnya volume distribusinya semakin besar. Namun kondisi ini dapat menjadi berbeda karena adanya ikatan protein. Obat obat yang terikat kuat dengan protein bersifat sebagai makromolekul dan lebih susah melewati membrane (Shargel dan Andrew, 2005). Sebagai contoh pada Acebutolol, yang memiliki ikatan dengan protein sebesar 20% akan lebih susah melewati membran sel dibanding Metoprolol dimana Metoprolol hanya memiliki ikatan dengan protein sebesar 11%. Ikatan protein Metoprolol (11%) yang lebih kecil dari Acebutolol (20%) mengakibatkan kenaikan konsentrasi obat bebas yang akan memungkinkan lebih banyak obat melewati membrane sel dan didistribusi ke semua jaringan. Hubungan antara fraksi obat bebas akan mengakibatkan kenaikan volume distribusi, seperti ditunjukkan hubungan berikut: V = volume distribusi total; Vb = volume darah; Vt = volume jaringan; fb = fraksi obat bebas dalam darah; ft = fraksi obat bebas dalam jaringan. (Shargel dan Andrew, 2005). Sehingga dapat disimpulkan bahwa semakin besar ikatan obat dengan protein maka jumlah zat aktif yang ada di peredaran darah berkurang sehingga Volume distribusinya akan semakin menurun. Berdasarkan data dilihat bahwa Atenolol memiliki ikatan protein paling besar yaitu 95% sehingga memiliki volume distribusi yang paling kecil yaitu 0,5-1,5 L/kg kemudian Bisoprolol dengan ikatan protein 30-35%, Acebutolol dengan ikatan protein 20% dan Metoprolol dengan ikatan protein paling kecil yaitu 11% namun dengan volume distribusi terbesar yaitu 4 L/kg. 3. Metabolisme Obat obat yang dimetabolisme dalam jumlah besar oleh hati atau oleh sel sel mukosa usus halus menunjukkan availabilitas sistemik yang jelek karena jumlah obat bebas yang dapat mencapain fase toksodinamik semakin berkurang. Metabolisme secara cepat dari obat obat yang diberikan secara oral sebelum mencapai sirkulasi umum disebut first pass effect. Terjadinya first pass effect dapat diduga apabila berkurangnya jumlah senyawa induk atau obat utuh dalam sirkulasi sistemik sesudah pemberian oral (Shargel dan Andrew, 2005).

47 Sebagai contoh atenolol yang tidak termetabolisme dihati (Sweetmann, 2009), memiliki availabilitas lebih baik jika dibandingkan dengan Acebutolol yang termetabolisme 40% dihati. Selain itu bisoprolol yang hanya mengalami first pass metabolise minimal dihati sehingga bioavailabilitas oralnya masih 90% (Sweetmann, 2009), dapat dikatakan memiliki availabilitas yang lebih baik dibandingkan Metoprolol yang mengalami metabolisme lebih besar sehingga bioavailabilitas oralnya berkurang menjadi hanya 50%. Bagaimana hub fisikokimia dan strukttur obat terhadap jalur dan laju metabolisme obat? CLhepatis 4. Ekskresi Faktor yang mempengaruhi ekskresi adalah Waktu paruh (t1/2) yang merupakan waktu yang dibutuhkan suatu obat untuk menjadi setengah dari konsentrasi awalnya. Semakin tinggi nilai (t1/2) maka semakin lama laju ekskresi senyawa obat tersebut (Shargel dan Andrew 2005). Acebutolol, Atenolol, Metoprolol dan Bisoprolol diekskresikan di urin, hal ini menandakan kecepatan ekskresinya juga dipengaruhi oleh klirens ginjal. Dimana Nilai t1/2 ditentukan oleh klirens dan Volume distribusi berdasarkan persamaan berikut : (Shargel dan Andrew 2005). Semakin besar nilai Vd dan semakin kecil klirens maka waktu paruh obat akan semakin besar sehingga laju ekskresinya pun akan semakin lama. Atenolol dengan Vd 1-3 L/kg dan klirens 2 ml/menit/kg, Bisoprolol dengan Vd 2,9 L/kg dan klirens 9,9 ml/menit/kg sedangkan metoprolol dengan Vd 4L/kg 15 ml/menit/kg. Dari data tersebut dapat urutan nilai klirens dari yang paling besar adalah metoprolol > Bisoprolol > Atenolol. Semakin besar klirens maka t1/2 obat semakin kecil sehingga laju eksresinya pun semakin cepat. Sehingga berdasarkan nilai klirensnya, Metoprolol memiliki laju eksresi yang lebih cepat disusul oleh Bisoprolol dan Atenolol sedangkan untuk acebutanol tidak diketahui nilai klirensnya. Hal ini sesuai dengan data t1/2 yang diperoleh di pustaka, yaitu Metoprolol hanya 6 jam, acebutolol 11 jam, Bisoprolol maksimal 12 jam sedangkan Atenolol t1/2nya maksimal 14 jam. Sehingga urutan obat dimulai dari yang memiliki laju eksresi tercepat adalah Metoprolol > Acebutolol > Bisoprolol > Atenolol. Ekskresi obat juga dipengaruhi oleh Metabolisme Obat. Obat yang dimetabolisme lebih cepat akan memiliki waktu paruh yang lebih singkat, sehingga ekskresinya juga lebih cepat (Lemke et al, 2009). Namun tidak ditemukan data laju metabolisme senyawa, sehingga tidak dapat dilihat hubungan laju metabolisme terhadap laju ekskresi. b) Hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia. Mekanisme kerja antihipertensi dari senyawa beta bloker disebabkan oleh antagonis kompetitif dengan katekolamin pada beta adrenoreseptor khas, terjadi pemblokan efek rangsangan beta reseptor sehingga mengurangi daya tahan vaskuler perifer sehingga terjadi penurunan tekanan darah. Senyawa β-bloker strukturnya analog dengan isoproterenol sehingga dapat menduduki tempat β-reseptor (Siswandono dan B. Soekarjo, 2008). Obat yang memiliki efek farmakologis sama, pada umumnya mempunyai gambaran struktur tertentu. Gambaran struktur ini disebabkan oleh orientasi gugus-gugus fungsional dalam ruang dan pola yang sama. Pada golongan selektif beta bloker, khususnya turunan Ariloksipropanolamin yang membedakan sifat dan aktivitas turunannya adalah adanya gugus lain yang diikat oleh gugus induknya. Kebanyakan derivat seri ini memiliki variasi substitusi cincin fenil dibandingkan cincin naftil Substitusi CH3, Cl, OCH3, atau NO2 pada cincin disukai pada posisi 2 dan 3 dan hanya sebagian kecil pada posisi 4 Sebagai contoh Turunan 3,5-disubstitusi mempunyai aktivitas lebih besar dibandingkan turunan 2,6- disubstitusi maupun 2,3,6-disubstitusi. Diduga hal ini dikarenakan adanya efek halangan ruang terhadap rantai samping. Selain itu adanya gugus alkenil atau alkeniloksi pada posisi orto cincin fenil menunjukkan aktivitas yang cukup baik karena merupakan analog propranolol dengan cincin terbuka (Siswandono dan B. Soekarjo, 2008). DAFTAR PUSTAKA Lemke, T. L., D. A. Williams, V. F. Roche Foye s Principles of Medicinal Chemistry Sixth Edition. Lippincott William and Wilkin. Moffat C., D. Osselton, B. Widdop Clarke s Analysis of Drugs and Poisons 3rdedition. Pharmaceutical Press Shargel, Leon dan Andrew B.C.Y.U Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Airlangga University Press. Siswandono dan B. Soekardjo Kimia Medisinal. Surabaya: Airlangga Univ. Press. Srivastar, Monica., et al International Journal of Universal Pharmacy and Life Sciences. Extended Release Tablet Technologies Matrix, Melt Granulation and Multi Particulate: an Overview. Sweetmann, C Sean Martindale The Complite Drug Reference 37 th Edition. London: Pharmaceuticsl Press

48 Nama : PUTU YURI CANDRA DEWI NIM: Nilai 78 Soal Lovastatin, a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor (a statin), is a lipid regulating drug with actions on plasma lipids similar to those of simvastatin. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia JAWAB Ketiga obat yang akan dibahas disini, yaitu Lovastatin, Simvastatin, dan Pravastatin. Ketiganya merupakan turunan dari obat golongan statin yang sama-sama memiliki efek Anti hiperlipidemia (obat anti kolesterol), Statin menghambat secara kompetitif enzim HMG CoA reduktase, yakni enzim oada sintesis kolesterol, terutama dalam hati. Kesamaan efek terapi ini disebabkan karena struktur dari ketiga obat tersebut hampir sama. Namun sedikit perbedaan struktur dari ketiganya memiliki pengaruh yang bisa membedakan sifat fisika kimia diantara ketiganya. Keterangan Lavostatin Simvastatin Pravastatin Struktur Kimia Pemerian Serbuk Kristal Putih Serbuk Kristal Putih atau hampir putih Rumus Kimia C 24 H 36 O 5 C 25 H 38 O 5 bubuk atau bubuk kristal, berwarna putih kekuningan C 23 H 35 O 7 Na Berat Molekul , pka 6,01 6,36 4,70 Log P Kelarutan Praktis tidak larut air, sedikit larut dalam alkohol, larut dalam aseton dan asetonitril, mudah larut dalam kloroform. praktis tidak larut dalam air, sangat larut dalam metilen klorida dan sangat larut dalam kloroform, metanol dan etanol t ½ (half-life) 1 sampai 2 jam 2 jam Sangat sedikit larut dalam air (Moffat et al., 2005) 1,3 jam sampai 2,6 jam Vd (L/kg) Sangat rendah (<5%) (L/kg) 0,5 L/kg Ka Ke Ikatan Obat > 95% 98% 50% Protein Klirens ml / menit ml / menit L/jam Tmax - 1,3-2,4 jam - Mekanisme Kerja Lovastatin : Prinsip kerja lovastatin terhadap HMG KoA reduktase sama dengan prinsip kerja inhibitor kompetitif enzim. HMG KoA reduktase dilambangkan sebagai enzim utama, Lovastatin sebagai inhibitor kompetitif dan HMG KoA sebagai substrat. HMG KoA reduktase adalah enzim utama yang mendukung sintesis kolesterol di organ hati dengan cara berikatan dengan mengubah HMG KoA menjadi mevalonat. Ketika lovastatin hadir dalam bentuk asam hidroksi terbuka dengan konsentrasi lebih dari konsentrasi substrat (HMG KoA) maka HMG KoA reduktase akan lebih cenderung berikatan dengan lovasatin sehingga jumlah dan frekuensi sintesis kolesterol tereduksi (Albert, 1989) Mekanisme Kerja Simvastatin: Simvastatin merupakan senyawa yang diisolasi dari jamur Penicillium citrinum, senyawa ini memiliki struktur yang mirip dengan HMG-CoA reduktase. Simvastatin bekerja dengan cara menghambat HMG-CoA reduktase secara kompetitif pada proses sintesis kolesterol di hati. Simvastatin akan menghambat HMG-CoA reduktase mengubah asetil-coa menjadi asam mevalonat (Witztum, 1996). Simvastatin jelas menginduksi suatu peningkatan reseptor LDL dengan afinitas tinggi. Efek tersebut meningkatkan kecepatan ekstraksi LDL oleh hati, sehingga mengurangi simpanan LDL plasma (Katzung, 2002).

49 1. Perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat dengan karaktertoksokinetiknya Absorbsi Pada pemberian obat secara oral, sebelum masuk ke peredaran darah dan didistribusikan ke seluruh tubuh, obat mengalami proses absorbsi pada saluran cerna. Absorpsi obat pada saluran cerna dipengaruhi oleh kelarutan obat dalam lemak/air (keofisien partisi) dan derajat ionisasi. Koefisien partisi (P) menggambarkan rasio pendistribusian obat kedalam pelarut sistem dua fase, yaitu pelarut organik dan air. Makin besar kelarutan obat dalam lemak maka koefisien partisinya akan lebih besar, maka makin tinggi pula derajat absorpsi obat ke membran biologis (hingga mencapai tahap jenuh, absorbsi obat akan konstan). Gugus yang bersifat non polar pada molekul obat dapat meningkatkan lipofilitas dan kemampuan ikatan hidrofob sehingga menjadi salah satu faktor yang mempengaruhi potensi obat. (Shargel and Andrew,2005) Hal ini disebabkan proses transpor pasif antar kompartemen berdasarkan pada lipofilitas dan koefisien distribusi senyawa (lemak / air) dan pengikatan obat pada protein sangat tergantung pada gugus hidrofob tersebut. Senyawa non polar lebih mudah melewati membran sehingga dapat terdistribusi luas ke jaringan tubuh, sehingga volume distribusinya semakin besar. Semakin kecil ikatan protein plasma menyebabkan obat akan lebih banyak terdistribusi dalam jaringan ekstravaskuler sehingga voume distribusinya menjadi lebih besar. Urutan senyawa dari yang dapat dilihat dari nilai log P (oktanol/air) dari masing masing senyawa. Dilihat dari koefisien partisi (oktanol/air) kelarutan suatu senyawa dalam oktanol dibandingkan dengan kelarutan senyawa dalam air. Kelarutan dalam oktanol menyatakan kelarutan senyawa dalam lipid double layer, hal ini karena oktanol memiliki sifat yang paling mirip dengan sifat lipid double layer yang ada dalam tubuh manusia (sifat sangat nonpolar). Simvastatin mempunyai koefisien partisi paling besar yaitu 4,68, dilanjutkan dengan lovastatin yaitu 4,26, sedangkan pravastatin memiliki koefisien partisi terkecil adalah pravastatin yaitu 2,81. Lovastatin dengan koeffisien partisi (P) 18197,9 menunjukkan konsentrasi Lovastatin yang larut dalam lemak dibandingkan dalam air adalah 18197:1. Simvastatindengan koefisien partisi (P) 47863,1 menunjukkan konsentrasi Simvastatin yang larut dalam lemak dibandingkan dalam air adalah 47863,1:1 Pravastatim dengan koefisien partisi (P) 151,36 menunjukkan konsentrasi Pravastatin yang larut dalam lemak dibandingkan dalam air adalah 151,36:1 Dari data ini dapat disimpulkan Simvastatin memiliki sifat paling lipofilik, sehingga lebih cepat diabsorpsi pada saluran cerna. Sedangkan Pravastatin memiliki kemampuan absorbsi yang paling rendah. Semakin tinggi nilai logp nya maka senyawa tersebut adalah semakin polar. Semakin non polar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar sebab analit akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan sehingga konsentrasi analit dalam plasma akan lebih kecil. (berhubungan dengan transportasi membrane). Dari data koefisien partisi ini dapat diketahui bahwa koefisien partisi dari Simvastatin yang konsentrasi kelarutannya dalam lemak jauh lebih besar daripada Lovastatin dan Pravastatin, artinya Simvastatin memiliki derajat absorbsi obat ke dalam membran biologis lebih besar daripada Lovastatin dan Pravastatin. Sehingga dalam konteks toksokinetik Simvastatin akan lebih cepat terabsorbsi dan akan lebih cepat menghasilkan efek toksik. Selain dari koefisien partisi, nilai pka obat juga berpengaruh pada kemampuan absorbsinya, dimana Konsentrasi relatif bentuk ion/molekul bergantung pada pka obat dan juga pada ph lingkungannya. Kebanyakan obat berupa asam lemah atau basa lemah, oleh karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi, maka perbandingan fraksi obat yang tidak terionisasi dan fraksi obat yang terionisasi sangat menentukan absorpsi. Obat golongan Statin, terutama yang diberikan per oral, diharapkan akan diabsorbsi diusus halus yang memiliki ph basa (± ph 8), Sehingga dengan pka yang tinggi, obat akan berada lebih banyak dalam bentuk tak terionkan (bentuk bebas) daripada bentuk terionkan. Dengan demikian, bentuk bebas akan lebih mudah diabsorbsi dan dihantarkan menuju tempat target. Dalam hal ini, Simvastatin memiliki nilai pka tertinggi,yaitu 6,36 sehingga senyawa ini paling mudah diabsorbsi untuk selanjutnya menimbulkan efek hiperlipidemia dan Pravastatin memiliki pka yang paling rendah yaitu 4,70 sehingga daya larutnya dalam lemak rendah, dan tidak dapat diabsorbsi melintasi membran biologis. Urutan senyawa dari yang paling mudah diabsorbsi hingga yang paling sulit diabsorbsi adalah Simvastatin, Lovastatin dan Pravastatin..bagaimana hub. Fisikokimia dengan laju absorpsi dan bioaviabilitasnya? Distribusi Dari segi struktur dan sifat fisiko kimia jelas bahwa Simvastatin merupakan senyawa yang bersifat paling nonpolar dibandingkan kedua senyawa antihiperlididemia lainnya. Namun, Simvastatin banyak terikat protein plasma (sekitar 98 %) dibanding Lovastatin (ikatan protein 95%) dan Pravastatin (sekitar 50%), Sehingga kadar obat bebasnya dalam darah menurun. Akibatnya Simvastatin tidak dapat didistribusikan dengan maksimum ke jaringan target. Kadar tertinggi dalam darah dapat dicapai dalam 1,3-2,4 jam setelah pemberian oral. Walaupun demikian,pravastatin memiliki volume distribusi yang lebih tinggi daripada Simvastatin. Hal ini dikarenakan

50 Pravastatin terikat proteinnya tidak setinggi ikatan protein pada Sivamstatin. Akibatnya, bentuk bebas Pravastatin dapat ditemukan dalam jumlah besar dan dapat melintasi transport transmembran untuk menuju jaringan target dan berikatan dengan reseptor histamin dan menimbulkan efek farmakologis. Semakin non polar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar sebab obat akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma akan lebih kecil. Hal ini terjadi karena senyawa nonpolar akan lebih mudah menjalani transport transmembran daripada senyawa polar. Akibat sifatnya yang lipofilik, senyawa nonpolar akan mudah masuk ke lapisan lipid bilayer membran (berhubungan dengan transportasi membran), dan akhirnya akan mudah masuk ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor dan akhirnya menimbulkan efek farmakologis. Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat reseptor. Metabolisme Metabolisme utama didalam tubuh terletak dihati, dimana metabolisme dihati meliputi 2 fase, fase 1 yaitu jalur melalui mikrosom hati dimana obat di fungsionilasikan, dan fase II adalah jalur metabolisme di sell hati, dimana metabolit dari fase 1 dikonjugasikan. Mikrosom hati berada didalam reticulum endoplasma dari sel hati. Reaksi Fase 1 didalam mikrosom dikatalisasi oleh kelompok enzim yang biasa kita sebut dengan cytochome P450. jelaskan isoenzim yg terlibat dalam metabolisme obat target saja Terdapat 30 jenis enzim Cytochrome P450, tetapi yang paling dominan digunakan sebagai enzim pemetabolisme adalah CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 dan CYP3A4. Beberapa obat bisa diinduksi atau diinhibisi dengan isoenzim spesifik tapi tidak memerlukan substrat. Golongan obat statin mengalami metabolisme di hati, Simvastatin dan lovastatin merupakan pro-drug dalam bentuk lakton yang harus dihidrolisis terlebih dulu menjadi bentuk aktifnya yaitu asam β-hidroksi di hati, dimana jenis obat golongan statin mengalami heartpass-effect dan khususnya Simvastatin dan Lovastatin dimetabolisme pada isoenzym CYP3A4. Sedangkan mekanisme pravastatin yang diberikan secara oral rendah karena penyerapan tidak lengkap dan adanya firstpass-effect. Obat ini dengan cepat diserap dari bagian atas dari usus kecil, dan kemudian direabsorbsi di hati oleh transporter asam natrium empedu. (Hatanaka,2000) bahasan terlalu luas Mekanisme untuk pravastatin berbeda dua obat golongan statin lainnya. Adanya penyerapan pravastatin yang besar oleh hati melalui mekanisme transpor aktif,tetapi tidak terjadi pada jaringan lain karena hidrofilisitasnya. Metabolisme pravastatin mungkin akibat dari obat yang diberikan dalam bentuk hidroksi asam. (Sugimoto et al,2005) Akibatnya, hanya sedikit dari fraksi babas obat ini yang dapat menuju ke fase toksodinamik,yaitu fase di mana terjadi ikatan antara obat dengan reseptor untuk menimbulkan efek antihiperlipidemia. Eliminasi Rute utama eliminasi bagi mayoritas statin adalah melalui empedu setelah metabolisme oleh hati, semua obat golongan statin merekomendasikan untuk digunakan hati-hati untuk pasien dengan riwayat penyakit hati. (Sweetman,2009) Untuk Pravastatin menurut Rao et al,2011 memiliki kemampuan untuk dieliminasi melalui 2 organ yaitu melalui ginjal dan hati, yang sebagian besar dalam bentuk tidak berubah. Sehingga struktur dan sifat fisika kimia senyawa yang berpengaruh terhadap proses ekskresi utamanya. Penurunan kadar obat dalam plasma terutama disebabkan oleh proses metabolisme dan ekskresi. Biotransformasi atau metabolisme menentukan kecepatan eliminasi suatu obat yang dinyatakan dengan pengertian waktu paruh eliminasi, dan waktu paruh eliminasi menentukan cepat tidaknya obat diekskresikan dari dalam tubuh. Waktu paruh (t1/2) didefinisikan sebagai waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat agar kadarnya menurun menjadi setengah konsentrasi awalnya. Obat yang mengalami metabolisme dengan cepat, akan memiliki waktu paruh yang pendek, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan cepat. Demikian pula sebaliknya, obat yang mengalami tidak metabolisme, akan memiliki waktu paruh yang panjang dan lama tinggal di dalam tubuh, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan lebih lama. Dalam hal ini pravastadin memiliki waktu paruh yang paling panjang, yaitu 1,3-2,6 jam dan lovastatin memiliki waktu paruh yang paling singkat, yaitu sekitar 1 jam, sedangkan waktu paruh simvastatin adalah 2 jam. Parameter yang mempengaruhi eliminsi suatu senyawa selain dari t1/2 adalah klirens. Enzim biotransformasi hepatik memainkan peranan penting untuk inaktivasi dan selanjutnya eliminasi obat-obat yang tidak terbersihkan dengan mudah melalui ginjal. Untuk obat-obat seperti ini menunjukkan hubungan yang terbalik antara laju metabolisme dengan waktu paruh eliminasi, untuk sebagian besar reaksi metabolisme metabolit obat adalah senyawa yang lebih polar dari induknya. Pengubahan obat menjadi bentuk yang lebih polar memungkinkan obat tereliminasi lebih cepat dibanding obat yang larut lemak. obat yang memiliki nilai klirens yang besar cenderung cepat dieliminasi. ( Shargel and Andrew,2005 )

51 2. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa Lovastatin, Simvastatin dan Pravastatin tersebut pada mamalia / manusia : Obat yang memiliki efek farmakologis sama, pada umumnya mempunyai gambaran struktur tertentu. Gambaran struktur ini disebabkan oleh orientasi gugus-gugus fungsional dalam ruang dan pola yang sama. Dari gambaran strik dikenal berbagai macam struktur isomeri, antara lain adalah isomer geometrik, isomer konformasi, diasterioisomer, dan isomer optik. Aspek sterik yang berbeda akan mempengaruhi ikatan pada reseptor. Dimana aktivitas Simvastatin lebih cepat daripada lovastatin dan pravastatin. Karena obat yang cenderung lebih elektronegatif akan lebih mudah berikatan dengan reseptor. Pada kasus ini, diantara ketiga obat turunan golongan statin tersebut memiliki isomer geometrik karena strukturnya hanya dibedakan oleh ataom-atom atau gugus-gugus yang terikat secara langsung pada suatu ikatan rangkap atau dalam suatu system asiklik. Isomer geometrik cenderung menahan gugus-gugus dalam molekul pada ruang yang relatif berbeda, dan perbedaan letak gugus-gugus tersebut dapat menimbulkan perbedaan sifat fisika kimia. Akibatnya, distribusi isomer dalam media biologis, dan berbeda pula kemampuan isomer untuk berinteraksi dengan reseptor biologis. Struktur kimia suatu obat dapat menjelaskan sifat-sifat dan memperlihatkan bahwa unit-unit struktur atau gugus-gugus molekul obat berkaitan dengan dengan aktivitas biologisnya. Untuk mencari hubungan antara struktur kimia dan aktivitas biologis dapat dilakukan dengan mengaitkan gugus fungsional tertentu dengan respon biologis tertentu pula. Derivat suatu senyawa dengan gugus fungsi yang sama dapat memberikan respon biologis yang sama karena bekerja pada reseptor yang sama atau memperngaruhi proses biokimia yang sama pula. Bukti dari uraian tidak diberikan, misalnya perbedaan potensi obat akibat perbedaan fisikokimia dan struktur obat? Jika perbedaan struktur tdk memberi efek signifikan pada afinitas intrinsik obat, maka potensi obat akan sama (dosis). DAFTAR PUSTAKA Anderson, Philip O, James E. Knoben, dan William G. Troutman Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition. New York : McGraw-Hill Medical Publishing Division. Arora, Ritu., William Hudson, Ben Yong, and Paul Boguszewski. Tt. Analysis of Cholesterol Lowering Drugs (Statins) Using Dried Matrix Spots Technology. Lake Forest, CA Asley, Caroline dan Ailee Curri The Renal Drug Handbook, Third Edition. Cornwall; Radcliffe Publishing Ltd. Rao, Srinivasa,K. Prasad T., Mohanta G. P. Manna P. K An Overview of Statins as Hypolipidemic Drugs. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research 2011; 3(3): Gunaratna, Chandrani Drug Metabolit & Pharmavokinetics in Drug Discovery: A Primer for Bioanalytical Chemists, Part I. Bioanalytical System Inc Hatanaka T, Clinical pharmacokinetics of pravastatin: mechanisms of pharmacokinetic events. Clin pharmacokinet : Dec;39(6): Katzung Bertram G, Basic and Clinical Pharmacology 10 th Edition : san fransisco Moffat C.,D. Osselton, B.Widdop Clarke s Analysis of Drug and Poison 3 rd Edition. Pharmaceutical Press Shargel Leon and Andrew B.C.Y.U Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Airlangga University Press Sweetman, C Sean Martindale The Complite Drug Referens 37 th Edition. London : Pharmaceutical Press

52 I Gusti Agung Ayu Kartika nilai 85 SOAL 7 : Bendazac adalah NSAID turunan indometasin, senyawa ini obat yang memiliki efek antiinflamasi dan antipiretik. Analisa beberapa turunan obat ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat). a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia JAWABAN : Inflamasi merupakan suatu respons protektif normal terhadap luka jaringan yang disebabkan oleh trauma fisik, zat kimia yang merusak, atau zat- zat mikrobiologik. Inflamasi juga adalah usaha tubuh untuk menginaktivasi atau merusak organisme yang menyerang, menghilangkan zat iritan, dan mengatur derajat perbaikan jaringan. Namun, kadang-kadang inflamasi tidak bias dicetuskan oleh suatu zat yang tidak berbahaya seperti tepung sari, atau oleh suatu respons imun, seperti asma atau artritis rematoid. Pada kasus seperti ini, reaksi pertahanan mereka sendiri mungkin menyebabkan luka jaringan progresif, dan obat-obat anti-inflamasi mungkin diperlukan untuk memodulasi proses peradangan. Indometasin merupakan salah satu dari obat- obat AINS turunan indol metilat dengan efek lebih kuat dibanding aspirin. Semua OAINS merupakan iritan terhadap mukosa lambung, walaupun ada perbedaan gradasi diantara obat-obat ini. Oleh karena itu, banyak penelitian yang sudah dilakukan untuk mengatasi atau memperkecil efek iritasi yang disebabkan oleh obat- obat AINS tersebut. Ada beberapa senyawa turunan indometacin atau senyawa dengan struktur berdekatan dengan indometacin. Senyawa tersebut adalah sulindac, ketorolac, acemetacin yang memiliki efek sama. Untuk menjawab masalah di atas perlu diketahui dahulu bagaimana struktur molekul dari senyawa-senyawa tersebut beserta sifat fisika kimianya masing-masing. Berikut penjelasannya. 1. Bendazac a. Struktur b. Nama IUPAC [(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)oxy]acetic acid c. Rumus molekul C 16 H 14 N 2 O 3 ( Sweetman, 2009 ) d. Mekanisme Bendazac adalah sebuah asam oksiasetat dengan efek antiinflamasi, antinekrotik, koleretik, dan antilipidemia, namun efek utamanya adalah untuk menghambat denaturasi protein ( Balfour et al, 1990 ). Bendazac adalah obat golongan NSAID yang digunakan untuk mengobati nyeri sendi dan otot. Sebuah penelitian menyatakan bahwa agen ini menghambat glikasi protein dan perkembangan dari NTP-fluoresensi protein ( Marques et al, 1995 ). Aksi utama dari Bendazac adalah efek antidenaturasi protein. Obat ini diketahui secara invitro untuk menghambat denaturasi dari berbagai tipe protein termasuk albumin serum bovine, serum, dan protein lensa kristalin dari panas, rasiasi UV radikal bebas serta zat kimia ( Balfour et al, 1990 ). e. Absorbsi Garam lisin dari bendazac ini diabsorbsi lebih baik dari senyawa induknya setelah pemberian secara oral ( Balfour et al, 1990 ). Pada pemberian oral bendazac lysine 500mg pada subjek sehat, rata-rata konsentrasi plasma maksimum sekitar 42 hingga 49 mg/l diperoleh dalam 0.5 hingga 3 jam. Pemberian berulang bendazac lysine 500mg 3 kali sehari menghasilkan konsentrasi puncak plasma sekitar 15 hingga 30 mg/l dan 3 hingga 5 mg/l dalam 24 jam pertama ( Balfour et al, 1990 ). f. Distribusi Penelitian pada hewan mengindikasikan bahwa obat terakumulasi dalam lensa setelah pengulangan pemberian secara oral atau pemberian ocular ( Balfour et al, 1990 ). g. Metabolisme Profil farmakokinetik dari Bendazac tidak berubah secara signifikan pada pasien usia lanjut atau yang dengan moderat hingga kerusakan ginjal yang parah. Namun, peningkatan dalam fraksi tidak terikat dari

53 bendazac pada pasien hemodialisis (1% vs 0.4% untuk subjek sehat) menghasilkan beberapa perubahan kecil pada variable farmakokinetik. Pada pasien dengan penyakit hati berat, metabolisme yang buruk perlu untuk mengurangi dosis ( Balfour et al, 1990 ). h. Ekskresi Pada subjek sehat, bendazac dieliminasi utama menjadi 5-hydroxybendazac, sekitar 60% dari dosis diekskresikan dalam urin sebagai metabolit utama dan glukoronidanya ( Balfour et al, 1990 ). i. Dosis dan konsentrasi terapeutik Agen ini telah digunakan secara topical dalam sediaan yang mengandung 1 atau 3% untuk pengobatan berbagai inflamasi kulit ( Sweetman, 2009 ). Dosis minimum untuk dapat menghambat glikasi protein secara signifikan yaitu 5 mm sedangkan untuk menurunkan NTP-fluoresensi protein adalah 10 mm. Dalam dosis 20 mm, agen ini dapat menurunkan 35% NTP-fluoresensi protein ( Marques et al, 1995 ). 2. Sulindac a. Struktur ( Moffat et al, 2005 ). b. Nama IUPAC (1Z)-5-Fluoro 2 methyl 1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-1H-indene 3 acetic acid ( Moffat et al, 2005 ). c. Rumus molekul C 20 H 17 FO 3 S ( Moffat et al, 2005 ). d. Pemerian Serbuk kristal berwarna kuning, praktis tidak berbau atau sedikit berbau, asam organic lemah, praktis tidak larut dalam air dan dalam heksan, mudah larut dalam alcohol, aseton, kloroform, dan dalam metal alcohol, sangat mudah larut dalam etil asetat dan isopropyl alcohol ( Moffat et al, 2005 ). e. Mekanisme Sulindac adalah sebuah pro drug dan akan dikonversi menjadi metabolitnya yang dapat menghambat system siklooksigenase sekitar 8 kali efektifitas aspirin ( Williams and Lemke, 2002 ). Menurut Ehrenpreis ( 2001 ), mekanisme sulindac adalah menghambat siklooksigenase, menghasilkan dalam penghambatan sintesis prostaglandin dan mediator inflamasi lainnya. f. Absorbsi Sulindac siap diabsorbsi setelah pemberian oral. Dosis tunggal dari 200 mg pada 14 subjek menghasilkan konsentrasi puncak plasma rata-rata sekitar 4 mg/l setelah 1 jam, rata-rata puncak konsentrasi plasma untuk sulfida dan sulfon sekitar 3 dan 2 mg/l setelah 2 jam ( Moffat et al, 2005 ). g. Metabolisme Sulindac mengalami 2 biotransformasi utama, reduksi reversible menjadi metabolit inaktif, dan oksidasi ireversibel membentuk metabolit sulfon. Efek biologisnya ditentukan oleh metabolit sulfidanya. Struktur sulindac dan metabolitnya seperti di bawah ini. Sulindac dan metabolit sulfonnya mengalami sirkulasi enterohepatik yang ekstensif relatif terhadap metabolit sulfide. Biokimia dan eviden farmakologi mengindikasi bahwa aktivitas sulindac dalam metabolit sulfidanya. Pada pengujian secara in vitro untuk penghambatan aktivitas siklooksigenase menghambat pada EC50 dari 0.02 µm untuk sulfide sulindac. Model in vivo mengindikasikan bahwa aktivitas farmakologi lebih tinggi berkorelasi dengan metabolit daripada obat induk. h. Ekskresi 36% dari dosis total diekskresi melalui urin setelah 24 jam dan 75% setelah 4 hari. Dalam 4 hari, sekitar 30% dari dosis diekskresi sebagai sulfon dan konjugatnya, dan 20% sebagai obat yang tidak berubah dan

54 konjugatnya. Jumlah dari sulfida dan konjugatnya yang ditemukan di urin tidak signifikan. Sulindac dan metabolitnya diekskresikan dalam empedu dan mengalami sirkulasi enterohepatik yang ekstensif. Mencapai 25% dari dosis dieliminasi melalui feses dalam 4 hari dengan kurang dari 2% sebagai bentuk yang tidak berubah ( Moffat et al, 2005 ). h. Dosis dan konsentrasi terapeutik 200 hingga 400 mg perhari ( Moffat et al, 2005 ). 3. Ketorolac a. Struktur ( Moffat et al, 2005 ). Ketorolac adalah sebuah asam arilasetat tersubstitusi alpha yang baru, dimana strukturnya berhubungan dengan indometasin. Struktur tersebut mengikat hidrogen dan sterik yang mana esensial untuk aktivitas analgesic dan antiinflamasi obat. Dan dapat pula digunakan sebagai antiinflamasi topical sebagai agen optalmik ( Gupta, 1994 ). b. Nama IUPAC 5-Benzoyl 2,3 dihydro 1H-pyrrolizine 1 carboxylic acid ( Moffat et al, 2005 ). c. Rumus molekul C 15 H 13 NO 3 ( Moffat et al, 2005 ). d. Pemerian Berupa serbuk kristalin berwarna putih atau hampir putih. Mudah larut dalam air dan metil alcohol, sedikit larut dalam alcohol dan praktis tidak larut dalam diklorometan ( Sweetman, 2009 ). e. Mekanisme Menurut Ehrenpreis ( 2001 ) dan Gupta ( 1994 ), mekanisme ketorolac adalah menghambat jalur siklooksigenase pada metabolisme asam arakidonat, menghasilkan dalam penghambatan sintesis prostaglandin dan mediator inflamasi lainnya. Pada inflamasi ocular, larutan Ketorolac dilaporkan superior sebagai placebo dan deksametason dalam mengurangi inflamasi mata setelah operasi katarak. f. Absorbsi Ketorolac trometamol lebih hidrofilik daripada ketorolac dan diabsorbsi dengan cepat setelah pemberian oral maupun intramuskular. Konsentrasi plasma puncak dicapai antara 30 hingga 60 menit. Kehadiran makanan mengurangi laju absorbsi tetapi tidak bermakna. T max dicapai pada 53 dan 46 menit. g. Distribusi Sejumlah kecil terdistribusi di kelenjar mamae ( %). Agen ini tidak dapat berpenetrasi melalui barier sawar darah otak namun dapat melalui plasenta (10%). h. Eliminasi Agen ini dimetabolisme via konjugasi dan hidroksilasi di hati tapi tidak mengalami metabolisme presistemik dengan derajat yang signifikan. Metabolit utama adalah acyl glucuronide dan p-hydroxyketorolac dengan kehadiran 77% and 12% sebagai produk ekskresi urin. Namun konjugat asam glukoronid tidak terdeteksi di plasma. p-hydroxyketorolac mempunyai sekitar 20% dari aktivitas antiinflamasi dan 1% dari aktivitas analgesik ketorolac. Waktu paruh eliminasi adalah 4 hingga 6 jam. i. Dosis dan konsentrasi terapeutik Secara oral: 10 mg setiap 4 hingga 6 jam (6 hingga 8 jam untuk lanjut usia) dengan maksimum dosis 40 mg sehari ( Moffat et al, 2005 ) 4. Acemetacin a. Struktur b. Nama IUPAC 1 (4 Chlorobenzoyl) 5 methoxy 2 methyl 1H indole 3 acetic acid carboxymethyl ester c. Rumus molekul C 21 H 18 ClNO 6 d. Pemerian Serbuk kristal kuning sangat halus. Praktis tidak larut dalam air, sedikit larut dalam alkohol anhidrat, larut dalam aseton.

55 e. Absorbsi Acemetacin diabsorbsi baik setelah dosis oral. Rata-rata konsentrasi puncak plasma adalah 187 µg/l dan 277 µg/l yang dicapai setalah 2.6 dan 2.5 jam. f. Distribusi Acemetacin terikat protein plasma lebih sedikit daripada indometasin. g. Eliminasi Dieliminasi melalui hati dan ginjal. h. Dosis dan konsentrasi terapeutik 120 hingga180 mg sehari Parameter farmakokinetiknya dapat dilihat pada tabel di bawah ini. Nama obat Bendazac Sulindac Ketorolac Acemetacin parameter BM g/mol Konstanta disosiasi - pk a 4.7. pk a pk a 2.9. Koefisien partisi - Log P 3.4. Log P2.32. Log P4.13. Bioavailabilitas to 100% - t ½ 3.5 jam 7 jam 3 hingga 6 jam; 4 hingga 1 jam 7 jam (lanjut usia); 9 hingga 10 jam (kerusakan ginjal). Durasi kerja Volume distribusi 0.16 L/kg hingga 0.33 L/kg. - Klirens L/jam/kg ml/min/kg (lanjut - usia); 0.55 ml/min/kg (muda). Protein binding Lebih dari 99% Sekitar 90%. > 99%. - ( Sweetman, 2009; Balfour et al, 1990; Moffat et al, 2005 ) Perbedaan struktur ini akan mempengaruhi sifat fisika kimia senyawa (kelarutan, pka, kofisien partisi, bentuk senyawa, dll) dan akan mempengaruhi efek farmakokinetika (absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi) dan farmakodinamiknya, sehingga dapat menunjukkan perbedaan respon terapeutik. Dari data-data senyawa-senyawa di atas, dapat dijelaskan tentang perbedaan sifat antar senyawa tersebut dengan aktivitas biologisnya. Perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya 1. Absorbsi Proses absorbsi obat penting dalam kaitannya dengan transport transmembran. Proses ini dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti laju pelarutan senyawa dalam cairan biologik di sekitar membran dan sifat fisika kimia obat seperti kelarutan dalam lemak/air dan derajat ionisasi. a. kelarutan dalam lemak/air Dalam bahasan ini, yang berperan adalah pernyataan kelarutan dari pustaka, koefisien partisi, serta struktur molekul senyawa sendiri. Ketiga hal ini saling berkaitan untuk menyatakan kelarutan dari senyawa. Pertama, bila dibandingkan dari pernyataan kelarutan di pustaka dikatakan bahwa senyawa yang paling non polar yaitu sulindac dan acemetacin. Tidak dapat diurutkan karena ketidaklengkapan data. Kedua dari segi koefisien partisi. Dilihat dari koefisien partisi (oktanol/air) kelarutan suatu senyawa dalam oktanol dibandingkan dengan kelarutan senyawa dalam air. Kelarutan dalam oktanol menyatakan kelarutan senyawa dalam lipid double layer, hal ini karena oktanol memiliki sifat yang paling mirip dengan sifat lipid double layer yang ada dalam tubuh manusia (sifat sangat nonpolar). Dari data koefisien partisi ini dapat diketahui bahwa koefisien partisi dari acemetacin yang konsentrasi kelarutannya dalam lemak jauh lebih besar daripada sulindac dan ketorolac artinya acemetacin memiliki derajat absorbsi obat ke dalam membran biologis lebih besar. Selain itu informasi yang dapat disimpulkan bahwa acemetacin sifatnya lebih nonpolar dari pada sulindac dan ketorolac. Sehingga dalam konteks toksokinetik acemetacin akan lebih cepat terabsorbsi dan akan lebih cepat menghasilkan efek toksik. Dan yang terakhir dari segi struktur molekul senyawa. Jumlah atom karbon dan substituen juga mempengaruhi sifat kepolaran suatu senyawa, di mana semakin panjang rantai karbon suatu senyawa, semakin nonpolar senyawa tersebut. Untuk bendazac, memiliki 16 atom C dengan gugus OH yang merupakan gugus hidrofilik sedang; sulindac memiliki 20 ataom C, 2 alkil CH3, 1 gugus COOH sebagai gugus hidrofilik sedang namun lebih lemah daripada

56 OH dan gugus F yang merupakan gugus hidrofilik ( Siswandono dan Soekardjo, 2000); ketorolac memiliki 15 atom C dengan gugus COOH; serta acemetacin dengan 21 atom C, 2 alkil, gugus COOH dan gugus Cl yang merupakan gugus lipofilik. Sehingga dapat disimpulkan bahwa urutan kepolaran senyawa dari yang paling non polar yaitu acemetacin, sulindak, bendazac, dan ketorolac. Subtitusi atom klor pada struktur acemetacin yang menyebabkannya bersifat paling nonpolar dan memiliki elektronegativitas tertinggi sehingga acemetacin memiliki aktivitas tertinggi. Semakin lipofilik suatu senyawa maka akan semakin mudah melewati membran lipid bilayer sehingga semakin mudah untuk diabsorbsi. Bagaimana perbedaan fisikokimia obat berpengaruh pada parameter absorpsi? b. derajat ionisasi Dalam bahasan ini, parameter fisika kimia yang berperan adalah konstanta disosiasi. Ionisasi molekul obat merupakan hal yang penting karena terkait dengan absorbsi obat dan distribusinya dalam jaringan-jaringan tubuh. Konsentrasi relatif bentuk ion/molekul bergantung pada pka obat dan juga pada ph lingkungannya. Kebanyakan obat berupa asam lemah atau basa lemah, oleh karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi, maka perbandingan fraksi obat yang tidak terionisasi dan fraksi obat yang terionisasi sangat menentukan absorpsi. Berdasarkan persamaan Henderson-Hasselbach, derajat ionisasi tergantung pada dua faktor, yaitu : - Tetapan ionisasi dari suatu senyawa atau pka - ph cairan dimana molekul zat aktif terdapat Nilai pka akan berkaitan dengan dimana senyawa akan diabsorpsi. Jika pka rendah maka senyawa bersifat asam dan banyak diabsorbsi pada suasana asam karena senyawa berada pada bentuk tak terionkan. Obat NSAID terutama yang diberikan per oral, diharapkan akan diabsorbsi di lambung (±4 dalam keadaan normal) yang memiliki ph asam, sehingga dengan pka yang rendah, obat akan berada lebih banyak dalam bentuk tak terionkan (bentuk bebas) daripada bentuk terionkan. Berikut rumus perhitungannya: Persen (%) ionisasi = ( Gandjar dan Rohman, 2007 ) Dari perhitungan yang dilakukan terhadap data pka masing-masing senyawa, maka didapat % ionisasi terbesar berturut-turut dari senyawa ecemetacin (92,64%), ketorolac 76,39, dan sulindac (16,64 %). Sehingga yang mempunyai potensi lebih besar untuk terabsorbsi adalah sulindac. Karena walaupun sifat non polarnya tidak lebih besar dari acemetacin, namun sulindac memiliki bentuk terionkan yang jauh lebih besar dari ecemetacin. Dari kesemua pembahasan di atas, dapat dinyatakan bahwa urutan nilai absorpsi paling tinggi sampai rendah adalah sulindac, ecemetacin, bendazac, lalu ketorolac. Hal ini dibuktikan dengan data rata-rata kecepatan pencapaian konsentrasi plasma menyatakan bahwa sulindac yang paling cepat yaitu sekitar 1 jam dan dikatakan pula sulindac siap untuk diabsorbsi saat pemberian peroral dimulai ( Moffat et al, 2005 ). 1. Distribusi Setelah masuk ke peredaran sistemik, molekul obat secara serentak didistribusikan ke seluruh jaringan dan organ tubuh. Melalui proses distribusi ini molekul obat aktif mencapai jaringan sasaran atau reseptor obat. Dari data-data senyawa yang diketahui, perbedaan pada tahap distribusi dari keempat senyawa dapat dijelaskan dengan: a. sifat fisika kimia obat, terutama kelarutan dalam lemak, sifat membran biologis dalam hubungannya dengan volume distribusi Semakin non polar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar sebab analit akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan sehingga konsentrasi analit dalam plasma akan lebih kecil (berhubungan dengan transportasi membrane). Gugus yang bersifat non polar pada molekul obat dapat meningkatkan lipofilitas dan kemampuan ikatan hidrofob sehingga menjadi salah satu faktor yang mempengaruhi potensi obat. Hal ini disebabkan proses transpor pasif antar kompartemen berdasarkan pada lipofilitas dan koefisien distribusi senyawa (lemak / air) dan pengikatan obat pada protein sangat tergantung pada gugus hidrofob tersebut. Senyawa non polar lebih mudah melewati membran sehingga dapat terdistribusi luas ke jaringan tubuh, sehingga volume distribusinya semakin besar. Dari ulasan pada tahap absorbsi di atas, maka volume distribusi terbesar dimiliki oleh Sulindac karena kemampuan penembusan membrannya paling besar dari senyawa lainnya. Walaupun tidak terdapatnya data mengenai volume distribusi dari sulindac, namun secara teoritis mengenai urutan kemampuan penembusan membran terbesar telah dibuktikan dengan lebih besarnya volume distribusi dari bendazac yaitu 0, 16 L/kg daripada Ketorolac 0,15 L/kg ( Moffat et al, 2005 ). c. ikatan obat dengan sisi kehilangan, dalam hal ini protein plasma Distribusi obat dipengaruhi oleh ikatan protein. Ikatan obat dengan protein biasanya bersifat reversible. Komponen utama protein plasma yang bertanggung jawab terhadap ikatan obat adalah albumin.

57 Obat yang terikat protein merupakan suatu kompleks besar yang tidak dapat melewati membrane sel dengan mudah, oleh karena itu mempunyai distribusi yang terbatas. Berlawanan dengan itu, semakin kecil ikatan protein plasma menyebabkan obat akan lebih banyak terdistribusi dalam jaringan ekstravaskuler sehingga volume distribusinya menjadi lebih besar. Besarnya ikatan dengan protein juga dapat dijelaskan dengan struktur dari senyawa. Dimana struktur dengan lebih banyak gugus OH dan adanya gula lebih mudah terikat protein. Jadi Bendazac lebih banyak terikat protein ( lebih dari 99% ) daripada Sulindac ( 90% ) yang menyebabkan volume distribusinya juga akan lebih kecil ( Moffat et al, 2005 ). Hal ini akan mempengaruhi kerja obat dengan reseptor dan eliminasinya. Semakin banyak senyawa yang terikat dengan protein plasma, maka jumlah yang ada dalam jaringan (obat bebas) akan berkurang sehingga tidak bisa menimbulkan aktivitas biologi. Sementara itu, semakin cepat senyawa obat didistribusikan maka akan semakin cepat menimbulkan aktivitas biologis, karena lebih cepat membentuk kompleks obat-reseptor Ikatan obat dengan protein juga akan mempengaruhi waktu paruh, dimana waktu paruh akan semakin besar apabila ikatan obat-protein semakin banyak. Walaupun dapat terjadi beberapa penyimpangan-penyimpangan yang kemungkinan disebabkan oleh sifat dan metabolisme tertentu yang dialami senyawa. 2. Metabolisme Metabolisme obat yang digunakan secara oral akan melalui lever (hepar) sebelum masuk ke dalam darah menuju ke daerah lain dari tubuh (misalnya otak, jantung, paru-paru dan jaringan lainnya. Di dalam lever terdapat enzim khusus (yaitu sitokrom P-450) yang akan mengubah obat menjadi bentuk metabolitnya. Secara umum, tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif dan tidak toksik, mudah larut dalam air dan kemudian diekskresikan dari tubuh. Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat yaitu induksi enzim yang dapat meningkatkan kecepatan biotransformasi dirinya sendiri, atau obat lain yang dimetabolisme oleh enzim yang sama yang dapat menyebabkan toleransi. Selain itu inhibisi enzim yang merupakan kebalikan dari induksi enzim, biotransformasi obat diperlambat, menyebabkan bioavailabilitasnya meningkat, menimbulkan efek menjadi lebih besar dan lebih lama. Penurunan kecepatan metabolisme akan meningkatkan intensitas dan memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan toksisitas obat. Kenaikan kecepatan metabolisme akan menurunkan intensitas dan memperpendek masa kerja obat sehingga obat menjadi tidak efektif pada dosis normal. Perbedaan metabolism dari senyawa dapat dibedakan dari enzim pemetabolisme dan proses yang terjadi. Sulindac dan metabolit sulfonnya mengalami sirkulasi enterohepatik yang ekstensif relatif terhadap metabolit sulfide. Sulindac mengalami 2 biotransformasi utama, reduksi reversible menjadi metabolit inaktif, dan oksidasi ireversibel membentuk metabolit sulfon. Efek biologisnya ditentukan oleh metabolit sulfidanya. Sulindac mempunyai bagian sulfoksida metil dengan pusat kiral dan digunakan pada semua studi sebagai campuran R- dan S- epimer. Karena epimer dari sebuah komponen dapat mempunyai bagian biologi dan kimia yang sangat berbeda, maka metabolismenya dapat berbeda. Pada penelitian terbaru, mengindikasikan bahwa reduksi dari (S)-Sulindac menjadi sulindac sulfide, NSAID yang aktif dikatalisis oleh metionin sulfoksida reduktase ( Msr ) A. Sedangkan oksidasi dari kedua epimer menjadi sulindac sulfon dikatalis utamnya oleh sistem P450 sitokrom mikrosomal ( Brunell et all, tt ). Akibatnya, hanya sedikit dari fraksi bebas obat ini yang dapat menuju ke fase toksodinamik,yaitu fase di mana terjadi ikatan antara obat dengan reseptor histamine untuk menimbulkan efek antihistamin.secara luas di hati. Jalur metabolic utamanya adalah konjugasi asam gluoronat. P-hidroksilasi adalah jalur minor. Walaupun demikian, Sulindac tetap memiliki aktivitas terbesar karena senyawa lainnya juga mengalami metabolism seperti Ketorolac dimetabolisme via konjugasi dan hidroksilasi di hati sedangkan Dieliminasi melalui hati dan ginjal. Selain itu senyawa lainnya memiliki tingkat absorbs dan distribusi yang lebih rendah dan Sulindac merupakan pro drug yang akan lebih aktif setelah dimetabolisme dalam bentuk sulfidanya. 3. Ekskresi Keempat obat tersebut mengalami ekskresi utama lewat ginjal, sehingga struktur dan sifat fisika kimia senyawa yang berpengaruh terhadap proses ekskresi utamanya disebabkan oleh pengaruh obat tersebut pada ginjal, terutama pada proses reabsorbsi oleh tubulus ginjal dan transport aktif yang dilakukan oleh protein transporter ginjal. Penurunan kadar obat dalam plasma terutama disebabkan oleh proses metabolism dan ekskresi. Biotransformasi atau metabolisme menentukan kecepatan eliminasi suatu obat yang dinyatakan dengan pengertian waktu paruh eliminasi, dan waktu paruh eliminasi menentukan cepat tidaknya obat diekskresikan dari dalam tubuh. Waktu paruh (t1/2) didefinisikan sebagai waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat agar kadarnya menurun menjadi setengah konsentrasi awalnya. Obat yang mengalami metabolisme dengan cepat, akan memiliki waktu

58 paruh yang pendek, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan cepat. Demikian pula sebaliknya, obat yang mengalami tidak metabolisme, akan memiliki waktu paruh yang panjang dan lama tinggal di dalam tubuh, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan lebih lama. Dalam hal ini Sulindac memiliki waktu paruh yang paling panjang, yaitu 7 jam dan ecemetacin memiliki waktu paruh yang paling singkat, yaitu 1 jam, sedangkan waktu paruh bendazac adalah 3,5 jam dan ketorolac adalah 3 hingga 6 jam. Waktu paruh yang berbeda ini diakibatkan oleh metabolism berbeda yang dialami. Sulindac memiliki waktu paruh terpanjang karena setelah dimetabolisme, agen ini tidak tereliminasi, namun malah aktif dan terus mengalami siklus enterohepatik berulang-ulang. Sedangkan ecematacin memiliki waktu paruh tersingkat karena agen ini termetabolisme luas selain melalui ginjal, juga melalui hati. Ekskresi juga dapat digambarkan dengan parameter klirens. Karena bendazac dimetabolisme menjadi senyawa yang lebih hidrofil daripada ketorolac, sehingga klirensnya lebih cepat yaitu 0,033L/jam/kg. Hubungan dengan ekskresi juga dapat kembali dilihat pada log P (oktanol/air). Dengan koefisien partisi sulindac yang lebih besar daripada ketorolac, menunjukkan bahwa sulindac akan memiliki sifat yang lebih non polar dan sangat larut dalam lemak dari pada haloperidol. Sehingga pada tubulus ginjal sulindac akan lebih banyak terabsorbsi kembali daripada ketorolac Sehingga tingkat toksisitas sulindac akan lebih lama terjadi di dalam tubuh dibandingkan dengan ketorolac Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Dalam fase toksodinamik, struktur dan sifat fisika kimia obat berpengaruh terhadap ikatan antara obat dengan reseptor. Keempat senyawa NSAID tersebut sama-sama bekerja pada reseptor yang sama. Namun, keempat senyawa tersebut memiliki efektivitas antiinflamasi yang berbeda-beda dan hal ini disebabkan oleh perbedaan afinitas dan aktivitas intrinsik yang dimiliki oleh masing-masing senyawa. Senyawa dengan afinitas yang tinggi akan dapat berikatan dengan sisi aktif reseptor dengan lebih kuat daripada senyawa dengan afinitas yang lebih rendah. Setelah obat didistribusikan ke reseptor (tempat kerja obat), maka obat siap berinteraksi dengan reseptor. Hasil interaksi ini diimplementasikan sebagai efek farmakologi. Kualitas efek ini sebanding dengan konsentrasi obat dalam reseptor. Penggantian gugus, bisa mempengaruhi sifat keelektronegatifan dari senyawa sehingga berpengaruh terhadap afinitas obat-reseptor dan dapat berpengaruh juga terhadap sifat intrinsik obat tersebut. Semakin elektronegatif, maka senyawa akan semakin terikat dengan reseptor (berkaitan dengan afinitas dan lamanya efek). Afinitas dipengaruhi oleh perubahan konformasi atau perubahan gugus fungsional. Pada keadaan tertentu, dengan gugus tertentu, afinitasnya tinggi. Tapi jika ada perubahan, afinitasnya jadi rendah karena ikatan kimia yang terbentuk rendah. Aspek sterik yang ditentukan oleh stereokimia molekul obat dan permukaan sisi reseptor, memegang peran penting dalam menentukan efisiensi interaksi obat-reseptor. Oleh karena itu, agar dapat berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis, molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kespesifikan tinggi. Pada interaksi obat-reseptor terdapat dua nilai yang sangat penting yaitu distribusi muatan elektronik dalam obat dan reseptor, serta bentuk konformasi obat dan reseptor. Struktur kimia suatu obat dapat menjelaskan sifat-sifat dan memperlihatkan bahwa unit-unit struktur atau gugus-gugus molekul obat berkaitan dengan dengan aktivitas biologisnya. Untuk mencari hubungan antara struktur kimia dan aktivitas biologis dapat dilakukan dengan mengaitkan gugus fungsional tertentu dengan respon biologis tertentu pula. Derivat suatu senyawa dengan gugus fungsi yang sama dapat memberikan respon biologis yang sama karena bekerja pada reseptor yang sama atau memperngaruhi proses biokimia yang sama pula. Akan tetapi, masalah penurunan dan peningkatan aktivitas masih belum bisa diketahui secara pasti. Semakin elektronegatif, maka senyawa akan semakin terikat dengan reseptor (berkaitan dengan afinitas dan lamanya efek). Apabila terdapat penggantian gugus, maka hal ini dapat mempengaruhi sifat elektronegatif dari senyawa sehingga berpengaruh terhadap afinitas obat-reseptor atau bisa berpengaruh juga terhadap aktivitas intrinsik obat tersebut. Semakin elektronegatif suatu senyawa maka akan semakin terikat senyawa tersebut dengan reseptor (berkaitan dengan afinitas dan lamanya efek). Substitusi gugus akan memberikan pengaturan elektronik dan sterik yang berbeda pula pada suatu senyawa sehingga akan memberikan efek yang berbeda pula pada organisme. Aspek sterik yang berbeda akan mempengaruhi ikatan pada reseptor. Substitusi gugus akan memberikan pengaturan elektronik dan sterik yang berbeda pula pada suatu senyawa sehingga akan memberikan efek yang berbeda pula pada organisme. Efek antiinflamasi biasanya meningkat bila asiditas dari grup karboksil ditingkatkan dan menurun bila asiditas diturunkan. Pada sulindac, digunakan perubahan isosterik klasik. Dimana penggantian isosterik dari cincin indol dengan sistem cincin indene menghasilkan sebuah derivate dengan aktivitas antiinflamasi yang berguna dan pengurangan efek samping terhadap GI dan CNS. Penggantian dari substituen N-p-chlorobenzoyl dengan sebuah benzylidiena menghasilkan derivate yang aktif. Stereoisomer yang penting dari sulindac adalah ikatan rangkap benzylidien dibuktikan dengan observasi bahwa (Z)-isomer adalah agen anti inflamasi yang jauh lebih poten daripada (E)-isomer ( Williams and Lemke, 2002 ).

59 Untuk ketorolac, memiliki struktur yang mengikat hidrogen dan sterik yang mana esensial untuk aktivitas analgesic dan antiinflamasi obat. Sedangkan ecemetacin sendiri terdapat elektronegativitas yang tinggi akibat adanya atom klor yang tersubstitusi pada posisi para dari cincin aromatic. Elektronegativitas yang kuat pada ecemetacin menyebabkan banyaknya awan elektron yang berada di sekitar struktur obat tersebut. Awan elektron akan meningkatkan fiksasi obat dengan reseptor dan semakin banyak awan electron yang terbentuk, maka ikatan obatreseptor yang terjadi akan semakin kuat (ikatan kovalen), sehingga menimbulkan efektivitas antiinflamasi yang tinggi pada ecemetacin. Toksisitas suatu senyawa bagi mamalia/manusia dapat dilihat dari strukturnya serta pertimbangan kemampuan obat tersebut untuk dimetabolisme dan dieliminasi dari tubuh. Senyawa ecemetacin dapat melepas ion Cl - membentuk kation antara yang tidk stabil. Ion ini dapat bereaksi melaui reaksi alkilasi, dengan gugus-gugus donor electron seperti gugus karboksilat, fosfat, dan sulfidril pada struktur asam amino, asam nukleat dan protein membentuk ikatan kovalen yang dapat berakibat toksik pada organism. Toksisitas suatu senyawa juga dipengaruhi oleh sifat kepolaran dari suatu senyawa. Ketorolac bersifat lebih polar dibansingkan dengan sulindac dan ecemetacin. Dilihat dari sifat ketorolac yang lebih polar maka jumlah obat yang beredar di cairan sistemik (pembuluh darah) lebih besar karena jumlah obat yang terabsorpsi kecil. Karena kepolarannya ini, obat akan cepat terekskresi. Jika obat cepat terekskresi maka toksisitas dari senyawa obat akan rendah sehingga ketorolac yang sifatnya lebih polar memiliki toksisitas yang lebih rendah dibandingkan dengan sulindac dan ecemetacin. Senyawa yang lebih non polar maka obat tersebut lebih mudah diabsorpsi namun lebih sulit dieksresi. Hal inilah yang mengakibatkan senyawa obat non polar lebih banyak terdeposisi, sehingga toksisitas obat menjadi lebih besar Struktur suatu senyawa mempengaruhi durasi kerja suatu senyawa, dimana senyawa yang memiliki afinitas yang tinggi terhadap reseptornya akan memilki durasi yang panjang. Semakin elektronegatif suatu unsur yang terikat pada suatu senyawa, maka senyawa akan semakin terikat dengan reseptor (berkaitan dengan afinitas dan lamanya efek). Dalam konteks toksokinetik sulindac memiliki persentase obat bebas yang lebih besar daripada senyawa lainnya sehingga dalam kondisi toksik, sulindac akan lebih cepat berpotensi menghasilkan efek toksik. Pustaka: Balfour, Julia A.; Clissold, Stephen P Bendazac Lysine: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Potential in the Management of Cataracts. Brunell, David, daphna Sagher, Shailaja Kesaraju, Nathan Brot, and Herbert Weissbach. Tt. Studies on the Metabolism and Biological Activity of Epimer of Sulindac. Drug Metabolism and Disposition. Ehrenpreis, Seymor and Eli D Ehrenpreis Clinician s Handbook of Prescription Drug. Chicago : Department of Gastroenterology University of Chicago. Gandjar, Ibnu Gholib dan Abdul Rohman Kimia Farmasi Analisis. Yogyakarta:Pustaka Pelajar. Gupta, P Ketorolac Drug Therapy. INDIAN PEDIATRICS VOLUME 31 -MAY Marques, C, J.S. Ramalho, P.Pereira, and M.C.Mota Bendazac decreasesin vitro glycation of human lens crystallins Volume 90, Issue 4, pp Moffat, Anthony C, M David Osselton, Brian Widdop Clarke's Analysis of Drugs and Poisons.USA: Pharmaceutical Press. Siswandono dan Bambang Soekardjo Kimia Medisinal. Surabaya: Airlangga University Press. Soldo, Lucia, Alessandro Ruggieri, Claudio Milanese, Mario Pinza, Angelo Guglielmotti Bendazac Lysine Inhibition of Human Lens Epithelial Cell Adhesion to Polymethylmethacrylate Intraocular Lenses. Ophthalmic Res 2004;36: (DOI: / ). Sweetman, Sean C Martindale The Complete Drug Reference Thirty Six Edition. London : Pharmaceutical Press. Williams, David A. and Thomas L. Lemke Foye s Principles of Medicinal Chemistry Fifth Edition. Philadelphia: A Wolters Kluwer Company.

60 Nama : I Gusti Agung Ayu Devi Yanti NIM : nilai 70 Soal 27. Abciximab is the Fab fragment of the chimeric monoclonal antibody 7E3. It binds to the glycoprotein IIb/IIIa receptor on the surface of platelets, digunakan dalam terapi cardiovascular diseases. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawaban : Agregasi platelet berperan penting dalam haemostasis dan juga pembentukan thrombus, terutama dalam sirkulasi arterial. Obat-obat antiplatelet menurunkan agregasi platelet dan digunakan untuk mencegah terjadinya tromboemboli pada pasien yang menderita infark miokardial, stroke iskemia, atau serangan iskemia transien, atau angina tak stabil, dan untuk pencegahan primer pada tromboemboli pada pasien dengan resiko tinggi. Beberapa obat antiplatelet juga digunakan untuk pencegahan reocclusion atau restenosis yang mengikuti angioplasty dan prosedur operasi bypass (Sweetman, 2009). Antagonis reseptor glikoprotein IIb/IIIa, seperti abciximab, eptifibatide, dan tirofiban, mengganggu agregasi platelet tahap akhir dan digunakan untuk angina yang tidak stabil dan sebagai terapi tambahan dalam prosedur reperfusi dan revaskularisasi (Sweetman, 2009). Aksi obat golongan ini tidak tergantung pada stimulus penginduksi agregasi. Abciximab adalah suatu chimeric human-murine monoclonal antibody yang langsung menghambat GPIIb/IIIa yang memblok sisi ikatan fibrinogen sehingga mencegah penempelan fibrinogen. Derivate peptida seperti eptifibatide dan tirofiban memblok GPIIb/IIIa secara kompetitif, yang lebih selektif dan mempunyai efek lebih pendek daripada abciximab (Lullmann et al., 2000). 1) Perbedaan Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika Antar Senyawa Obat Dengan Karakter Toksokinetik Berikut merupakan data struktur dan sifat fisika kimia senyawa abciximab, eptifibatide, dan tirofiban (Sweetman, 2009 ; Moffat et al, 2005 ; Ashley dan Currie, 2009 ; Anderson et al., 2002). Keterangan Abciximab Eptifibatide Tirofiban Struktur Kimia Nama Kimia Chimeric humanmurine (anti CD41) 7E3 antibody N6-Amidino-N2-(3mercaptopropionyl) -Llysylglycyl-L-α-aspartyl-L-tryptophyl-L-prolyl-Lcysteinamide, cyclic (1 6)-disulfide N-(Butylsulfonyl)-O-[4-(4 piperidinyl)butyl]-l-tyrosine Rumus Kimia C 2101 H 3229 N 551 O 673 S 15 C 35 H 49 N 11 O 9 S 2 C 22 H 36 N 2 O 5 S Berat Molekul , pka Log P (oktanol/air) - -4,693 2,614 Kelarutan - - t ½ (half-life) pada fase α <10 menit ; pada fase β 30 menit Sangat sedikit larut dalam air (Moffat et al., 2005) jam jam Vd (volume (L/kg) (L/kg) Steady state, L distribusi) Ikatan Obat Berikatan dengan Ikatan plasma protein tidak tinggi 25% Protein platelet (Moffat et al., 2005) Klirens L/kg/jam L/jam a. Absorbsi Abciximab diberikan secara intravena injeksi bolus yang dengan segera diikuti dengan pemberian melalui infus. Eptifibatide dalam menangani angina dan angioplasty diberikan melalui rute injeksi intravena, yang diikuti dengan pemberian infus intravena. Tirofiban juga diberikan secara intravena melalui infus. (Sweetman, 2009). Pemberian obat secara parenteral tertentu seperti melalui intradermal, intramuscular, subkutan dan intraperitonial akan melibatkan proses absorpsi obat yang berbeda-beda. Namun pemberian secara parenteral lain, seperti melalui intravena, intraarteri, intraspinal, dan intraserebral, tidak melibatkan proses absorpsi, sehingga obat langsung masuk ke peredaran darah dan kemudian menuju sisi reseptor (receptor site) (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Dengan demikian senyawa obat abciximab, eptifibatide, dan tirofiban yang diberikan secara intravena tidak mengalami proses absorpsi di dalam tubuh karena langsung diinjeksikan ke sistem sistemik. Meskipun tidak ada data laju absorpsi peroral, semestinya dapat memprediksi laju absorpsinya dan juga bioaviabilitasnya berdasarkan sifar fisikokimia obat

61 b. Distribusi Abciximab berikatan dengan reseptor glikoprotein IIb/IIIa pada platelet dan menghambat reseptor tersebut secara irreversible sehingga mencegah fibrinogen berikatan dengan reseptor glikoprotein IIb/IIIa (agregasi platelet terhambat). Abciximab memiliki afinitas yang tinggi terhadap reseptor glikoprotein IIb/IIIa, sehingga ketika masuk ke sistem sistemik akan langsung berikatan dengan platelet. Ikatan irreversible dengan platelet ini menyebabkan kadar Abciximab bebas dalam plasma menurun, sehingga Abciximab tidak banyak terdistribusi ke dalam jaringan dan nilai Vd (volume distribusi) Abciximab lebih rendah dibandingkan dengan eptifibatide dan tirofiban. Obat dalam bentuk bebas akan lebih mudah menembus membrane biologis dan terdistribusi ke jaringan. Berat molekul Abciximab yang besar (47.455,4) juga turut menyebabkan Vd senyawa rendah karena molekul dengan berat molekul besar cenderung lebih sulit menembus membrane sel menuju jaringan. Eptifibatide memiliki ikatan obat-protein sebesar 25%, dengan nilai Vd lebih besar dari Abciximab, ini menandakan kadar Eptifibatide bebas dalam plasma lebih banyak daripada Abciximab sehingga distribusinya ke jaringan lebih luas. Dilihat dari nilai log P (oktanol/air), tirofiban lebih nonpolar daripada eptifibatide. Senyawa yang lebih nonpolar (lipofil) akan lebih mudah menembus membrane biologis yang terdiri dari struktur lipid bilayer, sehingga tirofiban akan lebih mudah terdistribusi ke jaringan dengan menembus membrane biologis dan memiliki nilai Vd yang lebih besar. Ikatan obat-protein tirofiban juga tidak tinggi, meski persentase pasti belum didapatkan, sifat ini juga menyebabkan jumlah tirofiban bebas dalam plasma lebih banyak sehingga lebih mudah menembus membrane biologis dan terdistribusi lebih luas menuju reseptor. Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat reseptor. Abciximab, eptifibatide, dan tirofiban bekerja pada reseptor glikoprotein IIb/IIIa pada platelet, sehingga distribusi ke jaringan justru tidak diharapkan terjadi karena tempat kerja ketiga obat ini berada dalam plasma. c. Metabolisme Abciximab mengalami metabolisme katabolisme di hati seperti protein lainnya sehingga persentase obat terekskresi dalam bentuk utuh melalui urine sangat kecil (Ashley dan Currie, 2009). Eptifibatide terekskresi dalam bentuk tidak berubah melalui urine sebanyak 50% (Anderson, 2002). Tirofiban utamanya diekskresi dari plasma melalui ginjal. Sekitar 65% dosis ditemukan dalam urine dan sebanyak 25% dalam feses sebagai bentuk utuh, metabolismenya terbatas (Moffat et al., 2005). Obat-obat ini diberikan melalui rute parenteral sehingga dapat mengalami distribusi terlebih dahulu sebelum dimetabolisme (Shargel dan Andrew, 2005), sehingga bioavailabilitasnya tinggi. Sementara itu obat yang diberikan melalui rute oral dapat mengalami first pass metabolism sehingga obat mengalami perubahan struktur dan sifat fisika kimia sebelum mencapai reseptor dan menimbulkan aktivitas biologis. d. Ekskresi Penurunan kadar obat dalam plasma terutama disebabkan oleh proses metabolism dan ekskresi. Parameter yang dapat digunakan untuk menilai ekskresi suatu obat adalah waktu paruh (half time / t ½) dan klirens. Waktu paruh (t 1/2) adalah waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat agar kadarnya menurun menjadi setengah konsentrasi awalnya. Semakin tinggi nilai t ½ maka semakin besar laju ekskresi senyawa obat. Klirens obat adalah suatu ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mempermasalahkan mekanisme prosesnya. (Shargel dan Andrew, 2005). Abciximab adalah agen dengan afinitas tinggi yang dikarakterisasi dengan waktu paruh plasma yang singkat namun memiliki waktu paruh biologis yang lebih panjang. Waktu paruh plasma yang singkat berkaitan dengan terjadinya ikatan yang cepat terhadap reseptor GP (glikoprotein) IIb/IIIa pada permukaan platelet tanpa distribusi signifikan ke dalam ruang ekstravaskular. Sementara itu, waktu paruh biologis yang panjang disebabkan oleh laju disosiasi obat dari platelet yang lambat (Romagnoli et al., 2007). Abciximab utamanya dimetabolisme dalam hati, sehingga ekskresi melalui ginjal sangat kecil. Hal ini dapat disebabkan oleh bobot molekul Abciximab yang besar sehingga tidak dapat melewati glomerulus yang biasanya melibatkan molekul-molekul kecil (BM < 500) (Shargel dan Andrew, 2005). Eptifibatide dan tirofiban mengalami ekskresi utama dalam ginjal sehingga struktur dan sifat fisika kimia senyawa yang berpengaruh terhadap proses ekskresi utamanya disebabkan oleh pengaruh obat tersebut pada ginjal, terutama pada proses reabsorbsi oleh tubulus ginjal dan transport aktif yang dilakukan oleh protein transporter ginjal. Klirens dari Eptifibatide adalah L/kg/jam sedangkan klirens dari tirofiban adalah L/jam. Klirens akan berbanding terbalik dengan waktu paruh senyawa obat, semakin besar klirens maka waktu paruh akan semakin pendek, demikian pula sebaliknya. Obat yang mengalami metabolisme dengan cepat, akan memiliki waktu paruh yang pendek, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan cepat. Demikian pula sebaliknya, obat yang mengalami tidak metabolisme, akan memiliki waktu paruh yang panjang dan lama tinggal di dalam tubuh, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan lebih lama. 2) Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia

62 Toksisitas suatu senyawa bagi mamalia/manusia dapat dilihat dari kemampuan obat tersebut untuk dimetabolisme dan dieliminasi dari tubuh. Kemampuan obat untuk dimetabolisme dan dieliminasi ditentukan oleh struktur dan sifat fisika kimianya. Tirofiban bersifat paling non polar sehingga menurut sifat fisika kimianya tirofiban dalam tubuh akan paling cepat berikatan dengan reseptor karena substituen non polar cenderung tidak berikatan dengan protein plasma dan berada banyak dalam bentuk bebas, kemungkinan berikatan dengan reseptor juga lebih banyak. Akan tetapi, Abciximab yang mempunyai struktur khas antibody mempunyai afinitas yang paling tinggi dengan reseptor sehingga paling cepat berikatan dan berefek biologis lama karena laju disolusinya dari platelet lambat. Sehingga senyawa yang paling mungkin mengalami depo dalam tubuh adalah Abciximab, karena laju disolusi dari reseptor yang rendah dan BM tinggi membuat senyawa ini sulit diekskresikan. Struktur suatu senyawa mempengaruhi durasi kerja suatu senyawa, dimana senyawa yang memiliki afinitas yang tinggi terhadap reseptornya akan memilki durasi yang panjang. Semakin elektronegatif suatu unsur yang terikat pada suatu senyawa, maka senyawa akan semakin terikat dengan reseptor (berkaitan dengan afinitas dan lamanya efek). Hal ini berkaitan dengan adanya gugus OH yang merupakan gugus isosterik non klasik. Oleh karena adanya rintangan sterik menyebabkan kepolaran menurun dan lipofilitas meningkat. Hal ini menyebabkan tirofiban lebih nonpolar daripada eptifibatide, sehingga tirofiban lebih lama berada dalam tubuh dan kemungkinan terjadinya depo lebih besar daripada eptifibatide. DAFTAR PUSTAKA Anderson, Philip O, James E. Knoben, dan William G. Troutman Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition. New York : McGraw-Hill Medical Publishing Division. Ashley, Caroline dan Aileen Currie The Renal Drug Handbook, Third Edition. Cornwall : Radcliffe Publishing Ltd. Lullman, Heinz et al Color Atlas of Pharmacology 2nd edition, revised and expanded. Stuttgard : Thieme. Moffat C., D. Osselton, B. Widdop Clarke s Analysis of Drugs and Poisons 3rdedition. Pharmaceutical Press Romagnoli, Enrico et al Rationale for intracoronary administration of abciximab. J Thromb Thrombolysis (2007) 23: Shargel, Leon dan Andrew B.C.Y.U Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Airlangga University Press. Siswandono dan B. Soekardjo Kimia Medisinal. Surabaya: Airlangga Univ. Press. Sweetman, C Sean Martindale The Complite Drug Reference 37 th Edition. London: Pharmaceutical Press.

63 Iwan Saka Nugraha ( ) Nilai 60 Dofetilide is a class III antiarrhythmic used in the treatment of afrial filbrillation and flutter. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama ( minimal membahas 3 senyawa obat ) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya. b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawab : Struktur dronedarone ( C 31 H 44 N 2 O 5 S )pka, 7; log P 7,02 Struktur ibutilide (C 20 H 36 N 2 O 3 S ) log P 4,7,pka 10,5 Struktur dofetilede ( C 19 H 27 N 3 O 5 S ) Pka 7,9,9.6; log P 0,96 Berdasarkan nilai konstanta disosiasi (pka) dan koefisien partisi (log P) dari ketiga senyawa Dofetilide is a class III di atas, maka urutan senyawa dari yang paling polar ke yang paling non polar adalah Dofetilide, ibutilide, dronedarone. Hal ini didasarkan pada teori bahwa semakin tinggi koefisien partisi suatu zat, maka semakin nonpolar zat tersebut. Jumlah atom karbon dan substituen juga mempengaruhi sifat kepolaran suatu senyawa, di mana semakin panjang rantai karbon suatu senyawa, semakin nonpolar senyawa tersebut. Walaupun dimetinden memiliki rantai karbon terpanjang dan memiliki substituent pentena, namun memiliki subtitusi atom klor pada posisi para cincin aromatiknya yang menyebabkan dronedarone bersifat paling nonpolar tapi memiliki angka resiko yang cukup besar bagi penderita gagal jantung klas 3 dan klas 4 oleh karena itu penggunaan ibutilide lebih efektif walaupun tidak memiliki elektronegativitas yang paling tertinggi diantara obat anti aritmia. Sebelum suatu obat dapat menimbulkan aktivitas farmakologis, maka obat tersebut harus melalui fase toksokinetik dan toksodinamik sebagai berikut : Hubungan struktur, sifat fisika-kimia obat antiaritmia class III (Dofetilide, ibutilide, dronedarone.) pada fase toksokinetik a. Absorbsi Konsentrasi relatif bentuk ion/molekul bergantung pada pka obat dan juga pada ph lingkungannya. Kebanyakan obat berupa asam lemah atau basa lemah, oleh karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi, maka perbandingan fraksi obat yang tidak terionisasi dan fraksi obat yang terionisasi sangat menentukan absorpsi. Berdasarkan persamaan Henderson-Hasselbach, derajat ionisasi tergantung pada dua faktor, yaitu : - Tetapan ionisasi dari suatu senyawa atau pka - ph cairan dimana molekul zat aktif terdapat Copy paste ya?

64 Obat antiaritmia, terutama yang diberikan per oral, diharapkan akan diabsorbsi di lambung yang memiliki ph asam (< ph 8), sehingga dengan pka yang tinggi, obat akan berada lebih banyak dalam bentuk tak terionkan (bentuk bebas) daripada bentuk terionkan. Dengan demikian, bentuk bebas akan lebih mudah diabsorbsi dan dihantarkan menuju tempat target. Dalam hal ini, memiliki nilai pka ang pling tinggi dan pling aman, ibutilide sehingga senyawa ini paling mudah diabsorbsi untuk selanjutnya menimbulkan efek antiaritmia, senyawa tersebut memiliki koefisien partisi yang paling rendah, sehingga daya larutnya dalam lemak rendah, dan tidak dapat diabsorbsi melintasi membran biologis. Urutan senyawa dari yang paling mudah diabsorbsi hingga yang paling sulit diabsorbsi adalah Dofetilide, ibutilide, dronedarone.. tapi di karenakan penggunaan dronedarone sangat beresiko maka ibutilide lebih sering digunakan. Substitusi klor pada ibutilide, dapat meningkatkan kelarutannya dalam lemak, sehingga meningkatkan absorpsinya dan meningkatkan kecepatannya untuk mencapai reseptor. Uraian belum didukung oleh data laju adsorpsi? b. Distribusi Dari segi struktur dan sifat fisiko kimia jelas bahwa ibutilide merupakan senyawa yang bersifat paling nonpolar dibandingkan kedua senyawa antiaritmia lainnya. Namun, ibutilide banyak terikat protein plasma (sekitar 70 %), sehingga kadar obat bebasnya dalam darah menurun. Akibatnya dronedarone tidak dapat didistribusikan dengan optimum pada jaringan target. Kadar tertinggi dalam darah dapat dicapai dalam 2-3 jam setelah pemberian oral. Walaupun demikian, ibutilide memiliki volume distribusi yang lebih tinggi daripada antiaritmia lainnya. Hal ini dikarenakan antiaritmia lainnya kurang bersifat nonpolar, sehingga tidak dapat didistribusikan melalui transport transmembran menuju jaringan target. Ibutilide memiliki volume distribusi terbesar karena potensi terikat proteinnya tidak setinggi ikatan protein pada dronedarone. Akibatnya, bentuk bebas ibutilide dapat ditemukan dalam jumlah besar dan dapat melintasi transport transmembran untuk menuju jaringan target dan berikatan dengan reseptor dan menimbulkan efek farmakologis. Kadar obat tertinggi dalam darahnya dapat dicapai dalam menit setelah pemberian oral. Semakin non polar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar sebab obat akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma akan lebih kecil. Hal ini terjadi karena senyawa nonpolar akan lebih mudah menjalani transport transmembran daripada senyawa polar. Akibat sifatnya yang lipofilik, senyawa nonpolar akan mudah masuk ke lapisan lipid bilayer membran (berhubungan dengan transportasi membran), dan akhirnya akan mudah masuk ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor dan akhirnya menimbulkan efek farmakologis. Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat dengan reseptor c. Metabolisme. ibutilide mengalami metabolisme di hati. Akibatnya, hanya sedikit dari fraksi babas obat ini yang dapat menuju ke fase toksodinamik,yaitu fase di mana terjadi ikatan antara obat dengan reseptor untuk menimbulkan efek antiaritmia. Walaupun demikian, efek antiaritmia yang ditimbulkan oleh ibutilide lebih efektif dan aman daripada efek antiaritmia yang ditimbulkan oleh antiaritmia lainnya dronedarone memiliki tingkat absorbsi dan distribusi yang paling tinggi tapi memiliki efek toksik terhadap pasien gagal jantung kelas 3 dan kelas 4 sehingga dipilih ibutilide sebagai obat yang pling efektif, dofetilede adalah antiaritmia yang rendah daripada yang lainnya karena a mengalami metabolisme sehingga dengan adanya metabolisme terhadap dofetilede, efektivitasnya menjadi semakin kecil dan efeknya menurun. Bagaimana perbedaan fisikokimia dan struktur pada jalur dan laju metabolisme, dan CL hepatic obat? d. Ekskresi Ketiga obat antiaritmia tersebut mengalami ekskresi utama lewat ginjal, sehingga struktur dan sifat fisika kimia senyawa yang berpengaruh terhadap proses ekskresi utamanya disebabkan oleh pengaruh obat tersebut pada ginjal, terutama pada proses reabsorbsi oleh tubulus ginjal dan transport aktif yang dilakukan oleh protein transporter ginjal. Penurunan kadar obat dalam plasma terutama disebabkan oleh proses metabolisme dan ekskresi. Biotransformasi atau metabolism menentukan kecepatan eliminasi suatu obat yang dinyatakan dengan pengertian waktu paruh eliminasi, dan waktu paruh eliminasi menentukan cepat tidaknya obat diekskresikan dari dalam tubuh. Waktu paruh (t1/2) didefinisikan sebagai waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat agar kadarnya menurun menjadi setengah konsentrasi awalnya. Obat yang mengalami metabolisme dengan cepat, akan memiliki waktu paruh yang pendek, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan cepat. Demikian pula sebaliknya, obat yang mengalami tidak metabolisme, akan memiliki waktu paruh yang panjang dan lama tinggal di dalam tubuh, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan lebih lama.

65 Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik dengan toksisitas pada manusia adalah Dilihat dari strukturnya ketiga senyawa ini memiliki struktur yang hampir sama hanya terdapat perbedaan pada gugus fungsinya. Dofetilide, ibutilide, memblok Voltage-Gated K+ Channels sehingga memperpanjang potensial aksi jantung dan mempunyai efek antiaritmia. Ibutilide dapat dikatakan lebih efektif dari dofetilide dikarenakan ibutilide memiliki log P yang lebih besar daripada dofetilide, walaupun ibutilide tidak memiliki log p besar jika di bandingkan dengan dronedarone tapi ibutilide lebih aman bagi pasien gagal jantung kelas III dan kelas IV. Ibutilide merupakan kanal K dimana berfungsi kanal K: repolarisasi potensial aksi dan refraktor, mengontrol durasi potensial aksi, mengatur potensial istirahat dan otomatisitas. Struktur Kanal K terdiri dari subunit H dan I, dimana ada hubungan antara struktur dengan klasifikasi berdasarkan fungsi. Jenis kanal K meliputi: Ca activated, Inwardly retifying, Leak dan Voltage gated K+channel. Jika dilihat dari kepolaran lebih polar dibandingkan Dofetilide,dibandingkan ibutilide, dronedarone. Kepolaran Dofetilide dan juga dipengaruhi oleh ikatan protein plasma menyebabkan banyak obat terdistribusi dicairan sistemik (pembuluh darah) dan absorpsinya yang kecil. Karena tingkat kepolarannya, menyebabkan senyawa Dofetilide menjadi mudah untuk diekskresi sehingga toksisitas dari Dofetilide, ibutilide lebih rendah dibandingkan senyawa lainnya. Senyawa, dronedarone yang memiliki sifat kurang polar dari Dofetilide, ibutilidee akan mudah mengalami absorspsi namun sulit untuk diekskresi. Hal ini akan menyebabkan senyawa non polar banyak terdeposisi dan berada dalam jumlah besar dalam tubuh, sehingga keadaan toksisitas cenderung lebih besar. Ditinjau dari substituen yang mengikat cincin aromatic dalam setiap obat (Dofetilide, ibutilide, dronedarone ) memiliki perbedaan yang menyeluruh antar ikatan. Cincin aromatic (dominasi untuk memiliki electron bebas) di ibutilide, mengikat gugus atom polar (gugus OH) sehingga sifat elektrofiliknya mempengaruhi kepolarannya. Gugus OH bersifat gugus isosterik non klasik. Oleh karena adanya rintangan sterik menyebabkan kepolaran meningkat dan lipofilitas menurun. Sehingga ibutilide, akan terdeposisi dalam jaringan lemak sebagai senyawa aktif. Jika Epedrin HCl yang juga memiliki waktu paro (t1/2) terlama dikonsumsi secara terus menerus tanpa mempertimbangkan keberadaan dan deposisinya dalam jaringan lemak akan menyebabkan toksisitas kronis di dalam tubuh.

66 PUTU EKA UTAMI DEWI ARTINI ( ) Nilai 75 Soal 38. Betaxolol is a cardioselective beta blocker. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia/manusia. Jawab: Betaxolol merupakan senyawa turunan propanolamin. Turunan propanolamin yang akan dianalisa adalah senyawa betaxolol itu sendiri, atenolol, dan metoprolol. Ketiga senyawa tersebut memiliki pendekatan efek farmakologinya sebagai obat pemblok β-adrenergik. Obat-obatan yang termasuk senyawa pemblok β-adrenergik memiliki efek sebagai penghambat respon dari senyawa adrenergik endogen dengan cara menduduki reseptornya sehingga substansi endogen tersebut tidak dapat berinteraksi dengan reseptornya (DrugBank, 2012). a. Perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya. Dibawah ini adalah table sifat fisika kimia dari obat-obat yang akan dianalisis: Betaxolol Atenolol Metoprolol Rumus Molekul Nama IUPAC C 18H 29NO 3 C 14H 22N 2O 3 C 15H 25NO 3 1-[4-[2- (Cyclopropylmethoxy)ethyl]phenoxy]- 3-[(1 methylethyl)amino]-2 propanol 4-[2-Hydroxy 3-[(1 methylethyl)amino]propoxy]benzeneacetamide 1l-[4-(2-Methoxyethyl)phenoxy]-3-[(1 methylethyl)amino]-2 propanol Struktur Kimia Kelarutan sangat larut dalam air; mudah larut dalam kloroform, etanol dan methanol; larut dalam diklorometana; praktis tidak larut dalam eter. Sedikit larut dalam air; mudah larut dalam methanol; larut dalam asam asetat dan dimetilsulfoksida; sangat sedikit larut dalam aseton dan dioksan; praktis tidak larut dalam asetonitril, etilasetat, dan kloroform. Sangat larut dalam air; larut dalam etanol dan kloroform; praktis tidak larut dalam eter. pka 9,4 9,6 9,7 Log P 2,81 0,23 1,9 t ½ jam 7 jam 6 jam Vd 8 L/kg 0,5-1,5 L/kg 4 L/kg Klirens 0,28 L/jam/kg 2 ml/menit/kg 15 ml/menit/kg Ikatan Protein 55% <5% 11% Dosis mg/hari mg/hari mg/hari (Moffat, 2005) Fase Toksokinetik atau Farmakokinetik terdiri dari 4 proses, yaitu absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi. Perbedaan ketiga obat tersebut berdasarkan struktur, sifat fisika kimia pada fase toksokinetiknya akan diuraikan pada pembahasan dibawah ini: 1. Absorpsi Konstanta disosiasi (pka) adalah sifat fisika kimia yang menjadi parameter penentu dalam proses absorpsi suatu obat, terutama absorpsi yang melalui saluran cerna. Hal ini dikarenakan dari pka dapat diketahui obat tersebut akan banyak terabsorpsi di ph lambung atau ph usus. Berdasarkan persamaan Henderson-Hasselbach, derajat ionisasi tergantung pada dua faktor, yaitu: - Tetapan ionisasi dari suatu senyawa atau pka - ph cairan dimana molekul zat aktif terdapat (Siswandono dan Soekardjo, 2000) Betaxolol, Atenolol, dan Metoprolol memiliki 1 nilai pka, yaitu masing-masing 9,4; 9,6; dan 9,7. Dilihat dari pka ketiga obat tersebut, dapat dikatakan bahwa ketiga obat tersebut termasuk ke dalam golongan obat basa lemah, sehingga ketiga obat tersebut akan lebih banyak terabsorpsi saat berada di dalam usus. Perbedaan yang dapat dilihat dari ketiga obat tersebut dalam proses absorpsinya adalah kecepatan absorpsi obat tersebut yang bergantung pada koefisien partisi (log P) dari masing-masing obat. Koefisien partisi dari senyawa betaxolol, atenolol, dan metoprolol masing-masing yaitu 2,81; 0,23; dan 1,9. Jika dilihat dari log P ketiga senyawa tersebut memang bersifat nonpolar, dan jika diurutkan dari senyawa yang nonpolar ke senyawa yang kurang nonpolar, maka urutannya adalah betaxolol

67 > metoprolol > atenolol. Hal ini didasarkan pada teori bahwa semakin tinggi koefisien partisi suatu zat, maka semakin nonpolar zat tersebut. Jumlah atom karbon dan substituen juga mempengaruhi sifat kepolaran suatu senyawa, di mana semakin panjang rantai karbon suatu senyawa, semakin nonpolar senyawa tersebut. Dilihat dari strukturnya, betaxolol lebih nonpolar karena terdapat siklopropilmetoksi pada rantai sampingnya, disusul oleh metoprolol yang memiliki gugus metoksi pada rantai sampingnya. Urutan senyawa dari yang paling mudah diabsorpsi hingga yang paling sulit diabsorpsi adalah betaxolol, metoprolol, dan stenolol. Peningkatan absorpsi senyawa, akan menngkatlan kecepatannya untuk mencapai reseptor target. Lebih sempurna uraiannya jika mencantumkan laju absorpsi dan bioaviabilitasnya 2. Distribusi Ketika obat berhasil terabsorpsi dan masuk ke dalam peredaran sistemik, proses selanjutnya adalah proses distribusi. Proses ini bergantung pada sifat kimia obat terutama kelarutan dalam lemak yang menentukan kepolaran suatu senyawa obat. Dari segi struktur dan sifat fisiko kimia, dari ketiga senyawa ini, yang bersifat paling nonpolar dibandingkan kedua senyawa lainnya adalah betaxolol dengan log P 2,81 dan pka bernnilai 9,4. Betaxolol didistribusikan dengan volume distribusi 8 L/kg dan ikatan protein plasma sebesar 55%. Metoprolol dengan nilai log P 1,9 dan pka senilai 9,7 dengan volume distribusi 4 L/kg dan ikatan protein plasma sebesar 11% (Moffat, 2005). Atenolol merupakan senyawa yang paling polar diantara ketiga senyawa tersebut, dengan nilai log P 0,23 dan pka senilai 9,6 dangan volume distribusi 0,5-1,5 L/kg dan ikatan protein plasmanya sebesar < 5%. Dari ketiga senyawa tersebut, betaxolol ikatan protein plasma yang paling besar, yaitu sekitar 55%, sehingga kadar obat bebasnya dalam darah lebih rendah. Akibatnya betaxolol tidak dapat didistribusikan dengan optimum pada jaringan target, sehingga membutuhkan waktu yang lebih lama untuk menimbulkan efek farmakologis. Betaxolol memiliki volume distribusi lebih tinggi dari metoprolol, hal ini dikarenakan metoprolol kurang bersifat nonpolar, sehingga tidak dapat didistribusikan melalui transport transmembran menuju jaringan target. Semakin non polar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar sebab obat akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma akan lebih kecil. Hal ini terjadi karena senyawa nonpolar akan lebih mudah menjalani transport transmembran daripada senyawa polar. Akibat sifatnya yang lipofilik, senyawa nonpolar akan mudah masuk ke lapisan lipid bilayer membran (berhubungan dengan transportasi membran), dan akhirnya akan mudah masuk ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor dan akhirnya menimbulkan efek farmakologis. Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat-reseptor. 3. Metabolisme Proses metabolisme suatu senyawa obat tergantung dari kepolarannya karena pada dasarnya proses metabolisme adalah proses mengubah suatu senyawa menjadi lebih polar sehingga lebih mudah dieliminasi dari dalam tubuh. Obat-obat yang bersifat semipolar dan non polar seperti metoprolol dan betaxolol akan lebih banyak termetabolisme oleh hati dibandingkan atenolol. Metabolisme obat-obatan tersebut di hati dilakukan oleh enzim sitokrom P450 (Moffat, 2005). Perbedaan fisikokimia dan struktur obat terhadap jalur dan laju metabolisme, isoenzime dan CL hepatis 4. Ekskresi Proses eliminasi obat-obatan yang sebagian besar terjadi melalui ginjal tergantung pada koefisien partisi lemak/air dari obat-obatan tersebut. Untuk obat-obat yang bersifat polar seperti atenolol, karena sukar larut dalam lemak maka kedua obat ini tidak akan diabsorpsi kembali oleh membran tubulus sehingga akan langsung terekskresi dari dalam tubuh. Sedangkan untuk betaxolol dan metoprolol karena bersifat semipolar maka kedua obat tersebut akan berada dalam bentuk bebasmya sehingga dapat diabsorpsi kembali oleh membran tubulus, Untuk obat yang bersifat non polar dalam proses eliminasi dapat menimbulkan toksisitas, karena obat tersebut akan terus direabsorpsi oleh membran tubulus sehingga susah untuk diekskresi dari tubuh. Pada betaxolol, sekitar 15% dari dosis diekskresikan bentuk tidak berubah melalui urin selama 24 jam. Pada atenolol, hamper seluruhnya diekskresikan dalam bentuk tidak berubah. Sekitar 50% dari dosis oral diekskresikan melalui urin dan 30-50% diekskresikan melalui feses dalam 24 jam. Sementara itu, pada metoprolol sekitar 95% dari dosis diekskresikan melalui urin dalam waktu 48 jam, dimana sekitar 65% dari dosis dalam bentuk metabolit aktif (4-(2-hidroksi-3-isopropylaminopropoxy) asam fenilasetat), dan sekitar 10% sebagai metabolit aktif lanjut (2- hidroksi-3-[4 - (2-metoksietil)-fenoksi] asam propionate). Dua metabolit aktif lainnya (α-hydroxymetoprolol dan O- desmethylmetoprolol) juga diekskresikan melalui urin dalam jumlah masing-masing sekitar 10% dan kurang dari 1% (Moffat, 2005). Perbandingan perbedaan fisikokimia dengan CLrenalis dan juga CLtotal b. Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia/manusia. Betaxolol adalah senyawa beta blocker kardioselektif turunan propanolamin. Betaxolol digunakan pada kasus hipertensi, angina pectoris, dan glaucoma (Moffat, 2005). Pada kasus hipertensi, betaxolol selektif memblok stimulasi katekolamin dari reseptor β1-adrenergik di jantung dan otot polos vascular. Hal ini menghasilkan pengurangan denyut jantung, curah jantung, tekanan darah sistolik dan diastolic, serta kemungkinan reflex hipotensi

68 ortostatik.betaxolol juga dapat secara kompetitif memblok respon β2-adrenergik pada bronkus dan otot polos vascular yang menyebabkan broncospasm (DrugBank, 2012). Atenolol dan metoprolol berkompetisi dengan neurotransmitter simpatomimetik seperti katekolamin untuk mengikat reseptor β1-adrenergik di jantung dan otot polos vascular menghambat stimulasi simpatis. Dosis tinggi atenolol juga kompetitif memblokir respon β2-adrenergik di bronkus dan otot polos vascular (DrugBank, 2012). Struktur Betaxolol Struktur Atenolol Struktur Metoprolol Berdasarkan aspek sterik, atenolol adalah senyawa yang paling polar dibandingkan kedua senyawa lain. Hal ini dikarenakan, dilihat dari strukturnya atenolol memiliki gugus O lebih banyak, dimana adanya gugus O ini akan meningkatkan kepolaran dari atenolol. Jika dilihat dari atom C, betaxolol memiliki atom C yang paling banyak dari atenolol dan metoprolol. Hal ini menyebabkan betaxolol merupakan senyawa yang paling nonpolar, dimana semakin banyak atom C pada struktur kimia suatu senyawa, maka senyawa tersebut akan bersifat lebih nonpolar. Obat yang bersifat polar akan mengalami kesulitan untuk dapat menembus membran biologis sehingga harus membentuk ikatan dengan protein plasma agar dapat melewati membran bilayer, tetapi ketika telah mencapai cairan sistemik, ikatan obat-protein ini akan menghalangi obat untuk langsung berikatan dengan reseptor, sedangkan obat yang bersifat semipolar dan non polar dapat menembus membran biologis dan mencapai sistem sistemik dalam bentuk bebas sehingga dapat segera berikatan dengan reseptor. Sehingga melihat dari toksisitas yang dihasilkan, obat-obat yang bersifat semipolar akan lebih besar menimbulkan toksik daripada obat dengan sifat polar dan nonpolar. Obat yang bersifat terlalu nonpolar, akan sulit untuk menembus cairan biologis yang bersifat polar sehingga obat akan tertahan pada membran dan sulit untuk dapat berikatan dengan reseptor sehingga efek toksik yang dihasilkan akan lebih kecil daripada obat yang bersifat polar atau semipolar. Uraian HKSA dari ketiga obat perbedaan fisikokimia dan struktur obat kurang dalam. Potensi obat? DAFTAR PUSTAKA Drug Bank Open Data Drug and Drug Target Database. (cited on Nov 11, 2012) available at : Moffat C., D. Osselton, B. Widdop Clarke s Analysis of Drugs and Poisons 3 rd Pharmaceutical Press. Edition. Siswandono dan Bambang Soekardjo Kimia Medisinal I. Surabaya: Airlangga University Press.

69 Ni Nengah Sri Wahyuni Nilai 65 Soal 25. Repaglinide is a meglitinide antidiabetic used for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawab: Tabel 1. Struktur, Sifat Fisika Kimia dan Farmakokinetik antidiabetic turunan meglitinide Senyawa Pka Log P Struktur Masa Ikatan % t1/2 kerja prote absorp (jam) (jam) -in -si oral Repaglinide 15, 3,97 3-3, >98% Vd Eliminasi di ginjal 56% 30L 8% 90% Eliminasai di empedu nateglinide 14, 28 4,03 4 1,5 98% 73% 10 L 83% 10% mitiglinide 0 2,92-1, TOKSOKINETIKNYA Absorbsi suatu senyawa menembus membran salah satunya dipengaruhi oleh pka dan koefisien partisi. Dilihat dari pka-nya, senyawa-senyawa turunan meglitinide bersifat basa. Obat-obat ini diberikan secara oral sehingga dalam lambung yang bersifat asam sebagian besar akan menjadi ion yang mempunyai kelarutan dalam lemak yang sangat kecil sehingga sukar menembus membran lambung. Bentuk ion lalu masuk ke usus halus yang agak basa dan berubah menjadi bentuk tidak terion. Bentuk ini memiliki kelarutan dalam lemak besar sehingga mudah terdifusi menembus membran usus. Dilihat dari koefisien partisinya, mitiglinide bersifat paling polar. Nateglinide lebih bersifat non polar dibandingkan dengan dengan repaglinide sehingga dapat lebih mudah menembus membrane sel. Hal ini terlihat dari persen (%) absorbsi nateglinide lebih besar yaitu 73% sedangkan repaglinide hanya 56% yang terabsorbsi. Distribusi ditentukan oleh kelarutan senyawa dalam lemak, sifat membran biologis dan kecepatan aliran darah pada jaringan dan organ. Semakin nonpolar, distribusi senyawa ke jaringan akan semakin cepat karena lebih mudah berdifusi pasif dengan cara melarut pada lemak penyusun membran sehingga akan memberi efek lebih cepat. Luas distribusi obat tergambar dari volume distribusi (Vd). Setelah masuk ke dalam tubuh, obat turunan meglitinide dapat berikatan dengan protein. Interaksi obat-protein lebih tergantung pada struktur kimia daripada koefisien partisi. Repaglinide terikat dengan protein dalam jumlah paling besar yaitu lebih dari 98%. Semakin besar jumlah yang terikat dengan protein maka obat akan semakin mudah terdistribusi dalam system sistemik untuk mencapai reseptor. Ikatan yang terbentuk antara Repaglinide dan protein lemah sehingga dengan mudah terlepas dan berada dalam bentuk bebas dalam darah. Obat dalam bentuk bebas akan berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan efek biologis. Dengan demikian volume distribusi (Vd) repaglinide lebih besar yaitu 31L dibandingkan dengan nateglinide. Vd nateglinide hanya mencapai 10L. Hal ini dikarenakan ikatan dengan protein yang lebih kecil yaitu 98%. Vd>1L/Kg menunjukkan obat terdistribusi dengan luas didalam tubuh. Pernyataan diatas (distribusi dan aborpsi) saling bertentangan. Uraian yg lebih dalam dalam bahasan di atas. Eliminasi atau ekskresi obat di dalam tubuh dapat melalui ginjal, empedu, maupun melalui paru-paru. Repaglinide sebagian besar yaitu 90% dieliminasi melalui empedu. Hal ini dikarenakan repaglinide

70 dimetabolisme secara langsung terkonjugasi dengan asam glukuronat. Hasil metabolit dalam bentuk konjugat tersebut selanjutnya dibawa ke usus dan diekskresikan melalui fecal. Hanya 2% yang diekskresikan melalui fecal dalam bentuk tidak termetabolisme. Nateglinide sebagian besar yaitu 83% diekskresikan melalui urin. Nateglinide bersifat basa dengan pka 14,28. Pada ph urin normal 4,8-7,5 nateglinide akan terionisasi sempurna sehingga tidak terabsorbsi kembali dalam membrane tubulus dan dengan mudah diekskresikan melalui urine. Repaglinide dan nateglinide memiliki durasi kerja yang singkat yaitu 3-4 jam sehingga tidak terjadi akumulasi dalam pemberian dosis berlipat dengan demikian toksisitasnya untuk menyebabkan hipoglikemia rendah. Eliminasi digambarkan oleh CL, t1/2, bagaimana perbedaan fisikokimia obat terhadap parameter eliminasi obat? HUBUNGAN STRUKTUR, ASPEK STERIK, DENGAN TOKSISITAS Mekanisme meglitinides mirip dengan sulfonilurea dalam berinteraksi dengan binding site pada ATPdependent saluran kalium dalam membran sel beta. Ikatan meglitinides pada kalium channel blokade menyebabkan depolarizes sel beta dan mengarah ke pembukaan saluran kalsium. sehingga meningkat masuknya kalsium yang menginduksi sekresi insulin. Dengan demikian tindakan repaglinide tergantung pada sel-sel beta fungsional dalam pankreas. Mekanisme mengikat saluran ion obat ini sangat selektif dengan afinitas rendah untuk jantung dan otot rangka. Struktur repaglinide Struktur nateglinide Struktur mitiglinide Dari ketiga struktur senyawa golongan meglitinide terdapat gugus n dan keton yang mirip dengan struktur dari sulfonylurea. Sehingga dapat berinteraksi pada reseptor yang sama dengan mekanisme yang mirip. Bila dalam struktur terdapat gugus aril dapat menimbulkan toksisitas yang cukup besar. Sebagian besar obat yang termasuk golongan farmakologi sama, pada umumnya mempenyuai gambaran struktur tertentu. Gambaran struktur ini disebabkan oleh orientasi gugus-gugus fungsional dalam ruang dan pola yang sama. Dari gambaran sterik dikenal beberapa macam struktur isomeri, antara lain adalah isomer geometric, isomer konformasi,, diastereoisomer dan isomer optic. Bentuk-bentuk isomer tersebut dapat mempengaruhi aktivitas biologis obat. Bagaimana HKSA obat di atas? Belum diurai dengan jelas?, DAFTAR PUSTAKA Deruiter, Jack Overview Of The Antidiabetic Agents.Endocrine Pharmacotherapy Module, Spring. Siswandono Hubungan Struktur Aktivitas Senyawa Diuretika. Dalam: Kimia Medisinal. Siswandono dan Soekardjo, B. editor. Surabaya: Airlangga University Press. Sweetman, S.C Martindale: The Complete Drug Reference. Britania: pharmaceutical press.

71 Nama :I Dewa Agung Diah Yuniartha Dewi NIM : Nilai 73 Soal 50. Colestipol hydrochloride is a bile-acid binding resin. It is not absorbed from the gastrointestinal tract but binds bile acids in the intestines and has actions similar to those of colestyramine. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawab : Obat ini termasuk dalam golongan kopolimer. Yang termasuk turunan kopolimer ini yaitu Colestipol Hydrochloride, Colesteramin, dan Colesevelam Hydrochloride. Obat golongan ini memiliki mekanisme kerja yaitu resin mengikat asam empedu yang mengandung banyak kolesterol hingga kolesterol tidak diserap usus dengan akibat siklus enterohepatik dari pada kolesterol terputus dan kolesterol akan tetap berada di dalam usus yang kemudian akan dikeluarkan lewat tinja (Ganiswarna dkk, 2004). Dengan adanya hal tersebut mengakibatkan kecepatan biosintesis hepatik asam empedu dari kolesterol meningkat sehingga kadar lemak kolesterol menjadi turun (Siswandono dan Soekardjo, 2000). 1. Struktur Colestipol HCL Rumus molekul : C 11 H 28 ClN 5 O Nama IUPAC : (2-aminoethyl)[2-({2-[(2- aminoethyl)amino]ethyl}amino)ethyl]amine; 2- (chloromethyl)oxirane pka : - log P : -2,5 t1/2 : 2 jam (Drug bank, 2012) 2. Struktur Colesteramin pka : - log P : - t 1/2 : 1 jam 3. Struktur Colesevelam Hydrochloride pka : - log P : t ½ : 2-3jam (Drug bank, 2012) 1. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut (Colestipol HCL, Colesteramin, Colesevelam HCL, Colestilan) dengan karakter toksokinetiknya a. Absorbsi Absorpsi merupakan jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk tidak berubah (tidak terionisasi). Dengan demikian, besarnya absorpsi dipengaruhi oleh perbandingan fraksi obat terionkan dengan obat tak terionisasi. Derajat ionisasi suatu senyawa dipengaruhi oleh beberapa faktor yaitu tetapan ionisasi (pka) dan ph dimana obat tersebut berada (persamaan Henderson-Hasselbach). Untuk Asam : ph = pka + log (bentuk terionkan : bentuk tak terionkan) Untuk Basa : ph = pka + log (bentuk tak terionkan : bentuk terionkan) Obat dengan pka tinggi dalam usus akan lebih berada dalam bentuk tak terionkan sehingga akan lebih mudah mengalami transport transmembran dan diabsorpsi lebih banyak. (Siswandono dan Soekardjo, 2000) Jika dilihat dari struktur didapatkan bahwa kepolaran dari senyawa tersebut tidak hanya dipengaruhi oleh nilai pka. Kepolaran juga dipengaruhi oleh nilai log P, dimana semakin rendah nilai log P maka kepolaran senyawa

72 tersebut akan semakin tinggi dan kelarutan di dalam air semakin tinggi pula. Selain itu dengan adanya ikatan rangkap akan mempengaruhi polaritas senyawa, semakin banyak ikatan rangkap maka polaritas semakin besar. Obat golongan ini tidak diabsorpsi di saluran cerna, tetapi mengikat asam empedu di usus. Bila dilihat dari ikatan rangkapnya, colesteramin memiliki ikatan rangkap sehingga colesteramin bersifat lebih polar dibandingkan dengan colestipol HCL dan Colesevelam HCL. Pada pemberian secara oral, Colestipol dan Colesevelam yang merupakan basa lemah akan terionisasi dalam lambung yang memiliki ph asam. Oleh karena itu, kedua obat ini diberikan dalam bentuk garamnya, yaitu colestipol HCL dan Colesevelam HCL. Penggaraman ini penting untuk zat aktif yang terionkan dalam saluran cerna. Dalam hal ini, kelarutan zat aktif dalam saluran cerna akan berubah bila terjadi perubahan keasaman saat zat aktif melewati lambung menuju usus. Untuk dapat memberikan efek, obat yang diberikan secara oral diharapkan terabsorbsi di usus halus yang memiliki ph basa. b. Distribusi Logaritma koefisien Partisi (log P) adalah parameter hidrofobik yang karakteristik dari suatu gugus gugus kimia yang disubstitusikan kedalam suatu senyawa induk. log P = log C o log C w log C o adalah logaritma kadar obat dalam pelarut minyak (pelarut non polar) log C w adalah logaritma kadar obat dalam air (pelarut polar) Parameter yang melibatkan koefisien partisi gugus gugus terionisasi dan yang menggabungkan efek hidrofobik dan elektronik adalah tetapan distribusi (D), yang dihitung dengan rumus : log D (asam) = log P + log 1/( (ph-pka) ) log D (basa) = log P + log 1/( (pka-ph) ) (Siswandono dan Soekardjo, 2000) Setelah masuk ke sistem peredaran sistemik, molekul obat secara serentak didistribusikan ke seluruh jaringan dan organ tubuh. Distribusi ditentukan oleh ikatan suatu senyawa dengan protein plasma, yang ditentukan oleh kelarutan senyawa dalam lemak (lipofilitas), sifat membrane biologis, dan kecepatan aliran darah pada jaringan dan organ. Ikatan obat dengan protein biasanya bersifat reversible. Komponen utama protein plasma yang bertanggung jawab terhadap ikatan obat adalah albumin. Obat yang terikat protein merupakan suatu kompleks besar yang tidak dapat melewati membrane sel dengan mudah, oleh karena itu mempunyai distribusi yang terbatas. Obat dalam bentuk bebas atau tidak terikat protein dapat melewati membrane sel dan aktif secara terapetik. Untuk berinteraksi dengan protein plasma, molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kekhasan tinggi walaupun tidak terlalu khas seperti interaksi obat reseptor. Pada umumnya, pengikatan obat oleh protein plasma lebih tergantung pada struktur kimia dibanding dengan koefesien partisi lemak/air. Semakin non polar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar sebab obat akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma akan lebih kecil. Hal ini terjadi karena senyawa nonpolar akan lebih mudah menjalani transport transmembran daripada senyawa polar. Akibat sifatnya yang lipofilik, senyawa nonpolar akan mudah masuk ke lapisan lipid bilayer membran (berhubungan dengan transportasi membran), dan akhirnya akan mudah masuk ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor dan akhirnya menimbulkan efek farmakologis. Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat reseptor. Dilihat dari Log P, Colestipol HCL memiliki Log P -2,5 dan Colesevelam HCL memiliki Log P -0,196 sedangkan untuk colesteramin belum ditemukan data mengenai Log P. Dari data log P (oktanol/air), dapat dilihat bahwa Colestipol dan Colesevelam bersifat nonpolar, dimana Colestipol lebih nonpolar dibandingkan Colesevalam. Namun karena berupa garamnya, yaitu Colestipol HCl, Colesevalam HCl, maka sifatnya menjadi polar. Obat golongan ini terikat lebih dari 90% dengan protein plasma Ikatan protein plasma yang besar menyebabkan sebagian besar obat beredar disistem vascular. Hanya sebagaian kecil obat beredar dalam system ekstravaskular. Jika senyawa obat lebih banyak beredar disistem vascular maka konsentrasi obat di system sistemik besar sehingga jumlah obat bebas yang terdistribusi menjadi lebih kecil. Karena banyaknya obat yang berikatan dengan protein plasma. Akibatnya volume distribusi senyawa obat didalam tubuh menjadi lebih kecil, dimana volume distribusinya hanya sekitar 20%. Obat memang diharapkan tidak terabsorpsi di GI, namun pada kenyataannya ada yg terabsorpsi, telihat dari data di atas. Pada uraian adsorpsi hal ini kurang diperhatikan c. Metabolisme. Obat golongan ini (Colestipol HCL, Colesteramin, Colesevalam HCL) mengalami metabolisme di hati. Metabolisme obat-obatan tersebut di hati dilakukan oleh enzim sitokrom P450. Molekul obat pada umumnya larut lemak dan cenderung tertahan dalam jaringan lemak. Untuk senyawa yang kurang polar dan sedikit hidrofil maka agar dapat dikeluarkan melalui ginjal, senyawa tersebut harus mengalami perubahan menjadi bentuk yang dapat dikeluarkan. Karena ada yg terabsorpsi semestinya ada data yg menyatakan laju metabolismenya. d. Ekskresi

73 Sekitar setengah dari kolesterol yang dikeluarkan dari tubuh dieksresi dalam feses setelah diubah menjadi garam empedu. Selebihnya diekskresi sebagai steroid netral. Sebagian besar kolesterol yang disekresi melalui empedu diserap kembali, dan dianggap sebagai kolesterol yang berperan sebagai prazat untuk sterol yang berasal dari mukosa usus. Sebagian besar ekskresi garam-garam empedu diserap kembali ke dalam sirkulasi vena porta, kemudian dibawa kembali ke hati, dan diekskresi kembali melalui empedu. Ini dikenal sebagai sirkulasi enterohepatik. Garam-garam empedu yang tidak diserap akan diekskresi dalam feses. Colestipol Hidroklorida mengikat asam empedu di usus membentuk kompleks yang diekskresikan dalam tinja. Pada manusia, kurang dari 0,17% dari dosis colestipol diekskresikan dalam urin ketika diberikan setelah 60 hari dari dosis kronis 20 gram hidroklorida colestipol per hari. Hilangnya tinja peningkatan asam empedu karena administrasi hidroklorida colestipol mengarah ke peningkatan oksidasi kolesterol menjadi asam empedu. Penurunan kadar obat dalam plasma terutama disebabkan oleh proses metabolisme dan ekskresi. Biotransformasi atau metabolisme menentukan kecepatan eliminasi suatu obat yang dinyatakan dengan pengertian waktu paruh eliminasi, dan waktu paruh eliminasi menentukan cepat tidaknya obat diekskresikan dari dalam tubuh. Waktu paruh (t 1/2 ) didefinisikan sebagai waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat agar kadarnya menurun menjadi setengah konsentrasi awalnya. Uraian di atas bukti bahwa obat terabsorpsi di GI, dan juga termetabolisme Obat yang mengalami metabolisme dengan cepat, akan memiliki waktu paruh yang pendek, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan cepat. Demikian pula sebaliknya, obat yang mengalami tidak metabolisme, akan memiliki waktu paruh yang panjang dan lama tinggal di dalam tubuh, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan lebih lama. Dalam hal ini Colesevelam Hydrochloride memiliki waktu paruh yang paling panjang, yaitu 2-3 jam dan colestramin memiliki waktu paruh yang paling singkat, yaitu 1 jam, sedangkan. Colestipol HCL waktu paruh 2 jam. Semakin besar waktu paruh maka obat yang berada dalam sirkulasi sistemik akan semakin lama, sehingga obat akan dieksresi semakin lama. Bagaimana CL hepatis, renalis dan totalnya pengaruhnya dari fisikokimia obat 2. Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia. Colestipol termasuk dalam kopolimer resin yang tidak mengandung komponen aromatik, terdiri dari kopolimer tertraetilen pentamin dan epiklorhidrin. Meskipun mengandung gugus-gugus hidrofil, tetapi tidak larut dalam air, tidak diabsorbsi dalam saluran cerna dan tidak terdegradasi. Digunakan untuk menurunkan kadar kolesterol darah (LDL). Dosis awal 5mg 1-2dd, dosis dapat ditingkatkan pada minggu berikutnya (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Colesteramin tidak diserap dari saluran pencernaan dan mengikat dengan asam empedu di usus untuk membentuk kompleks larut yang diekskresikan dalam tinja. Reabsorpsi normal asam empedu dicegah dan ini mengarah ke peningkatan oksidasi kolesterol untuk asam empedu untuk menggantikan mereka sebagian dihapus dari sirkulasi enterohepatik, dan meningkat sintesis low-density lipoprotein (LDL)-kolesterol reseptor pada hepatosit. Efek keseluruhan adalah pengurangan dari total plasma-kolesterol konsentrasi, terutama dengan menurunkan kolesterol LDL, ini bisa disertai oleh kenaikan moderat dalam trigliserida plasma dan high-density lipoprotein (HDL)-kolesterol konsentrasi. Karena penggunaan colestyramine didasarkan pada penghapusan asam empedu usus tidak mungkin bahwa respon akan dicapai pada pasien dengan lengkap biliary obstruksi. Dosis yang diberikan minggu ke-1 4g 2dd, minggu ke-2 8g 2dd, minggu ke 3 dan seterusnya 12g 2dd (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Untuk Colesevelam HCL dosis oral yang biasa adalah 3,75 g setiap hari, sebagai dosis tunggal atau dalam dua dosis terbagi, dengan makanan. Ketika digunakan sebagai monoterapi untuk hiperkolesterolemia, dosis dapat ditingkatkan sampai 4,375 g setiap hari jika diperlukan (Sweetman, 2009). Diastereoisomer adalah isomer yang disebabkan oleh senyawa yang mempunyai dua atau lebih atom pusat asimetrik, mempunyai gugus fungsional sama dan memberikan tipe reaksi yang sama pula. Kedudukan gugus gugus substitusi terletak pada ruang yang relatif berbeda sehingga dia stereoisomer mempunyai sifat fisik, kecepatan reaksi dan sifat biologis yang berbeda pula. Perbedaan sifat di atas berpengaruh terhadap distribusi, metabolisme, dan interaksi isomer dengan reseptor (Siswandono dan Soekardjo, 2000) tampilkan data Isomer optik adalah isomer yang disebabkan oleh senyawa yang mempunyai atom C asimetrik. Isomer optik mempunyai sifat fisika kimia sama dan hanya berbeda pada kemampuan dalam memutar bidang cahaya terpolarisasi atau berbeda rotasi optiknya. Masing masing isomer hanya dapat memutar bidang cahaya terpolarisasi ke kiri atau ke kanan saja dengan sudut putaran yang sama. Isomer optik kadang kadan g memiliki aktivitas biologis yang berbeda karena ada perbedaan dalam interaksi isomer isomer dengan reseptor biologis. (Siswandono dan Soekardjo, 2000) Resin pengikat asam empedu biasanya berupa polymer senyawa amin kuartener yang bersifat sebagai resin penukar ion. Resin yang bemuatan positif akan mengikat asamempedu yang bermuatan negatif. Karena ukurannya yang besar, resin tidak akan diserapdan bersama dengan asam empedu yang diikatnya dikeluarkan melalui feses. Karenaasam empedu dalam saluran pencernaan terbuang, sehingga lemak dari makanan jugatidak terserap oleh tubuh. Pada fisiologi normal, 95% asam empedu akan diserapkembali. Dan karena asam empedu tersebut terbuang, akan merangsang sintesis asamempedu dengan peningkatkan jumlah reseptor LDL hingga uptake LDL oleh sel-sel

74 hati(internalisasi) menjadi lebih banyak dengan akibat kadar LDL di dalam plasma akanturun. Untuk menyeimbangi peningkatan jumlah reseptor LDL, maka akan terjadi upregulation dari HMG-CoA reductase. Kolesteramin merupakan sebuah anion kuat dasar pertukaran resin yang utama merupakan konstituen polystyrene trimethyl benzylammonium Cl (-). Gugus klorida kolestiramin dapat ditukar dengan anion lainnya, seperti garam empedu dan lain-lain Colestipol merupakan copolimer dari bis(2-aminoethyl) amine and 2- (chloromethyl)oxirane. Pengikat asam empedu tidak diserap secara sistemik, oleh karena itu hanya menyebabkan efek sistemik yang kecil. Hal ini merupakan daya tarik utama dari obat ini. Efek samping yang predominan dari obat ini adalah konstipasi. Jika diberikan dalam dosis besar, kolestiramin dapat menyebabkan asidosis hiperkloremia.sebagai catatan, kolestiramin meningkatkan kadar trigliserida plasma, terutama pada pasien dengan dasar hipertrigliseremia. Colesevelam HCL, sama seperti colestyramine, memilikipotensi untuk mengganggu penyerapan obat lainnya. Obat ini memiliki kisaran terapeutik yang sempit sehingga memerlukan pemantauan dalam penggunaannya agar tidak memeberikan efek toksik. DAFTAR PUSTAKA Drug Bank Open Data Drug and Drug Target Database. (cited on Nov 11, 2012) available at : Ganiswarna, S. G., Suyatna F. D., Purwantyastuti Dan Nafrialdi Farmakologi dan Terapi Edisi 4. Jakarta : Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Siswandono dan Bambang Soekardjo Kimia Mediasinal II. Surabaya: Airlangga University Press. Sweetman, Sean C Martindale : The Complete Drug Reference Thirty-sixth edition. Pharmaceutical Press. London:

75 Nama : Luh Gede Evy Windarini NIM : Nilai 60 UJIAN TENGAH SEMESTER KIMIA MEDISINAL 2012 Soal 60. Eplerenone is an aldosterone antagonist with properties similar to those of spironolactone. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia JAWABAN : Eplerenon merupakan antagonis aldosteron dengan sifat yang mirip dengan spironolactone. Eplerenone dberikan secara tunggal atau dalam kombinasi dengan obat lain untuk mengobati tekanan darah tinggi. Ia bekerja dengan menghambat aksi aldosteron, suatu zat alami dalam tubuh yang meningkatkan tekanan darah. Eplerenone secara kimia digambarkan sebagai Pregn-4-ena-7,21-asam dikarboksilat, 9,11-epoksi-17-hidroksi-3oxo-, γ-lakton, metil ester, (7α, 11α, 17α) -. Rumus empiris adalah C 24 H 30 O 6 dan memiliki berat molekul 414,50. Rumus struktural eplerenone sebagai berikut : Eplerenone bekerja dengan mengikat reseptor mineralokortikoid sehingga menghambat pengikatan aldosteron (komponen dari renin-angiotensin-aldosteron system-, atau RAAS). Sintesis aldosteron yang terjadi terutama pada kelenjar adrenal, dimodulasi oleh banyak faktor, termasuk angiotensin II dan mediator non-raas seperti hormon adrenokortikotropik (ACTH) dan kalium. Aldosteron mengikat reseptor mineralokortikoid di kedua jaringan epitel (misalnya, ginjal) dan nonepithelial (misalnya, jantung, pembuluh darah, dan otak) dan meningkatkan tekanan darah melalui induksi reabsorpsi natrium dan mekanisme kemungkinan lainnya. Eplerenone dimetabolisme di hati terutama oleh soenzyme sitokrom P450 CYP3A4.Volume distribusi eplerenone yaitu L. Waktu paruhnya 4 sampai 6 jam, klirensnya 10 L/hari, ikatan dengan protein sebesar 50 %. Eplerenone yang telah dijelaskan di atas memiliki sifat yang mirip dengan spironolactone. Spironolactone juga merupakan satu golongan obat antagonis aldosteron dengan eplerenone. Spironolactone merupakan serbuk putih cokelat muda, yang memiliki titk leleh 134 sampai 135. Praktis tidak larut dalam air, larut 1 di 80 dari etanol, 1 di 3 kloroform dan 1 dari 100 eter, sedikit larut dalam metanol dan minyak tetap. Berikut beberapa tabel parameter beberapa senyawa eplerenon, amiloride dan triamterene : Parameter Eplerenone Amiloride Triamterene Struktur Rumus Molekul C 24 H 30 O 6 C 6 H 8 ClN 7 O C 12 H 11 N 7

76 Kelarutan Praktis tidak larut dalam air, larut 1 di 80 dari etanol, 1 di 3 kloroform dan 1 dari 100 eter, sedikit larut dalam metanol dan minyak tetap larut di dalam air dan etil asetat, larut dalam 1 :350 etanol, dan praktis tidak larut dalam kloroform dan eter. 1 bagian larut dalam 1000 dari air, 1 bagian di 3000 dari etanol, 1 baian di 4000 kloroform dan 1 dari 30 asam formiat, larut dalam amonia encer, amonium hidroksida berair dan dimetilformamida; sangat sedikit larut dalam asam asetat encer dan asam mineral; praktis larut dalam eter dan encer solusi dari hidroksida alkali. Pka - 8,7 6,2 Log P ( oktanol:air) 2,33-0,98 Vd L 5 L - Titik leleh t ½ 4-6 jam 6-8 jam 2-4 jam Ikatan protein Tidak ada ikatan yang 50 % significant % a. Perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat ketiga di atas dengan karakter toksokinetiknya. Absorpsi suatu senyawa obat dipengaruhi oleh sifat hidrofilik dan lipofilitas senyawa obat tersebut. Semakin hidrofilik suatu senyawa maka akan semakin mudah melewati membran lipid bilayer sehingga semakin mudah untuk diabsorbsi. Sifat lipofilitas sifat senyawa obat dapat dilihat dari struktur kimia obat dan kelarutannya dalam air. Adanya gugus polar pada struktur kimia menyebabkan senyawa akan cenderung hidrofil. Senyawa eplerenone memiliki sifat kelarutan yang praktis tidak larut dalam air, larut 1 di 80 dari etanol, 1 di 3 kloroform dan 1 dari 100 eter, sedikit larut dalam metanol dan minyak tetap. Sedangkan untuk senyawa obat amiloride, sifat kelarutannya adalah larut di dalam air dan etil asetat, larut dalam 1 :350 etanol, dan praktis tidak larut dalam kloroform dan eter. Kemudian, untuk senyawa obat triamterene, sifat kelarutannya yang larut 1 bagian larut dalam 1000 dari air, 1 bagian di 3000 dari etanol, 1 baian di 4000 kloroform dan 1 dari 30 asam formiat, larut dalam amonia encer, amonium hidroksida berair dan dimetilformamida; sangat sedikit larut dalam asam asetat encer dan asam mineral; praktis larut dalam eter dan encer solusi dari hidroksida alkali. Dilihat dari ketiga kelarutan ketiga senyawa obat tersebt, dapat disimpulkan bahwa amiloride memiliki tingkat kepolaran lebih tinggi daripada triamterene dan eplerenone. Dihat dari nilai pka, amiloride memiliki pka 8,7 dimana menandakan bahwa senyawa ini merupakan senyawa yang memiliki sifat basa lemah yang dalam suasana asam, senyawa obat akan terionkan, sedangkan dalam suasana yang basa, senyawa ini akan berada pada keadaan tak terionkan. Begitu juga dengan triamterene yang memiliki nilai pka 6,7 dimana menandakan bahwa senyawa ini merupakan senyawa yang memiliki sifat basa lemah yang dalam suasana asam, senyawa obat akan terionkan, sedangkan dalam suasana yang basa, senyawa ini akan berada pada keadaan tak terionkan.koefisien partisi untuk senyawa ini, masing-masing yaitu Log P(octanol/air) = 2,33 untuk eplerenone dan Log P (octanol/air) = 0,98 untuk triamteren. Jika dilihat dari nilai dan Log P (octanol/air) dari kedua senyawa obat tersebut, makan dapat dikatakan bahwa eleprenone lebih bersifat nonpolar daripada triamteren sehingga lebih mudah melewati membran biologis, mengingat membran biologis merupakan struktur fosfolipid bilayer, dan terdistribusi ke jaringan. Suatu senyawa obat yang semakin non polar akan memiliki volume distribusi yang semakin besar, hal ini dikarenakan senyawa obat tersebut akan mudah terdistribusi di dalam jaringan sehingga konsentrasi di dalam plasma kecil. Hal ini dapat kita lihat pada senyawa obat eplerenon yang paling non polar diantara ketiga senyawa antagonis aldosteron lainya memiliki nilai volume diatribusi yang paling besar, sehingga tingkat absorbsinya pun merupakan tingkat absorbsi yang paling tinggi diantara yang lainnya. Selain itu, ikata protein juga akan mempengaruhi proses absopsi obat di dalam tubuh. Semakin tinggi ikatan protein siatu senyawa obat, maka kadar obat bebas di dalam darah akan semakin kecil sehingga obat yang terabsorbsi juga sedikit dan aktivitas biologik yang ditimbulkan juga semakin sedikit. Seperti halnya kepada ketiga senyawa obat di atas, amilorid yang tidak memiliki ikatan protein yang significant di dalam plasma sehingga kemungkinan aktivitas terhadap reseptor semakin banyak obat bebasnya. b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia

77 Obat yang memiliki efek farmakologis sama, pada umumnya mempunyai gambaran struktur tertentu. Gambaran struktur ini disebabkan oleh orientasi gugus-gugus fungsional dalam ruang dan pola yang sama. Dari gambaran sterik dikenal berbagai macam struktur isomeri, antara lain adalah isomer geometrik, isomer konformasi, diasterioisomer, dan isomer optik. Struktur kimia suatu obat dapat menjelaskan sifat-sifat dan memperlihatkan bahwa unit-unit struktur atau gugus-gugus molekul obat berkaitan dengan dengan aktivitas biologisnya. Untuk mencari hubungan antara struktur kimia dan aktivitas biologis dapat dilakukan dengan mengaitkan gugus fungsional tertentu dengan respon biologis tertentu pula. Derivat suatu senyawa dengan gugus fungsi yang sama dapat memberikan respon biologis yang sama karena bekerja pada reseptor yang sama atau memperngaruhi proses biokimia yang sama pula. Begitu juga dengan ketiga senyawa obat di atas yaitu eplerenon, amilorid dan triamterene memiliki struktur yang sedikit berbeda namun memiliki aktivitas yang sama hal ini dikarenakan ketiga senyawa tersebut bekerja pada reseptor yang sama.

78 Nama : Made Dharmesti Wijaya NIM : nilai 83 Soal 24. Pramlintide is a synthetic analogue of amylin, a pancreatic peptide hormone thought to play a role in the regulation of glucose homoeostasis. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawab: Obat-obat yang akan dibahas adalah pramlintide, exenatide, dan liraglutide. Pramlintide merupakan analog sintetik amylin, sedangkan exenatide dan liraglutide merupakan glucagon-like peptide-1 (GLP-1) sintetik. Ketiganya berperan dalam menjaga keseimbangan kadar gula dan digunakan sebagai obat antidiabetes dengan rute pemberian secara injeksi subkutan. Struktur kimia dari ketiga senyawa tersebut adalah sebagai berikut: Gambar 1. Struktur Pramlintide Gambar 2. Struktur Exenatide Gambar 3. Struktur Liraglutide Data mengenai sifat fisikokimia serta parameter-parameter farmakokinetik dari ketiga obat ini belum memadai sehingga harus mengambil dari beberapa pustaka. Adapun sifat fisiko kimia dan parameter farmakokinetik dari ketiga senyawa ini adalah sebagai berikut: Pramlintide Exenatide Liraglutide Rumus Molekul C 171 H 267 N 51 O 53 S 2 (FDA, 2005) C 184 H 282 N 50 O 60 S (FDA, 2008) C 172 H 265 N 43 O 51 (FDA, 2011) Berat Molekul (FDA, 2005) (FDA, 2008) 3751,2 (FDA, 2011) Koefisien Partisi pka t max 20 menit (Dipiro et al, 2008) 2 jam (Dipiro et al, 2008 ; 9-12 jam (Meece, Sweetman, 2009) 2009) Vd 0,2 L/kg 28,3 L ~ 0,4 L/kg (FDA, 0,07 L/kg Comment [gw1]: Pemberian? Oral atau im. Atau subcutan

79 (Woerle et al, 2008) 2008) (Meece, 2009) Cl 12,16 L/jam (Vine et al, 1998) 9,1 L/jam (FDA, 2008) 1,2 L/jam (Drugbank, 2008) t ½ menit (FDA, 2005), 48 menit (Sweetman, 2009) 2,4 jam (FDA, 2008 ; Sweetman, 2009) jam (Meece, 2009) % ikatan protein Tidak mengikat sel darah - - maupun albumin secara ekstensif (sekitar 40% obat tidak terikat di plasma) (FDA, 2005) Bioavailabilitas 30-40% (Dipiro et al, 2008) - - Nilai pka dan koefisien partisi dapat digunakan untuk menentukan tingkat kepolaran ketiga senyawa tersebut, dimana semakin tinggi koefisien partisi suatu zat, maka senyawa tersebut akan semakin nonpolar. Namun, karena data yang ada terbatas maka kepolaran ketiga senyawa tersebut tidak dapat dibandingkan berdasarkan nilai pka dan koefisien partisinya. Nilai koefisien partisi exenatide adalah -21. Hal ini membuat exenatide sangat hidrofilik (polar) dan mudah larut dalam air (sekitar 25 mg/ml). Faktor lain yang menentukan tingkat kepolaran adalah jumlah atom karbon dan substituen dalam suatu senyawa. Ketiga senyawa tersebut tersusun atas ratusan atom C yang cenderung nonpolar, namun senyawa tersebut juga memiliki atom O dan S dengan keelektronegatifan yang relatif lebih besar sehingga polaritasnya meningkat. Hal ini sesuai dengan beberapa pustaka yang menyebutkan bahwa ketiga senyawa ini memiliki kelarutan yang baik dalam air (polar). Dilihat dari jumlah atom C, senyawa exenatide merupakan senyawa yang paling nonpolar karena mengandung atom C paling banyak, disusul dengan liraglutide dan pramlintide. a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, - Absorpsi Berdasarkan tingkat kepolarannya, seharusnya yang paling mudah terabsorpsi adalah yang paling nonpolar yaitu exenatide, kemudian liraglutide, dan terakhir adalah pramlitide. Liraglutide yang lebih polar dibandingkan exenatide memerlukan waktu yang lebih lama untuk mencapai kadar maksimum (t max ) (sekitar 9-12 jam) dibandingkan exenatide yang hanya membutuhkan waktu 2 jam. Hal ini dikarenakan sifat liraglutide yang cenderung lebih polar menyebabkan senyawa ini akan lebih sulit melewati membran lipid setelah pemberian secara subkutan, sehingga membutuhkan waktu lebih lama untuk diabsorpsi. Pramlintide yang sifatnya paling polar diantara ketiga senyawa tersebut ternyata memiliki t max yang paling kecil, yang berarti bahwa obat tersebut dapat dengan cepat melewati membran lipid dan mencapai sistem sistemik dibandingkan kedua senyawa yang lebih nonpolar. Pramlintide merupakan analog sintetik dari amylin, yang merupakan suatu protein yang tidak larut dengan konsentrasi dalam jaringan yang tidak terlalu luas karena sifatnya yang sangat nonpolar. Hal ini menyebabkan amylin sulit menembus membran dan cenderung terdeposisi di protein fibril sehingga dapat menyebabkan toksisitas pada sel beta pankreas. Karena kekurangan itulah dibuat analog sintetik amylin yang memiliki kelarutan optimal dengan peningkatan polaritas sehingga dapat menembus membran dan akhirnya mencapai tempat kerjanya dengan mengubah susunan peptidanya yaitu alanin (posisi 25), dan serin (posisi 28 dan 29) dengan prolin. Perubahan ini mengakibatkan polaritas pramlintide meningkat, namun optimal untuk dapat menembus membran. - Distribusi Pramlintide tidak berikatan secara ekstensif dengan sel darah maupun albumin plasma dimana persentase obat bebas sekitar 40%. Hal ini mengakibatkan parameter farmakokinetik pramlintide tidak akan banyak berubah akibat ikatan protein. Karena tidak ada data mengenai ikatan protein exenatide dan liraglutide, maka pengaruh ikatan protein ketiga obat ini tidak dapat dibandingkan dengan data Vd yang ada. Namun secara umum, semakin kecil ikatan protein, maka fraksi obat bebas akan semakin besar. Fraksi obat bebas yang lebih banyak memungkinkan lebih banyak obat melewati membran sel dan didistribusi ke semua jaringan. Dengan demikian, akan semakin banyak obat yang tersedia untuk berinteraksi dengan reseptor. Vd exenatide memiliki nilai yang paling tinggi (0,4 L/kg) dibandingkan pramlintide (0,2 L/kg) dan liraglutide (0,07 L/kg). Hal ini menunjukkan bahwa fraksi obat bebas dari exenatide adalah yang paling banyak dibandingkan dua obat lainnya sehingga akan lebih banyak obat yang tersedia untuk melewati membran sel dan terdistribusi ke semua jaringan. Makin banyak obat yang terdistribusi maka akan makin banyak obat yang tersedia untuk berinteraksi dengan reseptor untuk menghasilkan efek farmakologi yang lebih kuat. Obat banyak terdistribusi dicompartemen central (cairan sistemik / plasma). Laju distribusi obat sudah digambarkan di atas. - Metabolisme dan Ekskresi

80 Ketiga obat antidiabet ini dieliminasi melalui ginjal dengan filtrasi glomerulus, sehingga struktur dan sifat fisika kimia senyawa yang berpengaruh terhadap proses ekskresi utamanya disebabkan oleh pengaruh obat tersebut pada ginjal, terutama pada proses reabsorbsi oleh tubulus ginjal dan transport aktif yang dilakukan oleh protein transporter ginjal. Exenatide mengalami degradasi proteolitik di ginjal, menyebabkan protein penyusunnya hancur menjadi lebih kecil sehingga dapat melewati gromerulus dan akhirnya tereliminasi. Pramlintide mengalami metabolisme oleh enzim metaloprotease di ginjal membentuk metabolit des-lysl pramlintide yang sama-sama dapat dieliminasi melalui filtrasi glomerulus juga. Proses metabolisme dan ekskresi menyebabkan kadar obat dalam plasma berkurang, dan pada akhirnya akan hilang. Kecepatan eliminasi yang dinyatakan dengan waktu paruh, dipengaruhi oleh metabolisme obat. Obat yang mengalami metabolisme dengan cepat akan memiliki waktu paruh yang pendek sehingga laju eliminasinya besar, dan demikian sebaliknya. Pramlintide maupun metabolitnya dapat dieliminasi melalui ginjal sehingga akan cepat dieliminasi dari tubuh. Hal ini dapat dilihat dari nilai t ½ nya yang hanya menit dengan klirens yang besar yaitu 12,16 L/jam. Exenatide juga mengalami degradasi di dalam ginjal dengan bantuan enzim proteolitik sehingga eliminasinya juga relatif cepat. Adapun t ½ obat ini adalah 2,4 jam dengan klirens yang cukup besar yaitu 9,1 L/jam. Liraglutide dapat melewati filtrasi glomerulus karena modifikasi yang dilakukan pada struktur dengan ikatan nonkovalen. Namun obat ini dieliminasi paling lama dari tubuh dilihat dari nilai t ½ yang mencapai jam dengan klirens yang kecil, hanya 1,2 L/jam. Obat berbm besar, bagaimana urai obat ini di dalam tubuh? Isoenzime yg terlibat? Adakah peredaan jalur dan laju metabolsime? b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Struktur maupun aspek sterik yang berbeda akan mempengaruhi ikatan pada reseptor, yang secara tidak langsung akan mengubah aktivitas obat yang ada. Karena obat-obatan yang dijelaskan adalah asam amino, maka akan lebih banyak dijelaskan mengenai hubungannya dengan struktur sekuen asam aminonya. - Pramlintide Pramlintide merupakan analog sintetik dari amylin. Struktur asam amino dari amylin adalah sebagai berikut: Pada struktur terdapat ikatan cystine pada posisi 2 dan 7 yang dihubungkan dengan ikatan disulfida. Ikatan disulfida ini harus utuh untuk dapat memberikan aktivitas biologis. Struktur ini memjadikan amylin sebagai protein yang tidak larut dan dapat menyebabkan toksisitas bagi sel beta pankreas karena disposisinya pada protein fibril. Pada sintesis pramlintide, asam amino pada posisi 25, 28, dan 29 diganti dengan proline, dengan tetap mempertahankan ikatan disulfida. Hal ini membuat senyawa sintetik ini menjadi lebih larut dengan toksisitas yang lebih rendah dan lebih kompatibel jika diberikan bersamaan dengan insulin. Berikut adalah gambar struktur primlintide: - Liraglutide Kebanyakan peptida L-asam amino seperti Liraglutide dengan atom N bebas dan C-terminal dapat didegradasi dengan cepat oleh eksopeptidase. Karena diinginkan untuk memperlambat dan memblok biodegradasi oleh eksopeptidase, maka N- dan C-terminal dapat dimodifikasi dengan menggunakan gugus yang memiliki ikatan kovalen seperti penambahan asetil pada N-terminal atau substitusi amida pada C-terminal atau dengan cara silkilasi head-to-tail. Modifikasi ini dapat berakibat pada lipofilisitas peptida tersebut sebagai contoh asetilasi N- terminal meningkatkan lipofilisitas peptida yang dihasilkan. Selain itu, penambahan rantai pinggir asam lemak C16 pada posisi 26 dengan menggunakan spacer asam glutamat dapat memfasilitasi ikatan nonkovalen pada albumin, menyebabkan modifikasi molekul GLP-1 dapat melewati filtrasi glomerulus. Bersamaan dengan self-association, penurunan klirens ginjal dari peptida

81 menghasilkan peningkatan waktu paruh sekitar 13 jam setelah injeksi subkutan, dibandingkan dengan liraglutide asli (GLP-1.27, 29). Berikut adalah gambar strukstur sekuen asam amino GLP-1 (liraglutide): DAFTAR PUSTAKA Dipiro, Joseph T., et al Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach Seventh Edition. New York: McGraw Hill Medical Europaean Medicines Agency (EMA) Assesment Report for Bydureon, International Nonproprietary Name: Exenatide. London: European Medicines Agency Science Medicines Health Food and Drug Administration SYMLIN (pramlintide acetate) injection. Available at: Cited: November 11 th 2012 Food and Drug Administration BYETTA exenatide injection. Available at: Cited: November 11 th 2012 Food and Drug Administration VICTOZA liraglutide injection. Available at: Cited: November 11 th 2012 Meece, Jerry Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Liraglutide, a Long Acting, Potent Glucagon Like Peptide-1 Analog. Pharmacotherapy Vol. 29 (12 Pt 2): Sweetman, Sean C Martindale The Complete Drug Reference Thirty-Sixth Edition. London: Pharmaceutical Press Vine, W., et al Nephrectomy Decreases Amylin and Pramlintide Clearance in Rats. Horm Metab Res, 1998 Aug; 30 (8): Woerle H. J., et al Importance of Changes in Gastric Emptying for Postprandial Plasma Glucose Huxes in Healthy Humans. Am J Physiol Endocrionol Metab 294: E103 E109.

82 NAMA : NI MADE INTAN PERTIWI NIM : Soal 44. Celiprolol is a cardioselective beta blocker. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia. Jawab Celiprolol merupakan obat yang bekerja pada reseptor beta bloker. Adapun struktur Celiprolol adalah sebagai berikut : Gambar 1. Struktur kimia,celiprolol (Moffat, 2005) Gambar 2. Struktur kimia tiga dimensi Celiprolol

83 Struktur tiga dimensi dari celiprolol warna biru menunjukan atom N dan merah menunjukan O. Berdasarkan struktur tesebut, sisi aktif dari celiprolol adalah gugus benzene, hidroksil eter, serta gugus amina. Sifat fisika kimia, berbentuk kristal dengan melting point C, bobot molekul 379,5; pka = 9,68 dan Log p ( octanol / air )= 0,8 (Moffet et al., 2005). Celiprolol bekerja sebagai beta blocker cardioselektif. Aktivasi dari reseptor beta 1 mengarah ke peningkatan kekuatan kontraktil dan detak jantung. Kenaikan ini kontraksi miokard adalah hasil dari aktivasi reseptor beta tersebut terkait dengan atrium dan ventrikel (terutama ventrikel) sedangkan peningkatan laju kontraksi disebabkan oleh aktivasi dari reseptor-reseptor yang berhubungan dengan SA dan AV node serta sistem His-Purkinjie. Mekanisme kerja beta bloker disebabkan oleh antagonis kompetitif dengan katekolamin pada beta adrenoreseptor khas, terjadi pemblokan efek rangsangan beta reseptor sehingga mengurangi daya tahan vaskuler perifer sehingga terjadi penurunan tekanan darah. Senyawa beta-bloker strukturnya analog dengan isoproterenol sehingga dapat menduduki tempat betareseptor (Siswandono dan B. Soekarjo, 2008). Berikut adalah gambar struktur reseptornya: Gambar 3. Strutur tiga dimensi beta-adrenoseptor Adapun turunan dari lain yang memiliki struktrur yang berdekatan dan memiliki aktivitas farmakologi yang sama pada reseptor beta blocker kardioselektif adalah Bisoprolol, Esmolol, dan Atenolol.

84 Adapun sifat fisiko kimia dan struktur sebagai berikut Tabel 1. Struktur dan Sifat Kimia Fisika Nama Obat Bisoprolol Esmolol Atenolol Struktur Kimia 2 Dimensi 3 Dimensi Sifat Kimia Fisika Berbentuk kristal serbuk dengan melting point C, Bobot molekul 325,5. pka = 9,57. Log p ( octanol / air )= 2,15 Berbentuk kritsal dengan melting point C, Bobot molekul 295,4. pka = 9,5. Log p ( octanol / air )= 0,42 Berbentuk kritsal serbuk dengan melting point C, Bobot

85 molekul 266,3 pka = 9,6. Log p ( octanol / air )= 0,23. (Moffat, 2005) Berdasarkan data sifat kimia fisika diatas. Bentuk fisik senyawa obat tersebut adalah berbentuk kristal dan kristal serbuk dengan melting point yang berbeda-beda. Bentuk kristal mempengaruhi kelarutan obat. Apabila obat berbentuk kristal, maka obat tersebut lebih sukar larut daripada obat berbentuk amorf, karena struktur kristal memiliki ikatan stabil dan bentuk yang stabil. Keteraturan struktur kristal menyebabkan susahnya pelarut masuk ke dalam kisi kristal sehingga kristal susah untuk dilarutkan. Melting point merupakan titik lebur kristal. Melting point berpengaruh pada perubahan wujud kristal. Dimana semakin tinggi melting poin maka kristal tersebut memiliki struktur yang semakin stabil dan semakin sulit untuk melarut. Dari senyawa obat diatas apabila diurutkan yang paling cepat melarut adalah Esmosol, Bisoprolol, Celiprolol, dan Atenolol. Apabila dilihat dari nilai koefisien partisi (Log p ( octanol / air )) maka urutan dari kepolaran senyawa obat diatas dari yang paling polar antara lain : Atenolol, Esmolol, Celiprolol, dan Bisoprolol. Sekain tinggi nilai Log p ( octanol / air ) maka obat tersebut semakin non polar, karena senyawa obat tersebut memiliki lebih besar pada octanol yang bersifat non polar dibandingkan dengan air. Selain itu jumlah atom C dan subtituen yang terlibat dalam struktur kimia senyawa obat mempengaruhi dari kepolaran obat. Substituen yang ada dalam senyawa obat diatas adalah gugus amina yang bersifat polar, dimana adanya gugus amina meningkatkan kepolaran senyawa obat, gugus karboksilat dan eter yang mengandung oksigen. Oksigen lebih elektronegatif daripada karbon, sehingga meningkatkan kepolaran suatu senyawa. Pada celiprolol terdapat substituen gugus amin yang meningkatkan kepolaran dari senyawa tersebut, dan juga adanya gugus yang mengandung atom O yang membuat celiprolol lebih polar jika dibandingkan dengan bisoprolol. Dari hal tersebut, bisoprolol merupakan senyawa obat yang paling non polar, sehingga memiliki aktivitas tertinggi. Sebelum suatu senyawa obat menimbulkan aktivitas farmakologis, obat tersebut akan mengalami fase toksokinetik dan toksodinamik.

86 a. Hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya 1. Absobsi Pada fase absorbsi suatu obat dipengaruhi oleh disolusi atau pelarutan senyawa obat tersebut dalam lingkungan sekitarnya. Pada senyawa obat tersebut di atas memiliki struktur kristal, dengan melting point yang berbeda. Apabila obat berbentuk kristal, maka obat tersebut lebih sukar larut daripada obat berbentuk amorf, karena struktur kristal memiliki ikatan stabil dan bentuk yang stabil. Keteraturan struktur kristal menyebabkan susahnya pelarut masuk ke dalam kisi kristal sehingga kristal susah untuk dilarutkan. Melting point merupakan titik lebur kristal. Melting point berpengaruh pada perubahan wujud kristal. Dimana semakin tinggi melting poin maka kristal tersebut memiliki struktur yang semakin stabil dan semakin sulit untuk melarut. Dari senyawa obat diatas apabila diurutkan yang paling cepat melarut pada lingkungan sekitarnya adalah Esmosol, Bisoprolol, Celiprolol, dan Atenolol. Untuk mencapai plasma dan sirkulasi sistemik, suatu obat harus menembus membran. Untuk menembus membran suatu obat harus berada dalam bentuk tidak terionkan (bentuk bebas). Konsentrasi relative bentuk ion atau tidak terionkan suatu senyawa obat bergantung pada nilai pka senyawa obat tersebut dan juga ph dari lingkungan sekitarnya. Kebanyakan senyawa obat merupakan asam lemah atau basa lemah. Karena absorbsi senyawa obat melalui difusi pasif yang hanya dapat dilakukan olef fraksi tidak terionkan, maka perbandingan fraksi obat terionkan dan tidak terionkan menentukan banyaknya obat yang mencapai sistem sistemik yang nantinya akan menuju reseptor dan menimbulkan aktivitas. Berdasarkan persamaan Handerson- Hasselbach, derajat ionisasi suatu senyawa obat tergantung pada tetapan ionisasi senyawa bersangkutan (pka) dan ph lingkungan sekitarnya. Adapun persamaannya sebagai berikut :

87 Semakin tinggi nilai pka, senyawa akan bersifat basa lemah sehingga senyawa obat tersebut akan lebih terionisasi di lambung yang bersifat asam namun akan lebih tidak terionkan di usus yang bersifat basa sehingga lebih banyak di absorbsi di usus. Untuk obat beta blocker kardioselektif, terutama yang diberikan secara oral proses absorbsi sangat berpengaruh pada kadar obat dalam sistemik. Obat-obat ini diharapkan diserap pada usus dengan ph basa berkisar 5-8 (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Pada kondisi ini (ph basa pada usus), pka yang tinggi dari senyawa obat akam menyebabkan senyawa obat tersebut lebih banyak berada dalam bentuk tak terionkan daripada bentuk terionkan. Dari senyawa obat tersebut diatas memiliki nilai pka berkisar 9,5 sampai 9,68. Sehingga urutan dari yang memiliki bentuk tak terionkan terbesar adalah Celiprolol, Atenolol, Bisoprolol, dan Esmolol. Dari pka senyawasenyawa obat tersebut tidak memiliki perbedaan yang jauh. Selain itu, kemampuan untuk menembus membran biologis sangat mempengaruhi kadar obat yang mencapai sistem sistemik. Senyawa-senyawa nonpolar bersifat mudah larut dalam lemak, mempunyai harga koefisien partisi lemak/air besar sehingga mudah menembus membrane sel secara difusi (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Dari senyawa obat tersebut dirutkan yang paling mudah menembus membrane biologis secara difusi pasif adalah Bisoprolol, Celiprolol, Esmolol, dan Atenolol. Aspek diatas sangat berpengaruh pada kemampuan obat untuk mencapai sistem sistemik. Walaupun esmolol lebih mudah melarut dalam lingkungan sekitar, akan tetapi apabila dibamdingakan dengan senyawa obat yang lain, memiliki kemampuan untuk berada dalam bentuk tak terionkan (bebas) lebih kecil, dan polaritas yang besar sehingga esmosol lebih sukar menembus membran biologis. Sehingga apabila diurutkan, dari senyawa yang paling mudah diabsorbsi sampai yang paling sulit diabsorbsi adalah Bisoprolol, Celiprolol, Esmolol, dan Atenolol. 2. Distribusi Hubungan antara fraksi obat bebas akan mengakibatkan volume distribusi, seperti ditunjukkan hubungan berikut: V = volume distribusi total; Vb = volume darah; Vt = volume jaringan; fb = fraksi obat bebas dalam darah; ft = fraksi obat bebas dalam jaringan. (Shargel dan Andrew, 2005).

88 Dari segi struktur dan sifat fisiko kimia jelas bahwa Bisoprolol merupakan senyawa yang bersifat paling nonpolar dibandingkan senyawa lainnya. Hal ini menyebabkan bisoprosol lebih dapat menuju sistem sistemik. Bisoprosol hanya 30-35% yang terikat protein dengan nilai volume distribusi yang paling besar diantara ketiga senyawa beta blocker kardioselektif lainnya yaitu 2,9 L/Kg (Moffet et al., 2005). Bisoprolol yang hanya 30-35% terikat protein yang menyebabkan lebih banyak berada dalam bentuk bebasnya sehingga lebih banyak yang menuju jaringan. Volume distribusi yang besar dari bisoprosol menandakan bisoprosol terdistribulsi luas hingga mencapai jaringan dalam cairan tubuh baik itu cairan intravaskuler maupun ektrasvaskuler. Begitupula dengan Celiprolol yang memiliki ikatan protein 25% dan volume distribusi yang lebih rendah dari bisoprolol sehingga kemampuan untuk menuju jaringan dan berinteraksi dengan reseptor lebih kecil dari bisoprolol. Walaupun bentuk tidak terikat protein lebih besar (bebas) celiprolol lebih besar dari bispprolol, akan tetapi volume distribusinya lebih kecil. Hal ini karena celiprolol memiliki kepolaran yang lebih tinggi dari bisoprolol sehingga lebih sulit menembus membran lipid bilayer untuk menuju ke jaringan dan berinteraksi dengan reseptor. Esmolol lebih banyak terikat protein yaitu 55% dengan volume distribusi lebih rendah dari bisoprolol yaitu 1,0-2,4 L/kg. Tingginya ikatan dengan protein menyebabkan lebih sedikit yang berada dalam bentuk tidak terikat protein (bebas) yang nantinya akan menembus membran lipid bilayer untuk berintraksi dengan reseptor. Atenolol lebih tidak terikat dengan protein hanya berkisar 5% akan tetapi atenolol sulit menembus membran lipid bilayer menuju jaringan, karena dari keempat senyawa tersebut, atenolol memiliki kepolaran yang paling tinggi. Semakin sedikit suatu obat terikat protein (semakin banyak bentuk bebasnya), maka semakin banyak senyawa obat bebas yang memiliki kesempatan untuk menuju jaringan dan berinteraksi dengan reseptor. Selain itu semakin nonpolar suatu senyawa obat semakin besar volume distribusinya karena obat semakin mudah didistribusikan menuju jaringan sehingga kadar didalam darah akan kecil. Hal ini karena sifat dari senyawa nonpolar yaitu bersifat lifofilik sehingga lebih mudah menembus memnran lipid bilayer, dan lebih mudah berinteraksi dengan reseptor untuk menimbulkan efek farmakologis. Semakin cepat obat tersebut didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut berinteraksi membentuk kompleks-obat reseptor untuk memberikan respon biologis.

89 3. Metabolisme Bisoprolol hanya sedikit mengalami metabolisme fisrt pass hepatic sehingga kadar obat yang nantinya akan berinteraksi dengan reseptor lebih banyak. Bisoprolol 50% dimetabolisme menjadi metabolit tidak aktif yang bersifat polar melalui hati dengan enzim isoenzim CYP2D6 dan CYP3A4. Metabolisme menjadi senyawa metabolit yang lebih polar yang tidak aktif menyebabkan metabolit tersebut lebih mudah dieleminasi dari tubuh melalui urin. Celiprolol hanya sedikit yang mengalami metabolisme dan lebih banyak dileminasi melalui feses. Celiprolol dimetabolisme di hati dengan enzim CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, menjadi bentuk yang lebih polar. Senyawa metabolit yang lebih polar lebih mudah dieleminasi dari tubuh melalui urin. Bisoprolol lebih banyak yang dimetabolisme pada enzim yang sama untuk memetabolisme celiprolol yaitu CYP2D6, karena sifat dari bisoprolol yang lebih non polar sehingga lebih banyak yang dimetabolisme menjadi metabolit yang lebih polar. CYP2D6 merupakan enzim stereosselektif memetabolisme bisoprolol (Horikiri et al.,1998), sehingga enzim tersebut lebih aktif memetabolisme bisoprolol menjadi metabolit yang lebih polar. Atenolol hanya sebagian kecil dimetabolisme menjadi 2 hydroxyatenolol dan atenolol glucuronide. Kedua metabolit ini bersifat polar sehingga lebih sulit menembus jaringan dan sulit berinteraksi dengan reseptor. Walaupun hanya sebagian kecil yang mengalami metabolisme, akan tetapi sifat atenolol yang paling polar dari ketiga senyawa lainnya menyebabkan atenolol sulit menembus lipid bilayer untuk menuju jaringa dan berinteraksi dengan reseptor. Metabolit tersebut yang lebih bersifat polar dan lebih mudah dieleminasi karena lebih mudah larut dalam darah (polar) menuju ginjal untuk diekskresikan melalui ginjal. Esmolol cepat mengalami metabolisme di dalam darah yaitu dengan mengalami hidrolisis oleh enzin esterase sehingga banyak berada dalam bentuk asam deesterfikasi (ASL-8123), metanol dan sebagian kecil metabolit yang tidak aktif. Asam de-esterfikasi (ASL-8123) hasil metabolisme Esmolol mencapai 71-80%. Asam deesterfikasi (ASL-8123) memiliki aktivitas yang sangat rendah pada reseptor beta blocker (Moffat, 2005). Tingginya metabolit yang terbentuk yaitu Asam de-esterfikasi (ASL-8123) menyebabkan esmolol sedikit yang berinteraksi dengan reseptor untuk menimbulkan efek biologis. Hal ini karena metabolit Asam de-esterfikasi (ASL-8123) merupakan asam yang bersifat lebih polar dari esmolol, sehingga menurunkan aktivitasnya.

90 Metabolit yang dihasilkan dari senyawa-senyawa obat diatas menurunkan aktivitas senyawa obat tersebut. Semakin banyak metabolit yang dihasilkan maka semakin cepat penurunan aktivitas obat tersebut. Jika diurutkan penurunan aktivitas berdasarkan metabolit yang dihasilkan adalah Esmolol, bisoprolol, celiprolol dan anetolol. Metabolit yang dihasilkan dari masing-masing senyawa bersifat lebih polar dari senyawa induk. Semakin polar suatu senyawa metabolit yang terbentuk, maka semakin sulit untuk metabolit tersebut menembus jaringan dan berinteraksi dengan reseptor. Sehingga metabolit tersebut akan lebih mudah dieleminasi karena lebih mudah larut dalam darah (polar) menuju ginjal untuk diekskresikan melalui ginjal. 4. Ekskresi Ekskresi obat beta bloker kardioselektif tersebut diatas ada yang diekskresikan melalui urin dan ada yang diekskresikan melalui feses. Pengaruh struktur dan sifat kimia fisika sangat berpengaruh pada obat tersebut pada ginjal saat di ekskresikan. Hal ini terjadi pada proses reabsorpsi oleh tubulus ginjal dan transport aktif yang dilakukan oleh protein ginjal. Bisoprolol dan esmolol yang dimetabolisme lebih besar, menghasilkan metabolit yang lebih polar dari induknya sehingga lebih dieksresikan melalui urin, karena metabolit yang bersifat polar tersebut lebih larut dalam darah yang bersifat polar dan menuju ginjal untuk mengalami ekskresi melalui urin. Senyawa-senyawa yang bersifat polar akan lebih diekskresi melalui urin. Bisaprolol sebagian dieksrkesikan melalui urin dalam bentuk tidak berubah, dan hanya sebagian kecil melalui feses. Esmolol tidak dieksresikan melalui feses. Klirens bisoprolol 14,2 L/jam sedangkan esmolol 20 L/Kg/Jam. Dari data klirens tersebut Esmolol lebih banyak dieksresikan dibandingkan dengan bisoprolol. Hal ini karena Esmolol dan metabolitnya lebih polar dibandingkan dengan Bisoprolol sehingga lebih banyak yang terikat pada urin (polar). Senyawa polar tidak tidak larut lemak tidak diabsorpsi kembali melalui tubulus ginjal. Esmolol lebih cepat dimetabolisme daripada bisoprolol, hal ini karena metabolisme esmolol dipengaruhi oleh sel darah merah dan enzim esterase pada darah. Waktu paruh esmolol lebih cepat dibandingkan dengan bisoprolol (waktu paruh bisoprolol jam sedangkan esmolol dan metabolitnya 3,7 jam), karena esmolol lebih polar dari bisoprolol sehingga lebih banyak dieksresikan dan waktu yang dibutuhkan untuk menurunkan kadar esmolol dalam plasma lebih cepat dibandingkan dengan

91 bisoprolol. Obat yang mengalami metabolisme cepat akan memiliki waktu paruh yang pendek. Semakin pendek waktu paruh semakin cepat obat tersebut dieksresikan. Atenolol sebagian diekresikan melaui urin dan sebagian diekresikan melalui feses. yang diekresikan melalui urin adalah metabolitnya 2 hydroxyatenolol dan atenolol glucuronide yang bersifat polar. Sebagian diekresikan melaui ginjal dalam keadaan tidak berubah 40-50%. Karena atenolol bersifat paling polar diantara ketiga obat lainnya, dan sebagian sulit diabsorbsi melalui saluran cerna bioavailabilitas 50 %, sisanya diekresikan melalui feses dalam betuk obat tak terabsorbsi (Deglin dan Velerand, 1996). Plasma klirens dari atenolol 2 ml/min/kg, dengan waktu paruh ratarata 7 jam. Sedangkan untuk celiprolol sebagian besar dieksresikan melalui feses dengan waktu paruh 5-6 jam. Obat yang dimetabolisme di hati menjadi senyawa yag lebih polar, dapat dieksresikan melalui empedu menuju usus dengan mekanisme pengangkutan aktif. Obat ini biasanya dalam bentuk terkonjugasi dengan asam glukoronat, asam sulfat atau glisin. Mekanisme pengangkutan aktif dari hati ini dialami oleh celiprolol. Selain itu celiprolol memiliki bioavailabilitas 30 hingga 70% (Moffet et al., 2005). Sehingga sisanya diekresikan melalui feses dalam betuk obat tak terabsorbsi. Semakin kecil bioavailabilitas senyawa obat, sehingga semakin banyak obat pada saluran cerna yang tidak terabsorbsi. Semakin banyak obat yang tidak terabsorbsi semakin besar ekresinya melalui feses. b. Hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Gugus aktif dari senyawa obat beta bloker kardioselektif adalah gugus benzene, hidroksil eter, serta gugus amina. Berikut adalah gambar gugus aktif senyawa obat beta blocker. Gambar 4. Gugus aktif Beta Blocker Beta-blocker adalah obat yang mengikat beta-adrenoseptor dan dengan demikian menghambat pengikatan norepinefrin dan epinefrin pada reseptor tersebut. Hal ini menghambat efek simpatik normal yang terjadi melalui reseptor.

92 Mekanisme Aktivasi Reseptor Beta pada Otot Jantung. Agonis berikatan dengan reseptor beta 1-adrenergik miokard. Reseptor ini adalah reseptor G-protein khas. Dalam keadaan terstimulasi G-protein dikomplekskan dengan PDB. Reseptor ini menstimulassi pertukaran GTP menjadi GDP dan pelepasan G "/ GTP. G "/ GTP mengaktifkan kompleks.adenilat siklase camp Intraseluler meningkat dan mengaktifkan camp protein kinase bergantung (PKA). PKA phosphorylates yang menstimulasi Ca + 2 menuju kanal kalsium. Ca + 2 intraseluler meningkat mengaktifkan protein kontraktil. PKA phosphorylates retikulum sarkoplasma menyebabkan peningkatan uptake Ca + 2 dan pelepasannya. PKA phosphorylates troponin mengubah kinetika ikatan kalsium. G "langsung mengaktifkan kanal kalsium. Stimulasi yang berkepanjangan dapat menyebabkan PKA dan protein kinase lain yang memfosforilasi reseptor. Kinase protein lain yang terlibat dalam fosforilasi disebut sebagai G- protein kinase reseptor coupled atau GRKS. Langkah-langkah fosforilasi menyebabkan internalisasi reseptor. Aktivasi dari reseptor beta 1 mengarah ke peningkatan kekuatan kontraktil dan detak jantung. Kenaikan ini kontraksi miokard adalah hasil dari aktivasi reseptor beta tersebut terkait dengan atrium dan ventrikel (terutama ventrikel) sedangkan peningkatan laju kontraksi disebabkan oleh aktivasi dari reseptor-reseptor yang berhubungan dengan SA dan AV node serta sistem His-Purkinjie. Dari segi struktur dari senyawa obat yang dihubungkan dengan sisi aktif senyawa obat yang berikatan dengan reseptor. Substitusi pada cincin benzena menentukan apakah obat tersebut antagonis atau agonis (Gonzalez,tt). Mekanisme kerja antihipertensi dari senyawa beta bloker disebabkan oleh antagonis kompetitif dengan katekolamin pada beta adrenoreseptor khas, terjadi pemblokan efek rangsangan beta reseptor sehingga mengurangi daya tahan vaskuler perifer sehingga terjadi penurunan tekanan darah. Senyawa β-bloker strukturnya analog dengan isoproterenol sehingga dapat menduduki tempat β-reseptor (Siswandono dan B. Soekarjo, 2008). Efek pemblokan beta reseptor terjadi karena adanya substituen yang besar pada atom nitrogen. Dengan mengikat cincin adenine dari ATP, substituen tersebut dapat mencegah proses alih proton, dengan menggantikan cincin adenine dari tempat pengikatan pada permukaan reseptor (Siswandono dan B. Soekarjo, 2008). Pada golongan selektif beta bloker, yang membedakan sifat dan aktivitas turunannya adalah adanya gugus lain yang diikat oleh gugus induknya. Apabila dilihat dari gugus lain yang terikat pada Celiprolol yaitu gugus keton, amin dan gugus alkil. Sedangkan untuk Bisoprolol eter dan alkil, esmolol adanya

93 gugus ester, dan atenolol adanya gugus amina. Gugus aktif yang berikatan pada reseptor meliputi gugus alkil yang berikatan membentuk ikatan van der waals, ikatan ini terbentuk karena kepolarisasian (interaksi rantai hidrokarbon). Selain itu juga gugus hidroksi yang membentuk ikatan hidrogen dengan reseptor pada binding sitenya. Ikatan ini terbentuk antara atom H dengan atom lain pada reseptor yang bersifat elektronegatif seperti N pada asam amino reseptor. Ikatan van der waals juga terjadi pada gugus benzene senyawa obat yang berinteraksi dengan reseptor. Sedangkan atom O pada sisi aktif senyawa obat dapat memberikan ikatan dipole-dipol karena efek elektronegatifitas dari atom O tersebut. Substituen pada cincin aromatik dari senyawa obat juga mempengaruhi kekutan ikatan yang ditimbulkan dari senyawa obat tersebut. Substitusi pada cincin dengan dua substitusi pada gugus fenil meberikan efek yang lebih besar dibandingkan dengan yang lain. Hal ini karena efek terhadap halangan ruang terhadap rantai samping. Adanya gugus alkenil ataupun alkeniloksi pada posisi orto cincin fenil menunjukan aktivitas yang cukup baik. Sifat selekttif dari senyawa beta bloker memiliki karakteristik yaitu substituent terletak pada posisi para dari cincin aromatiknya (Siswandono dan B. Soekarjo, 2008). Apabila dibandingkan dari kempat senyawa tersebut, semuanya meiliki substituen pada posisi para sehingga semua obat tersbut seletif beta bloker pada kardio. Hanya saja yang membedakannya panjang substituent dan gugus yang tersubstitusi. Hal ini akan berpengaruh pada efek fisika kimia senyawa obat tesrsebut. Untuk celiprolol memiliki dua substituent yaitu pada posisi orto dan para pada cincin bensennya sehingga memiliki efek yang lebih baik daripada ketiga senyawa obat lain. Efek ini berpengaruh pada toksisitasnya, Afinitas celiprolol terhadap reseptor lebih dari yang lainnya, sehingga kemungkinan munculnya efek toksisitas lebih tinggi akan tetapi tergantung pada dosis pemberian dari senyawa obat tersebut. Kedudukan gugus gugus substitusi terletak pada ruang yang relative berbeda sehingga suatu senyawa dengan perputaran atau sterik yang berbeda dapat mempengaruhi interaksi dengan reseptor. Dimana apabila terjadi perputaran atau sterik dari senyawa obat tersebut, ikatan spesifik yang seharusnya terjadi dengan reseptor tidak mampu terjadi, sehingga tidak akan memiliki aktivitas.

94 DAFTAR PUSTAKA Deglin, Judif Hopher dan April Hazard Velerand Obat Untuk Perawat. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. Horikiri, Y., Suzuki T., Mizobe M Pharmacokinetics and Metabolism of Bisoprolol enantiomer in Human. J.Pharm. Scr. Mar;83(3) Moffet, Anthony C, M David Osselton, dan Brian Widdop Clarke's Analysis of Drugs and Poisons. London : Pharmaceutical Press. Shargel, Leon dan Andrew B.C.Y.U Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Airlangga University Press. Siswandono dan B. Soekardjo Kimia Medisinal Jilid I. Surabaya: Airlangga University Press. Siswandono dan B. Soekardjo Kimia Medisinal Jilid II. Surabaya: Airlangga University Press.

95 Ni Putu Oka Mahayani Nilai 70 Soal 26. Tolazamide is a sulfonylurea antidiabetic. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawab: Struktur umum sulfonilurea (Siswandono dan Soekardjo,n 2008) Tolazamide Gliklazid pk a : 3.5 (25 ), 5.7 (37.5 ) Log P(octanol/water): 2.7 t1/2: 5 jam Vd: - Ikatan protein: 94% Bentuk sediaan: tablet Klorpropamide Pk a :5.8 Log P(octanol/water): 2.1 t1/2:6-14 jam Vd: - Ikatan protein: 85-95% Bentuk sediaan: tablet Tolbutamide pk a : 5.0 (20 ) LogP(octanol/water): 2.3 t1/2: jam Vd: 0,1-0,3 L/kg Ikatan protein: 60-95% Bentuk sediaan: tablet pk a : 5.3 (20 ). Log P(octanol/water): 2.3 t1/2: 4-12 jam Vd: 0.1 to 0.2 L/kg Ikatan protein: 90-95% Bentuk sediaan: tablet (Moffat et all., 2005) a. Hubungan struktur, sifat fisikakimia dengan karakter toksokinetiknya 1. Absorpsi Absorpsi merupakan suatu fase dimana zat aktif diserap untuk kemudian menembus membran. Salah satu faktor yang mempengaruhi absorpsi antara lain adalah bentuk sediaan dan sifat fisikokimia yang meliputi kelarutan lemak/air dan derajat ionisasi (Siswandono dan Soekardjo, 2008). Turunan sulfonilurea yang meliputi tolazamide, gliklazid, klorpropamide, tolbutamide tersedia dipasaran dalam bentuk tablet (Sweetman, 2009), sehingga dapat dikatakan dalam hal ini bahwa bentuk sediaan bukan merupakan salah satu faktor yang mempengaruhi absorpsi keempat obat tersebut. Adanya perbedaan bahan tambahan dan bahan pembantu yang digunakan juga dapat menyebabkan perbedaan absorpsi, namun karena tidak diketahui bahan-bahan tambahan dan pembantu yang digunakan, maka faktor-faktor bahan tambahan tersebut tidak dapat dianalisa lebih lanjut.

96 Faktor lain yang dapat mempengaruhi absorpsi yakni kelarutan lemak/air atau yang biasa disebut dengan koefisien partisi. Semakin tinggi koefisien absorpsinya berarti kelarutan suatu senyawa dalam lemak makin tinggi pula, yang mengakibatkan derajat absoprpsi obat ke membran biologis (Siswandono dan Soekardjo, 2008). Berdasarkan data yang ada, tolazamide memiliki koefisien partisi sebesar 2,7, gliklazid sebesar 2,1, klorpropamide dan tolbutamide sebesar 2,3 (Sweetman, 2009), sehingga dapat dikatakan bahwa laju absorpsi tertinggi dimiliki oleh tolazamide dan disusul oleh klorpropamide, tolbutamide, dan gliklazid. Selain koefisien partisi, pka suatu sediaan juga mempengaruhi derajat absorpsi obat. Bila senyawa memiliki pka yang rendah maka senyawa tersebut akan tidak terionkan pada ph asam (lambung) sehingga absorpsinya dilambung meningkat, begitu pula dengan pka yang tinggi. Semakin tinggi pka maka senyawa tersebut akan lebih tidak terionkan pada suasana basa (usus) yang berarti absorpsinya diusus akan meningkat (Siswandono dan Soekardjo, 2008). Berdasarkan data yang ada, tolazamide memiliki pka sebesar 5,7, gliklazid sebesar 5,8, klorpropamide 5,0 dan tolbutamide sebesar 5,3 (Sweetman, 2009), sehingga dapat dikatakan bahwa laju absorpsi tertinggi dilambung dimiliki oleh gliklazid dan disusul oleh tolazamide, tolbutamide, dan klorpropamide. Dilihat dari data tersebut, nilai pka dan dan koefisien partisi tidak berbanding lurus. Oleh karena itu digunakan koefisien partisi sebagai patokan derajat absorpsi karena semakin larut lemak obat tersebut semakin mudah melewati membran yang berarti obat akan lebih cepat terabsorpsi. Data laju absorpsi, bioafiabilitas dan hubungannya dengan data fisikokimianya belum dalam diurai 2. Distribusi Distribusi obat adalah proses-proses yang berhubungan dengan transfer senyawa obat dari satu lokasi ke lokasi lain di dalam tubuh. Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut membentuk kompleks obat-reseptor yang berarti semakin cepat menimbulkan aktivitas biologis. Fase distribusi dapat dipengaruhi oleh kelarutan obat dalam lemak dan interaksi obat dengan jaringan seperti protein (Siswandono dan Soekardjo, 2008). Pada umumnya distribusi obat terjadi dengan cara menembus membran biologis melalui proses difusi. Senyawa non polar bersifat mudah larut dalam lemak, mempunyai harga koefisien partisi lemak/air yang besar sehingga mudah menembus membran sel secara difusi. Hal tersebut menyebabkan volume distribusinya akan semakin besar sebab obat akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma akan lebih kecil. Selain itu, adanya ikatan dengan protein dapat mempengaruhi jumlah obat bebas yang dapat mencapai sistem sistemik, dimana semakin besar ikatan obat-protein maka semakin sedikit pula jumlah obat bebas yang akan menuju jaringan (Siswandono dan Soekardjo, 2008). Berdasarkan hal tersebut, maka dari nilai koefisien yang ada diantara tolazamide (2,7), gliklazid (2,1), klorpropamide (2,3) dan tolbutamide (2,3) (Sweetman, 2009) disimpulkan bahwa senyawa yang memiliki kepolaran tertinggi adalah glikazid, disusul klorpropamide, tolbutamide, dan tolazamide. Berdasarkan kepolaran tersebut dapat dikatakan bahwa obat yang lebih cepat terdistribusi adalah tolazamide, dilanjutkan oleh klorpropamide, tolbutamide dan gliklazid. Volume distribusi seharusnya berbanding lurus dengan kecepatan distribusi, namun adanya ikatan protein juga dapat mempengaruhi volume distribusi. Semakin tinggi ikatan protein maka volume distribusi pun semakin menurun karena jumlah zat aktif yang ada pada peredaran darah semakin menurun. Berdasarkan data yang ada tolazamide berikatan dengan protein sebesar 94%, gliklazid sebesar 85-95%, klorpropamide 60-95% dan tolbutamide 90-94% (Sweetman, 2009). Adanya ikatan protein yang bervariasi tersebut tersebut terbukti mempengaruhi volume distribusi dilihat dari data Vd yang diperoleh yakni 0,1-0,3 L/kg untuk klorpropamide dan 60,1-0,2 L/kg untuk tolbutamide, sedangkan untuk data Vd dari tolazamide dan gliklazid belum ditemukan. Bagaimana dengan hubungan fisikokimia obat dengan Vd 3. Metabolisme Berdasarkan pustaka, tolbutamid dimetabolisme di hati oleh hidroksilasi dimediasi oleh sitokrom P450 isoenzim CYP2C9. Tolazamide dimetabolisme di hati menjadi metabolit dengan beberapa aktivitas hipoglikemik. Gliklazid secara ekstensif dimetabolisme di hati menjadi metabolit yang tidak memiliki aktivitas hipoglikemik yang signifikan dan Sekitar 80% klorpropamide dimetabolisme dihati dari dosis yang diberikan (Sweetman, 2009). Adanya metabolisme menjadi bentuk tidak aktif atau aktifnya akan memberikan efek biologis yang berbeda. Pada tolazamide, obat dimetabolisme dihati menjadi metabolit dengan aktivitas

97 hipoglikemik. Hal tersbut berarti pemakaian tolazamide dapat menimbulkan efek hipoglikemik. Sedangkan pada glikazid, obat dimetabolisme menjadi senyawa yang tidak memiliki aktivitas hipoglikemik, sehingga pada saat pengkonsumsiannya tidak akan ditimbulkan efek hipoglikemi. Lain halnya dengan klorpropamide, dimana adanya metabolisme oleh hati menyebabkan penurunan konsentrasi klorpropamide dalam jaringan karena 80% obat dimetabolisme dihati. Adanya hal tersebut menyebabkan kadar obat yang mencapai sistem sistemik menurun sehingga dibutuhkan peningkatan dosis untuk memperoleh efek optimum yang dihasilkan. Isoenzim apa yg terlibat dalam alurmetabolisme, perbedaan fisikokimia? 4. Ekskresi Keempat obat diatas diekskresikan melalui urine. Salah satu hal yang mempengaruhi laju ekskresi obat adalah t1/2. Semakin tinggi t1/2 maka semakin lama laju eksresi dari obat tersebut. Berdasarkan data, tolazamide memiliki t1/2 5 jam, gliklazid 6-14 jam, klorpropamide jam dan tolbutamide 4-12 jam (Sweetman, 2009). Dari data tersebut dapat dikatakan bahwa klorpropamide memiliki waktu eliminasi/eksresi yang paling lama disusul oleh gliklazid, tolbutamide dan tolazamide. t1/2 obat dipengaruhi oleh 2 hal yakni Vd dan klirens, dimana t1/2 berbanding lurus dengan volume distribusi dan berbanding terbalik dengan klirens (Shargel, 2005). Karena data mengenai volume distribusi dan klirens keempat obat tersebut tidak lengkap, maka laju ekskresi obat belum bisa dibandingkan. b. Hubungan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Obat golongan sulfonilurea bekerja dengan cara menstimulir sel- sel beta secara langsung untuk melepaskan persediaan insulinnyas ebagai reaksi bila kadar gula meningkat. Sulfonilurea terikat pada reseptor spesifik yang berhubungan dengan saluran kalium pada membran sel Beta. Perbedaan efek yang ditimbulkan oleh turunan-turunan sulfonilurea tersebut didasari oleh gugusgugus yang berikatan dengan gugus inti sulfonilurea. Adanya gugus R atau gugus alifatik (asetil, amino, kloro, metil, metiltio dan trifluorometil) terhadap struktur inti sulfonamida akan berpengaruh terhadap masa kerja obat dan menigkatkan aktivitas hipogliikemik. Bila R berupa gugus β-aril karamidoetil (Ar-CONH-CH 2 -CH 2 -) seperti pada glibenklamid dan glipizid, senyawa mempunyai aktivitas lebih besar dibanding senyawa awal (Siswandono dan Soekardjo, 2008). Adanya gugus R' juga dapat mempengaruhi aktivitas dari senyawa-senyawa turunan sulfonilurea. Apabila R' berupa gugus alifatik lain, maka senyawa tersebut akan dipengaruhi pada sifat lipofilitasnya, apabila R' berupa metil maka senyawa relatif tidak aktif, dan apabila R' berupa etil maka aktivitas senyawa akan lemah, dan bila senyawa mengandung 3-6 atom C, efektifitasnya akan meningkat namun akan menghilang bila terdapat lebih dari 12 atom C. Bila gugus berupa aril maka senyawa akan menimbulkan toksisitas yang cukup besar (Siswandono dan Soekardjo, 2008). Berikut adalah gugus R dan R' yang mengikat keempat senyawa turunan sulfonamida R R' Nama CH3 -CH2-CH2-CH2-CH2- Tolbutamide Cl- -CH2-CH2-CH3 Klorpropamide CH3 Tolazamide CH3 Gliklazid (Siswandono dan Soekardjo, 2008) Berdasarkan data diatas dapa dilihat bahwa tolbutamide dan klorpropamide memiliki gugus alifatik pada R' dimana adanya gugus tersebut mempengaruhi lipofilitas senyawa yakni, semakin panjang rantai maka semakin non polar suatu senyawa. Sedangkan untuk tolazamide dan gliklazid, kedua senyawa tersebut memiliki gugus aril pada R' sehingga senyawa memiliki kemungkinan toksisitas yang cukup besar. Karena itu, pada penggunaannya dosisnya perlu diturunkan. Hal ini sesuai dengan pustaka dosis ekivalennya yakni 250 mg untuk tolazamide dan 80 mg untuk glikazid, dimana dosis kedua senyawa tersebut lebih rendah dibandingkan dosis tolbutamide (Siswandono dan Soekardjo, 2008).

98 DAFTAR PUSTAKA Moffat C., D. Osselton, B. Widdop Clarke's Analysis of Drugs and Poisons 3rdedition. Pharmaceutical Press Shargel, Leon Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Surabaya: Airlangga University Press Siswandono dan Soekardjo, Kimia Medisinal. Surabaya: Airlangga University Press Sweetman, C Sean Martindale The Complite Drug Reference 37th Edition. London: Pharmaceutical Press

99 Nama: Lia Puspitasari NIM: Nilai 60 Soal : Mephetenrmine is a sympathomimetic with mainly indirect effects on adrenergic reseptor. It has alpha-and beta-adrenergic activity, and a slight stimulating effect on the CNS. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia/ manusia. Jawaban: Simpatomimetik atau adrenergik memiliki efek yang menyerupai efek yang ditimbulkan oleh aktivitas susunan saraf parasimpatis. Obat ini dikenal sebagai amin simpatomimetik, mempunyai struktur dasar β-feniletilamin, yang terdiri dari cincin benzene dan rantai samping etilamin. Obat andrenergik yang tidak mempunyai gugus OH pada cincin benzene atau pada atom C-β, akan mudah menembus sawar darah otak sehingga menimbulkan efek sentral yang kuat. Disamping itu obat-obat ini kehilangan aktivitas perifernya yang langsung, sehingga kerjanya praktis hanya secara tidak langsung. Obat adrenergik yang bekerja tidak langsung, menimbulkan efek adrenergik melalui pelepasan NE yang tersimpan dalam ujung saraf andrenergik. Struktur dan Sifat Fisika-Kimia Mepethenrmine, Amfetamine, Methamfetamin Mepenthermine Tyramine Methamfetamine Rumus Kimia C 11 H 17 N C 8 H 11 NO C 10 H 15 N Strukur Kimia pka 10.4 pk a 9.5 (phenol), (-NH 2 ). Log P Volume L/kg distribusi Waktu Paruh jam - 10 jam Berdasarkan nilai pka dari ketiga senyawa diatas, dapat dilihat bahwa senyawa yang memiliki koefisien partisi tertinggi yaitu mepenthermine. Semakin tinggi nilai koefisien partisi dari suatu senyawa maka senyawa tersebut akan semakin non-polar. Selain itu jumlah atom C pada suatu senyawa juga mempengaruhi kepolarannya. Semakin panjang rantai karbon yang dimiliki, maka senyawa tersebut akan semakin non-polar. Sehingga urutan senyawa dari yang paling polar ke yang paling non-polar yaitu tyramine, methamfetamine, mepenthermine, 1. Perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya. a. Absorbsi Sebelum masuk ke peredaran darah, obat terlebih dahulu mengalami proses absorbsi pada saluran cerna. Kelarutan dalam lemak/air dan derajat ionisasi akan mempengaruhi absorbsi obat dalam saluran cerna. Absorbsi obat dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk yang tidak terionisasi, oleh karena itu perbandingan fraksi obat yang terionisasi maupun yang tidak terionisasi akan menentukan jumlah obat yang terabsorpsi. Berdasarkan persamaan Henderson-Hasselbach, derajat

100 ionisasi tergantung pada dua factor yaitu tetapan ionisasi dari suatu senyawa atau pka dan ph cairan dimana molekul zat aktif berada. Obat yang diberi secara peroral diharapkan dapat terabsorbsi di usus halus yang memiliki ph relative basa (±8), sehingga apabila obat memiliki pka yang tinggi, obat akan berada lebih banyak dalam bentuk tak terionkan dari pada obat dalam bentuk terionkan. Obat yang tak terionkan (obat bebas) akan lebih mudah diabsorbsi dalam usus halus. Dari ketiga senyawa diatas, mephetenrmine memiliki nilai pka yang paling tinggi, sehingga senyawa ini akan paling mudah diabsorbsi dalam usus halus dibandingkan tyramine dan methamfetamine. Selain itu kelarutan senyawa dalam lemak juga mempengaruhi absorbi nya. Semakin tinggi nilai koefisien partisinya, maka senyawa tersebut akan semakin larut dalam lemak. Dalam hal ini,urutan senyawa yang paling larut dalam lemak (paling mudah terabsorbsi dalam usus halus) hingga yang palit sulit diabsorbsi yaitu mephetenrmine, methamphetamine, tyramine. b. Distribusi Berdasarkan struktur dan sifat fisiko kimianya, mephetenrmine merupakan senyawa yang bersifat paling nonpolar dibandingan tyramine dan methamphetamine. Semakin non polar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar, sebab obat akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma akan lebih kecil. Hal ini diakibatkan karena pada senyawa nonpolar akan lebih mudah terjadi transport transmembran dibandingkan senyawa polar. Karena bersifat lipofilik, senyawa nonpolar akan mudah masuk ke lapisan membran lipid bilayer dan akan mudah masuk kedalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor, sehingga akan menimbulkan efek farmakologis. Apabila obat semakin cepat didistribusikan, maka, obat tersebut akan semakin cepat menimbulkan aktivitas biologis karena obat akan lebih cepat membentuk kompleks dengan reseptor. c. Metabolisme Obat-obat adrenergic seperti ketiga senyawa diatas menstimulasi glikogenolisis di sel hati dan otot rangka melalui reseptor β 2.. Glikogen diubah menjadi glukosa-1- fosfat dan kemudian-6-fosfat. Hati melepas glukosa sedangkan otot rangka melepas asam laktat. Sekresi glukagon ditingkatkan melalui reseptor β pada sel α pancreas. Selain itu obat adrenergic juga mengurangi ambilan (uptake) glukosa oleh jaringan perifer. Akibatnya terjadi peningkatan kadar glukosa dan laktat dalam darah, dan penurunan kadar glikogen dalam hati dan otot rangka. Obat adrenergic cenderung stabil dalam darah, dan terdegradasi terutama dalam hati yang banyak mengandung enzim COMT dan MAO. Mula-mula oleh COMT dan MAO kemudian terjadi oksidasi, reduksi, dan konjugasi. Metaboli-metabolit yang terbentuk kemudian akan diekskresikan melalui urin. d. Ekskresi Kadar obat dalam plasma akan menurun karena diakibatkan karna terjadi proses metabolisme dan ekskresi Mephetenrine, tyramine, metamphetamine, serta obatobat adrenergic lainnya, sebagian besar terekskresi melalui ginjal. Biotransformasi atau metabolism menentukan kecepatan eliminasi suatu obat yang dinyatakan dengan pengertian waktu paruh eliminasi, yang menentukan cepat tidaknya obat diekskresikan dari dalam tubuh. Waktu paruh (t1/2) didefinisikan sebagai waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat agar kadarnya menurun menjadi setengah konsentrasi awalnya. Apabila obat mengalami metabolisme yang cepat, maka obat tersebut akan memiliki waktu paruh yang pendek, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan cepat. Sedangkan apabila, obat tidak mengalami metabolisme, maka obat tersebut akan memiliki waktu paruh yang panjang dan

101 berada dalam waktu yang lama pada tubuh, sehingga proses ekskresinya akan berlangsung lebih lama. Jika dibandingkan, mephentenrmine memiliki waktu yang lama yaitu jam dibandingkan dengan metamfetamine yang memiliki waktu paruh 11,1-12 jam. Hal tersebut juga dikarenakan mephentenrmine bersifat lebih non-polar dibandingkan metamfetamine dan tyramine. Semakin non-polar, senyawa akan lebih terdistribusi ke jaringan sehingga konsentrasi analit dalam plasma darah menjadi lebih kecil sehingga lebih lama terekskresi di ginjal. e. Dilihat dari strukturnya, ketiga senyawa ini memiliki struktur yang sama pada cicin benzene (kecuali pada tyramine yang mengandung OH), dan terdapat perbedaan yang nyata pada rantai samping etilamin. Tyramine memiliki substitusi gugus OH yang polar pada cincin benzene atau pada atom C-β, yang mengurangi kelarutan obat dalam lemak dan memberikan aktivitas untuk bekerja langsung pada reseptor adrenergic di perifer. Sedangkan metamfetamine dan mephetenrmine yang tidak memiliki gugus OH pada cincin benzene maupun pada atom C-β, akan mudah menembus sawar darah otak sehingga menimbulkan efek sentral yang kuat. Disamping itu obat-obat ini kehilangan aktivitas perifernya yang langsung, sehingga kerjanya praktis secara tidak langsung. Metamfetamine yang tidak memiliki gugus OH pada cincin benzenenya dapat dengan mudah menembus sawar darah otak, sehingga ditemukan dalam jaringan otak dan cairan serebrospinal dalam kadar yang tinggi. Hal ini lah yang mengakibatkan efek sentralnya kuat. Toksisitas mepenthentermin berhubungan dengan stimulasi SSP, peningkatan tekanan darah yang berlebihan serta aritmia. Sedangkan toksisitas tyramine terjadi katena tyramine yang mencapai sirkulasi sistemik, masuk ke vesikel saraf adrenergic dan melepaskan NE yang sama banyaknya dari ujung saraf adrenergik, akibatnya dapat terjadi krisis hipertensi.

102 Oleh : Clarissa Puteri K. ( ) Nilai 68 Soal 18 Glibenclamide adalah antidiabetes sulfonurea. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawab Senyawa Glibenclamide Struktur Glipizide Gliclazide Glibencamide Glipizide Gliclazide Rumus Kimia C 23 H 28 ClN 3 O 5 S C 21 H 27 N 5 O 4 S C 15 H 21 N 3 O 3 S Konstanta Disosiasi pk a 5.3 pk a 5.9 pk a 5.8 Koefisien Partisi Log P 4.8 Log P 1.9 Log P 2.1 Waktu Puncak Plasma 3 jam 1.6 jam 4 jam Volume Distribusi 0.3 L/kg 0.2 L/kg - Ikatan Protein Plasma 99% 98% 85-95% Waktu Paruh 5-16 jam 2-4 jam ± 10 jam Berdasarkan nilai koefisien partisi (log P) dari ketiga senyawa antidiabetes di atas, maka urutan senyawa dari yang paling non polar adalah glibenclamide, gliclazide dan glipizide. Hal ini didasarkan pada teori bahwa semakin tinggi koefisien partisi suatu zat, maka semakin nonpolar zat tersebut. Jumlah atom karbon dan substituen juga mempengaruhi sifat kepolaran suatu senyawa, di mana semakin panjang rantai karbon suatu senyawa, semakin nonpolar senyawa tersebut, sehingga dari data diatas, terlihat bahwa glibenclamide memiliki rantai karbon terpanjang. Selain itu glibenclamide juga memiliki subtitusi atom Cl yang menyebabkan glibenclamide bersifat paling nonpolar dan memiliki aktivitas antidiabetes tertinggi. a. Perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat dengan karakter toksokinetiknya

103 Proses absorpsi Konsentrasi relatif obat tergantung pada derajat ionisasi obat. Kebanyakan obat merupakan elektrolit lemah yaitu asam lemah ataupun basa lemah yang dalam air akan terionisasi menjadi bentuk ionnya. Karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi, maka perbandingan fraksi obat yang tidak terionisasi dan fraksi obat yang terionisasi sangat menentukan absorpsi. Berdasarkan persamaan Henderson-Hasselbach, derajat ionisasi tergantung pada dua faktor, yaitu tetapan ionisasi dari suatu senyawa atau pka dan ph cairan dimana molekul zat aktif terdapat. Dengan pka yang tinggi, obat akan berada lebih banyak dalam bentuk tak terionkan (bentuk bebas) dimana bentuk bebas akan lebih mudah diabsorbsi dan dihantarkan menuju tempat target. Dalam hal ini, glipizide memiliki nilai pka tertinggi sementara glibenclamide memiliki nilai pka terendah. Namun demikian, glibenclamide memiliki harga koefisien partisi yang jauh lebih tinggi dari yang lainnya, sementara glipizide memiliki koefisien partisi terendah. Nilai koefisen partisi mempengaruhi kelarutan senyawa dalam lemak, dimana semakin tinggi harga koefisien partisi semakin tinggi daya larut senyawa dalam lemak, yang akan mempermudah absorbsi senyawa melintasi membran biologis. Substitusi Cl pada glibenclamide juga dapat meningkatkan kelarutannya dalam lemak, sehingga meningkatkan absorpsinya dan meningkatkan kecepatannya untuk mencapai reseptor untuk menimbulkan efek antidiabetes. Proses distribusi Dari data diatas terlihat bahwa glibenclamide merupakan senyawa yang bersifat paling nonpolar dibandingkan kedua senyawa antidiabetes lainnya. Semakin non polar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar sebab obat akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan. Akibat sifatnya yang lipofilik, senyawa nonpolar akan mudah masuk ke lapisan transmembran, yang selanjutnya akan masuk ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor dan akhirnya menimbulkan efek farmakologis. Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat reseptor. Glibenclamide memiliki keterikatan pada protein plasma tertinggi, yaitu sekitar 99%, sehingga kadar obat bebasnya dalam darah menurun. Akibatnya glibenclamide tidak dapat didistribusikan dengan optimum pada jaringan target. Kadar tertinggi dalam darah dapat dicapai dalam waktu 3 jam setelah pemberian oral. Namun demikian, glibenclamide memiliki volume distribusi yang lebih tinggi daripada glipizide. Hal ini dikarenakan glibenclamide lebih bersifat nonpolar dibandingkan glipizide, sehingga walaupun ikatan protein plasma glipizide dan glicazide lebih kecil, volume distribusi glibencamide lebih besar dari yang lainnya. Proses metabolisme Semua golongan soulfonylurea mengalami metabolisme di hepar. Tujuan metabolisme adalah mengubah obat yang besifat nonpolar menjadi polar agar bisa diekskresi melalui ginjal atau empedu. Kecepatan metabolisme dapat menentukan intensitas dan masa kerja obat. Penurunan kecepatan metabolisme akan meningkatkan intensitas dan memperpanjang masa kerja obat, demikian pula sebaliknya. Metabolisme glibencamide, glipizide dan gliclazide dilakukan terutama oleh 4-trans- and 3-cis-hidroksilasi dari cicin sikloheksil. Metabolisme yang terjadi dapat menyebabkan penurunan kadar sehingga fraksi obat bebas yang dapat berikatan dengan reseptor untuk menimbulkan efek antidiabetes tidak optimum. Namun demikian, efek antidiabetes yang ditimbulkan oleh glibenclamide diduga tetap lebih tinggi daripada antidiabetes lainnya karena memiliki absorbsi dan distribusi yang lebih tinggi. Proses eliminasi Penurunan kadar obat dalam plasma terutama disebabkan oleh proses metabolisme dan ekskresi. Kecepatan eliminasi suatu obat dinyatakan dengan parameter waktu paruh eliminasi. Obat yang mengalami metabolisme dengan cepat, akan memiliki waktu paruh yang pendek, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan cepat dan demikian pula sebaliknya. Ketiga obat antidiabetes di atas mengalami ekskresi melalui ginjal dimana glibenclamide memiliki

104 waktu paruh yang paling panjang sementara glipizide memiliki waktu paruh yang paling singkat. Kecepatan eliminasi suatu obat juga dapat dinyatakan dengan parameter klirens ginjal, namun demikian tidak diketahui data klirens dari masing-masing obat diatas. b. Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Setelah obat didistribusikan ke reseptor (tempat kerja obat), maka obat siap berinteraksi dengan reseptor. Hasil interaksi ini diimplementasikan sebagai efek farmakologi. Ketiga senyawa antidiabetes di atas, glibenclamide, glipizide dan gliclazide tersebut memiliki efektivitas antidiabetes yang berbeda-beda dan yang disebabkan oleh perbedaan afinitas dan aktivitas intrinsik yang dimiliki oleh masing-masing senyawa. Penggantian gugus dapat mempengaruhi sifat keelektronegatifan dari senyawa sehingga berpengaruh terhadap afinitas obat-reseptor dan dapat berpengaruh juga terhadap sifat intrinsik obat tersebut. Semakin elektronegatif, maka senyawa akan semakin terikat dengan reseptor. Afinitas dipengaruhi oleh perubahan konformasi atau perubahan gugus fungsional. Senyawa dengan afinitas yang tinggi akan dapat berikatan dengan sisi aktif reseptor dengan lebih kuat daripada senyawa dengan afinitas yang lebih rendah. Obat dengan afinitas yang tinggi akan memberikan efek farmakologis yang lebih lama. Dalam hal ini glibenclamide memiliki afinitas untuk berikatan dengan reseptor yang paling tinggi dibandingkan glipizide dan gliclazide. Akibat afinitasnya yang tinggi tersebut, glibenclamide dapat memberikan efek farmakologis yang lama, yaitu 5-16 jam. Substitusi yang ada pada glibenclamide mempengaruhi sifat keelektronegatifan dari senyawa sehingga berpengaruh pula terhadap afinitas obat reseptor atau bisa berpengaruh juga terhadap sifat intrinsik obat tersebut. Semakin elektronegatif suatu senyawa, maka senyawa akan semakin terikat obat tersebut dengan reseptor (berkaitan dengan afinitas dan lamanya efek). Pada glibenclamide terdapat elektronegativitas yang tinggi karena adanya atom Cl yang tersubstitusi sehingga awan elektron yang berada di sekitar struktur obat tersebut akan meningkat. Awan elektron akan meningkatkan fiksasi obat dengan reseptor histamin dan semakin banyak awan electron yang terbentuk, maka ikatan obatreseptor yang terjadi akan semakin kuat, sehingga meningkatkan efektivitas antiabetes. Referensi : Moffat C., D. Osselton, B. Widdop Clarke s Analysis of Drugs and Poisons 3rdedition. Pharmaceutical Press Siswandono dan Soekardjo B Kimia Medisinal edisi 1. Surabaya: Airlangga University Press

105 A.A. Ayu Indrasuari ( ) Nilai 53 Soal 20 Midaglizole adalah senyawa yang potensial memiliki efek antidiabetes. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawab : Midaglizole Phentolamine (Moffat et al., 2005) Antazoline (Moffat et al., 2005) Struktur Nama IUPAC 2-[2-(4,5-dihydro-1H- imidazol-2-yl)-1- phenylethyl]pyridine 3-[[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2- yl)methyl](4- methylphenyl)amino]-phenol 4,5-Dihydro-N-phenyl-N- (phenylmethyl)-1himidazole-2-methanamine Konstanta disosiai (pka) - 7,7 2,5 dan 10,1 Koefisien partisi - 3,4 3,4 (log P) A. Perbedaan hubungan struktur, sifat fisika-kimia obat dengan karakter toksokinetiknya Absorpsi Absorpsi adalah jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk tidak berubah (tidak terionisasi). Dengan demikian, besarnya absorpsi dipengaruhi oleh perbandingan fraksi obat terionkan dengan obat tak terionisasi. Derajat ionisasi suatu senyawa bergantung pada pka obat dan juga ph lingkungannya. Kebanyakan obat berupa asam lemah atau basa lemah, oleh karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi, maka perbandingan fraksi obat yang tidak terionisasi dan fraksi obat yang terionisasi sangat menentukan absorpsi. Berdasarkan persamaan Henderson-Hasselbach, derajat ionisasi tergantung pada dua faktor, yaitu tetapan ionisasi dari suatu senyawa atau pka dan ph cairan dimana molekul zat aktif terserap. (Siswandono dan Soekardjo, 2000) Obat antidiabetes (Midaglizole, Phentolamide, dan Antazoline) diberikan secara oral, dan diharapkan akan diabsorbsi di usus halus yang memiliki ph basa, sehingga pka yang tinggi, obat akan berada lebih banyak dalam bentuk tak terionkan (bentuk bebas) daripada bentuk terionkan. Dengan demikian, bentuk bebas akan lebih mudah diabsobsi dan dihantarkan menuju tempat target. Dalam hal ini, Antazoline memiliki nilai pka tertinggi yaitu 10,1 sehingga senyawa ini paling mudah diabsorbsi dan menimbulkan efek. Sedangkan Phentolamide memiliki nilai pka 7,7 sehingga senyawa ini lebih sukar diabsorbsi dibandingkan Antazoline. Adanya perbadaan absorbs ini diakibatkan terdapatnya gugus metil dan hidroksi dalam struktur phentolamide yang mempengaruhi absorbsi obat.

106 Distribusi Koefisien partisi (log P) adalah parameter hidrofobik yang karakteristik dari suatu gugus-gugus kimia yang disubstitusikan kedalam suatu senyawa induk. log P = log C o - log C w log C o adalah logaritma kadar obat dalam pelarut minyak (pelarut non polar) log C w adalah logaritma kadar obat dalam air (pelarut polar) Parameter yang melibatkan koefisien partisi gugus - gugus terionisasi dan yang menggabungkan efek hidrofobik dan elektronik adalah tetapan distribusi (D), yang dihitung dengan rumus : log D (asam) = log P + log 1/( (ph-pka) ) log D (basa) = log P + log 1/( (pka-ph) ) (Siswandono dan Soekardjo, 2000) Distribusi ditentukan oleh ikatan protein suatu senyawa dengan protein plasma. Untuk berinteraksi dengan protein plasma, molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kekhasan tinggi walaupun tidak terlalu khas seperti interaksi obat reseptor. Pada umumnya, pengikatan obat oleh protein plasma lebih tergantung pada struktur kimia dibanding dengan koefesien partisi lemak/air. Semakin kecil ikatan protein plasma menyebabkan obat akan lebih banyak terdistribusi dalam jaringan ekstravaskuler sehingga volume distribusinya menjadi lebih besar. Phentolamide dan Antazoline memiliki nilai konstanta partisi (log P) yang sama yaitu 3,4. Sehingga kedua senyawa tersebut memiliki kemampuan terdistubusi yang hampir mirip. Metabolisme Obat Midaglizole, Phentolamine, dan Anatazoline adalah obat antidiabet yang diberikan secara oral. Senyawa obat yang larut lemak atau nonpolar maka akan cenderung tertahan dalam jaringan lemak dan dimetabolisme melalui hati. Sedangkan senyawa polar atau sedikit hidrofil akan dimetabolisme di ginjal. Senyawa obat Midaglizole, Phentolamine, dan Anatazoline ini akan mengalami first pass effect di hati oleh enzim sitokrom P450 pada hati. Ekskresi Ekstraksi suatu senyawa dipengaruhi oleh klirens dan waktu paruh. Klirens obat adalah suatu ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mempermasalahkan mekanisme prosesnya. Sedangkan waktu paruh adalah waktu yang diperlukan oleh suatu obat untuk berkurang kadarnya dalam tubuh menjadi setengah kadar awal. Klorens berbanding terbalik dengan waktu paruh. Semakin besar klirens maka semakin singkat eaktu paruh obat. Antozoline diekskresikan melalui urin dalam 24 jam dalam bentuk bebas dan metabolit terkonjugasi bersama dengan 2% dari dosis sebagai obat yang tidak berubah (Moffat et al., 2005). B. Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Untuk dapat berinteraksi dengan reseptor, molekul obat harus mencapai sisi reseptor dan sesuai dengan permukaan reseptor. Faktor sterik yang ditentukan oleh stereokimia molekul obat dan permukaan sisi reseptor, memegang faktor memgang peranan penting dalam menentukan efisiensi interaksi obat dan reseptor dipermukaan sisi. Oleh karena itu agar berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis, molekul obat harus mempunyai struktur dan derajat kespesifikan tinggi. Obat Midaglizole, Phentolamine, dan Anatazoline merupakan obat antidiabet dengan mekanisme kerja menghambat channels K ATP pada β sel dengan ketertarikan terhadap K + IR (Henquin, 2004). Bekerja pada reseptor β sel imidazoline (Bleck, et al., 2004). Sehingga mampu merangsang pengeluaran insulin dari sel β-islet pankreatik.

107 DAFTAR PUSTAKA Bleck, C., A. Wienbergen. I. Rustenbeck Glucose Dependence of Imidazoline Induced Insulin Secretion Different Characteristic of Two ATP-Sensitive K + Channel-Blocking Compounds. Diabetes Vol 53. No Suppl 3 S135-S129. Fujimaki, M., N. Ishigaki, H. Hakusui Metabolic face of the oral hypoglycaemic agent, midaglizole, in rats. Xenobiotica 1989 Jun ; 19(6): Henquin, J. C Pathways in β-cell stimulus-secretion coupling as targets for therapeutic insulin secretagogues. Diabetes, Vol. 53, Supplement 3. Moffat C., D. Osselton, B. Widdop Clarke s Analysis of Drugs and Poisons 3 rd Edition. Pharmaceutical Press Nomura, H., F. Yamada, H. Hakusui Pharmacokinetics of midaglizole, a new hypoglycaemic agent, in healthy subjects. Biopharmaceutics & Drug Disposition, Vol. 11, Siswandono dan Bambang Soekardjo Kimia Mediasinal I. Surabaya: Airlangga University Press Siswandono dan Bambang Soekardjo Kimia Mediasinal II. Surabaya: Airlangga University Press

108 Made Gede Praditya Putra ( ) Nilai 68 SOAL NO 36 Benazepril is an ACE inhibitor. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Senyawa ACE inhibitor merupakan antihipertensi yang kuat dengan efek samping relatif ringan, seperti kelesuan, sakit kepala, diare, batuk dan mual (Siswandono dan Soekardjo b, 2008) ACE inhibitor dianggap sebagai terapi lini kedua setelah diuretik pada kebanyakan pasien dengan hipertensi. Studi ALLHAT menunjukkan kejadian gagal jantung dan stroke lebih sedikit dengan klortalidon dibanding dengan lisinopril. Perbedaan untuk stroke konsisten dengan hasil trial lainnya, the Captopril Prevention Project (CAPP). Pada studi dengan lansia, ACE inhibitor sama efektifnya dengan diuretik dan penyekat beta, dan pada studi yang lain ACE inhibitor malah lebih efektif. Lagi pula, ACE inhibitor mempunyai peranan lain pada pasien dengan hipertensi plus kondisi lainnya. Kebanyakan klinisi setuju bila ACE inhibitor bukan merupakan terapi lini pertama pada kebanyakan pasien hipertensi, tetapi sangat mendekati diuretik. (Depkes, 2006) Mekanisme Kerja ACE inhibitor menghambat perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II, dimana angiotensinii adalah vasokonstriktor poten yang juga merangsang sekresi aldosteron (Gambar 1) GAMBAR 1. Sistem renin angiotensin dan system kallikrein kinin ACE inhibitor juga memblok degradasi bradikinin dan merangsang sintesa zat-zat yang menyebabkan vasodilatasi, termasuk prostaglandin E2 dan prostasiklin. Peningkatan bradikinin meningkatkan efek penurunan tekanan darah dari ACE inhibitor, tetapi juga bertanggung jawab terhadap efek samping batuk kering yang sering dijumpai pada penggunaan ACE inhibitor. ACE inhibitor secara efektif mencegah dan meregresi hipertrofi ventrikel kiri dengan mengurangi perangsangan langsung oleh angiotensin II pada sel miokardial. (Depkes, 2006) Bagan 1. Mekanisme Kerja Anti Hipertensi Senyawa Penghambat ACE

109 Hubungan Struktur-Aktivitas Senyawa Penghambat ACE 1. Ion Zn ++, yang dapat membentuk kompleks dengan ligan dengan gugus sulhidril (SH) dari kaptopri, gugus karboksi dan enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril, delapril, benazepril, imidapril, dan silazapril, serta gugus fosforus dari fosinopril. 2. Gugus yang dapat membentuk ikatan hydrogen dengan gugus karbonil. 3. Gugus yang bermuatan positif yang terikat melalui ikatan ion dengan gugus karboksilat yang bermuatan negatif. Gugus karboksil yang membentuk kompleks dengan Zn ++ dapat berupa karboksilasi bebas (lisinopril), tetapi pada umumnya dapat bentuk ester etil (enalapril, perindopril, ramipril, delapril, kuinapril, Benazepril, imidapril, dan silazapril), untuk memperpanjang masa kerja obat. Bentuk ester adalah pra-obat, dalam tubuh akan terhidrolisis menjadi bentuk asam yang aktif. Gugus-gugus lain pada umumnya untuk meningkatkan lipofilitas senyawa, sehingga distribusi obat dalam tubuh menjadi lebih baik. Beberapa senyawa antihipertensi dari golongan ACE inhibitor adalah katropil, enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril, kuinapril, benazepril, fosinopril, silazapril, dan delapril. Adapun 3 senyawa obat yang akan dibahas yaitu: Benazepril, Ramipril, Enalapril Tabel struktur dan sifat fisika-kimia Benazepril, Ramipril, Enalapril Dosis (Moffat, 2005) Rumus Molekul (Moffat, 2005) Benazepril Ramipril Enalapril Dosis harian 20 s/d 40 mg/hari maksimal 80 mg/ hari Dosis harian 5 mg/hari, maksimal 10 mg/hari Dosis harian 10 s/d mg/hari maksimal 40 mg/ hari C 24 H 28 N 2 O 5 C 23 H 32 N 2 O 5 C 20 H 28 N 2 O 5, C 4 H 4 O 4 BM (Moffat, 2005) Struktur (Moffat, 2005) Kelarutan Larut dalam air, larut dalam methanol, larut alcohol.(lu,2006) Larut dalam methyl alcohol, sedikit larut dalam air. (Moffat, 2005) Larut dalam air, larut dalam alcohol, sedikit larut dalam pelarut semi polar, praktis tidak larut pada pelarut non polar. (Moffat, 2005) Koefisien Partisi Konstanta Disosiasi Waktu Paruh (Moffat, 2005) Volume Distribusi Clearance Log P(octanol/water), (Moffat, 2005) pk a 3.1 dan 5.3 (DIS,2012) Log P(octanol/water), (Moffat, 2005) pk a 3.1 dan 5.6 (25 ). (DIS,2012) Log P(octanol/water), (Moffat, 2005) pk a 2.97 dan 5.35 (25 ) (Moffat, 2005) 0.6 jam 1-2 jam 2 jam 0.7 L/kg (Moffat, 2005) 90 L (Moffat, 2005) diukur pada orang dewasa normal dengan berat badan 70 kg Terutama melalui ginjal sebagaian kecil dikeluarkan bersama 1.7 L/kg (Moffat, 2005) Sebagian besar melalui ginjal. (Williams,2002)

110 dengan Sekitar 60% melalui ginjal.(williams,2002) bilirubin.(williams,2002) Hubungan struktur dan aktifitas Benazepril, Ramipril, Enalapril (Golongan ACE inhibitor) yaitu: a. Cincin N harus mengandung asam karboksilat agar dapat menyerupai gugus C terminal karboksilat daro substrat ACE. b. Cincin hydrofobik heterosiklik besar (misalnya cincin N) meningkatkan potensi dan mengubah parameter farmakokinetik. c. Kelompok ikatan Zn dapat berupa sulfidril (A), asam karboksilat (B), asam phosphinat (C). d. Senyawa mengadung sulfidril menyebabkan keadaaan kulit memerah dan gangguan indra perasa yang tinggi. e. Senyawa mengadung sulfidril dapat membentuk dimer dan disulfide yang dapat memperpendek durasi aksi obat. f. Senyawa yang berikatan pada zinc melalui karboksilasi atau fosfinasi akan menyerupai kondisi transisi hidrolisis peptida. g. Esterifikasi dari karboksilat atau fosfinat membentuk pro-drug yang bioavailabel secara oral. h. X biasanya metil, untuk menyerupai rantai samping alanin bersama dengan seri dikarboksilat, jika X adalah n-butilamin (rantai samping lisin) ini akan membentuk senyawa yang tidak membutuhkan prodrug i. Aktifitas optimal terjadi ketika stereokimia dari inhibitor konsisten dengan stereokimia asam L-amino yang ada pada substrat normal. (Williams,2002) A. Perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya. Absorbsi : Ketiga obat Golongan ACE inhibitor (Benazepril, Ramipril, Enalapril) merupakan pro-drug dimana yang aktif adalah bentuk metabolitnya. Benzanepril merupakan pro-drug dari benazeprilat diacid dalam bentuk aktifnya yang mana 37% dari dosis oralnya terserap. Pada Ramipril merupakan pro-drug dari ramipilat diacid dalam bentuk aktifnya yang mana pada dosis oral 50-60% terserap. Untuk Enalapril merupakan pro-drug dari enalaprilat diacid dalam bentuk aktifnya dimana pada dosis oral 60% terserap. Distribusi : Logaritma koefisien Partisi (log P) adalah parameter hidrofobik yang karakteristik dari suatu gugus gugus kimia yang disubstitusikan kedalam suatu senyawa induk. log P = log C o log C w log C o adalah logaritma kadar obat dalam pelarut minyak (pelarut non polar) log C w adalah logaritma kadar obat dalam air (pelarut polar) Parameter yang melibatkan koefisien partisi gugus gugus terionisasi dan yang menggabungkan efek hidrofobik dan elektronik adalah tetapan distribusi (D), yang dihitung dengan rumus : log D (asam) = log P + log 1/( (ph-pka) ) log D (basa) = log P + log 1/( (pka-ph) ) (Siswandono dan Soekardjo, 2000)

111 Dari segi struktur dan sifat fisiko kimia, dari ketiga senyawa ini, yang bersifat paling nonpolar dibandingkan kedua senyawa lainnya adalah Benazepril. Dengan nilai log P (octanol/air) dan pka bernilai 5.3 Benazepril didistribusikan secara meluas pada jaringan dan lemak, dengan volume distribusi sekitar 0.7 L/kg dan ikatan protein plasma sekitar 95%.(Sweetman, 2009). Ramipril dengan nilai log P (octanol/air) 3.32dan pka senilai 5.6, Ramipril didistribusikan secara meluas pada jaringan dan lemak dengan volume distribusi sekitar 1.2 L/kg. Ramipril juga terikat proteinn sebesar 56%. (Sweetman, 2009). Enalapril merupakan senyawa yang paling polar diantara ketiga senyawa ini, dengan nilai log P (octanol/air) 2.45dan pka bernilai 5.35, Enalapril didistribusikan secara meluas pada jaringan dan lemak, dengan volume distribusi sekitar 1.7 L/kg dan ikatan protein plasma sekitar %.(Sweetman, 2009) Metabolisme : Ketiga obat Golongan ACE inhibitor (Benazepril, Ramipril, Enalapril) merupakan pro-drug dimana yang aktif adalah bentuk metabolitnya. Benzanepril merupakan pro-drug dari benazeprilat diacid dalam bentuk aktifnya. Benazepril dimetabolisme dihati menjadi benazeprilat dimana kecepatan mencapai puncak konsentrasi plasma benzaneprilat tercapai 1-2 jam setelah pemberian, (Sweetman, 2009) Pada Ramipril merupakan pro-drug dari ramipilat diacid dalam bentuk aktifnya Ramipril dimetabolisme dihati menjadi ramipilat. Dimana kecepatan mencapai puncak konsentrasi plasma Ramiprilat tercapai setelah 2-4 jam setelah pemberian, (Sweetman, 2009) Pada Enalapril merupakan pro-drug dari enalaprilat diacid dalam bentuk aktifnya. Enalapril dimetabolisme dihati menjadi enalaprilat. Dimana kecepatan pencapaian puncak konsetrasi plasma enalaprilat tercapai setelah 3-4 jam setelah pemberian, (Sweetman, 2009) dilihat dari pencapaian puncak konsetrasi plasma Benazepril dapat nyatakan mengalami metabolisme paling cepat,lalu di lanjutkan oleh Ramipril, dan yang termetabolisme paling lama adalah Enalapril dimana range dosis terapi yang diberikan pada ketiga obat tersebut sama yaitu 10 mg/hari (Williams,2002) Eliminasi : Pada Benazepril, hanya 11-12% dari dosis diekskresikan melalui empedu, sisanya melalui urin. Eliminasi ini dapat dihambat pada kasus gangguan ginjal. Untuk ekskresi melalui biliary dapat diabaikan. Waktu paruh eliminasi Benazepril adalah 0.6 jam dimana waktu paruh relatif singkat, sehingga durasi kerja obat cepat dan untuk frekwensi pemberiaan lebih sering untuk menjaga kadar obat dalam plasma (Sweetman, 2009). Pada Ramipril sebagain besar di ekskresikan melalui urin, hanya 40% dari dosis di ekskresikan melalui feses. Waktu paruh eliminasi Ramipril adalah 1-2 jam dimana waktu paruh lebih lama, sehingga durasi kerja obat dalam tubuh lama dan untuk frekwensi pemberiaan lebih jarang untuk menjaga kadar obat dalam plasma. (Moffat, 2005). Untuk Enalapril, diekskresi melalui urine untuk pasien yang mempunyai fungsi ginjal normal. Untuk pasien yang menderita gangguan ginjal, enalaprilat dihilangkan dengan hemodialisis dan dengan dialisis peritoneal.(sweetman, 2009). Waktu paruh eliminasi enalapril adalah 2 jam dimana waktu paruh relatif lebih lama dibandingkan dengan 2 obat sebelumnya, sehingga durasi kerja obat dalam tubuh lama dan untuk frekwensi pemberiaan lebih jarang untuk menjaga kadar obat dalam plasma.(moffat, 2005) Jika obat golongan ACE inhibitor diberikan pada pasien gangguan ginjal lebih baik diberikan ramipril karena 60% di eksresikan melalui urin sehingga bila dibandingkan dengan 2 obat lainnya ramipril tidak begitu memberatkan kerja ginjal. B. Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia. Aspek sterik yang ditentukan oleh stereokimia molekul obat dan permukaan sisi reseptor, memegang peran penting dalam menentukan efisiensi interaksi obat-reseptor. Oleh karena itu, agar dapat berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis, molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kespesifikan tinggi. Pada interaksi obat-reseptor terdapat dua nilai yang sangat penting yaitu distribusi muatan elektronik dalam obat dan reseptor, serta bentuk konformasi obat dan reseptor.

112 Apabila terdapat penggantian gugus, maka hal ini dapat mempengaruhi sifat elektronegatif dari senyawa sehingga berpengaruh terhadap afinitas obat-reseptor atau bisa berpengaruh juga terhadap aktivitas intrinsik obat tersebut. Semakin elektronegatif suatu senyawa maka akan semakin terikat senyawa tersebut dengan reseptor (berkaitan dengan afinitas dan lamanya efek). Substitusi gugus akan memberikan pengaturan elektronik dan sterik yang berbeda pula pada suatu senyawa sehingga akan memberikan efek yang berbeda pula pada organisme. Toksisitas suatu senyawa juga dipengaruhi oleh sifat kepolaran dari suatu senyawa. Enalaprilat bersifat lebih polar dibansingkan dengan Ramiprilat, Benazeprilat. Dilihat dari sifat enalaprilat yang lebih polar maka jumlah obat yang beredar di cairan sistemik (pembuluh darah) lebih besar karena jumlah obat yang terabsorpsi kecil. Karena kepolarannya ini, obat akan cepat tereskresi. Jika obat cepat tereskresi maka toksisitas dari senyawa obat akan rendah sehingga enalaprilat yang sifatnya lebih polar memiliki toksisitas yang lebih rendah dibandingkan dengan Ramiprilat dan Benazeprilat. Senyawa yang lebih non polar maka obat tersebut lebih mudah diabsorpsi namun lebih sulit dieksresi. Hal inilah yang mengakibatkan senyawa obat non polar lebih banyak terdeposisi, sehingga toksisitas obat menjadi lebh besar. DAFTAR PUSTAKA Moffat C., D. Osselton, B. Widdop Clarke s Analysis of Drugs and Poisons 3 rd Pharmaceutical Press Edition. Depkes Pharmaceutical Care Untuk Penyakit Hipertensi. Jakarta: Direktorat Jenderal Pelayanan Kefarmasian dan alat Kesehatan Departemen Kesehatan RI DIS Drug Information sistem. (cited on November 11 st, 2012) available at : Lu, H.Y Material Safety Data Sheet. (cited on November 11 st, 2012) available at : /sciencestage.com Siswandono dan Bambang Soekardjo. b Kimia Mediasinal II. Surabaya: Airlangga University Press Sweetman, S.C Martindale; The Complete Drug Reference. USA: Pharmaceutical Press. Williams, D.A. Lemke, T.L Foye s Principles Of Medicinal Chemistry. Philadelphia :Lippincot Williams & Wilkins

113 INDRA LESMANA Nilai 58 Soal 41. Bretylium is a quaternary ammonium compound with class II and class III antiarrhythmic activity. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawab : 3 Senyawa yang dianalisa yang memiliki struktur kimia dan efek farmakologik (antiaritmia) sama adalah Bretylium Structure Ibutilide Structure Cibenzoline Structure a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya Jawab : Karakter toksokinetik meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme dan eksresi 1. Absorbsi Kelarutan obat dalam lemak salah satu sifat fisik yang mempengaruhi absorpsi obat kedalam membrane biologis. Makin besar kelarutan dalam lemak maka makin tinggi pula derajat absorpsi obat ke membrane biologis. Senyawa yang terionisasi sempurna memiliki kelarutan yang rendah dalam lemak sehingga sukar menembus membrane saluran cerna. oleh karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi, maka perbandingan fraksi obat yang tidak terionisasi dan fraksi obat yang terionisasi sangat menentukan absorpsi. Salah satu factor yang mempengaruhi derajat ionisasi adalah Pka. Obat diharapkan dapat diserap di dalam usus halus yang memiliki ph basa. Sehingga dibutuhkan obat dengan pka yang tinggi sehingga obat akan berada lebih banyak dalam bentuk tak terionkan (bentuk bebas) daripada bentuk terionkan. Dengan demikian, bentuk bebas akan lebih mudah diabsorbsi dan dihantarkan menuju tempat target. Bretylium ( C 11 H 17 BrN,C 7 H 7 O 3 S ) Ibutilide ( C 20 H 36 N 2 O 3 S ) pk a 10.5 ; 8.36 Cibenzoline ( C18H18N2 )

114 Jumlah atom karbon dan substituent juga mempengaruhi sifat kepolaran suatu senyawa, di mana semakin panjang rantai karbon suatu senyawa, semakin nonpolar senyawa tersebut. Hal ini didasarkan pada teori bahwa semakin tinggi koefisien partisi suatu zat, maka semakin nonpolar zat tersebut. Semakin besar koefisien partisi maka semakin besar pula penyerapan obat. Berdasarkan teori tersebut maka urutan senyawa yang paling mudah diabsorpsi adalah ibutilide, cibenzoline, dan bretylium. 2. Distribusi Dari segi struktur dan sifat fisiko kimia jelas bahwa ibutilide merupakan senyawa yang bersifat paling nonpolar dibandingkan kedua senyawa lainnya. Akan tetapi volume distribusi dari cibenzoline lebih tinggi daripada ibutilide hal ini dikarenakan karena cibenzoline memiliki ikatan protein yang lebih rendah (25%) dibandingkan dengan ibutilide (40%). Akibatnya ibutilide tidak dapat didistribusikan dengan optimum pada jaringan target. Bretylium merupakan obat yang memiliki volume distribusi yang paling rendah karena bersifat paling polar. Akibatnya, bentuk bebas bretylium sulit ditemukan dalam jumlah besar dan sulit melintasi transport transmembran untuk menuju jaringan target dan berikatan dengan reseptor target dan menimbulkan efek farmakologis. Semakin non polar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar sebab obat akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma akan lebih kecil. Hal ini terjadi karena senyawa nonpolar akan lebih mudah menjalani transport transmembran daripada senyawa polar. Akibat sifatnya yang lipofilik, senyawa nonpolar akan mudah masuk ke lapisan lipid bilayer membran (berhubungan dengan transportasi membran), dan akhirnya akan mudah masuk ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor dan akhirnya menimbulkan efek farmakologis. Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat - reseptor. 3. Metabolisme ibutilide mengalami metabolisme di hati. Akibatnya, hanya sedikit dari fraksi bebas obat ini yang dapat menuju ke fase toksodinamik,yaitu fase di mana terjadi ikatan antara obat dengan reseptor target. Walaupun demikian, efek antiaritmia yang ditimbulkan oleh ibutilide tetap lebih tinggi daripada efek antiaritmia yang ditimbulkan oleh bretylium karena bretylium memiliki tingkat absorbsi dan distribusi yang paling rendah daripada ibutilide dan cibenzolin. Bretylium juga mengalami metabolism sehingga dengan adanya metabolisme terhadap bretylium ini, efektivitasnya menjadi semakin menurun 4. Eksresi struktur dan sifat fisika kimia senyawa berpengaruh terhadap proses ekskresi utamanya disebabkan oleh pengaruh obat tersebut pada ginjal, terutama pada proses reabsorbsi oleh tubulus ginjal dan transport aktif yang dilakukan oleh protein transporter ginjal. Penurunan kadar obat dalam plasma terutama disebabkan oleh proses metabolisme dan ekskresi. Biotransformasi atau metabolism menentukan kecepatan eliminasi suatu obat yang dinyatakan dengan pengertian waktu paruh eliminasi, dan waktu paruh eliminasi menentukan cepat tidaknya obat diekskresikan dari dalam tubuh. Waktu paruh (t1/2) didefinisikan sebagai waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat agar kadarnya menurun menjadi setengah konsentrasi awalnya. Obat yang mengalami metabolisme dengan cepat, akan memiliki waktu paruh yang pendek, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan cepat. Demikian pula sebaliknya, obat yang mengalami tidak metabolisme, akan memiliki waktu paruh yang panjang dan lama

115 tinggal di dalam tubuh, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan lebih lama. Dalam hal ini bretylium memiliki waktu paruh yang paling panjang, yaitu jam dan ibutilide memiliki waktu paruh yang paling singkat, yaitu 2-12 jam, sedangkan waktu paruh cibenzolin adalah sekitar 7 jam. b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawab : Untuk berinteraksi dengan resptor, molekul obat harus mencapai sisi reseptor dan sesuai dengan permukaan reseptor. Faktor sterik yang ditentukan oleh stereokimia molekul obat dan permukaan sisi reseptor, memegang peran penting dalam menentukan efisien interaksi obat reseptor. Oleh karena itu agar berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologi, molekul harus mempunyai struktur dengan derajat kespesifikan yang tinggi. Toksisitas suatu senyawa bagi mamalia/manusia dapat dilihat dari strukturnya serta pertimbangan kemampuan obat tersebut untuk dimetabolisme dan dieliminasi dari tubuh. Jika dilihat dari kepolaran bretylium lebih polar dibandingkan ibutilide dan cibenzolin. Kepolaran bretylium dan juga dipengaruhi oleh ikatan protein plasma menyebabkan banyak obat terdistribusi dicairan sistemik (pembuluh darah) dan absorpsinya yang kecil. Karena tingkat kepolarannya, menyebabkan senyawa bretylium menjadi mudah untuk diekskresi sehingga toksisitas dari bretylium lebih rendah dibandingkan senyawa lainnya. Senyawa ibutilide dan cibenzolin yang memiliki sifat kurang polar dari bretylium akan mudah mengalami absorspsi namun sulit untuk diekskresi. Hal ini akan menyebabkan senyawa non polar banyak terdeposisi dan berada dalam jumlah besar dalam tubuh, sehingga keadaan toksisitas cenderung lebih besar.

116 Ni Putu Asri Ramayati Nilai 65 Soal no 59 Doxazosin is an α1-adrenoceptor blocker. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat). 1. Jelaskan perbedaan hubungan struktur obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya. 2. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia/manusia. Jawaban 1. Tabel struktur dan sifat fisika-kimia doxazosin, terazosin, dan alfuzosin Pemerian Rumus Molekul Doxazosin Terazosin Alfuzosin Serbuk kristal berwarna putih; tidak berbau; polimorfisme; dan beberapa bentuk bersifat higroskopis 2,3 1 C 23 H 25 N 5 O 5 Serbuk kristal berwarna putih; tidak berbau 2 C 19 H 25 N 5 O 4 2 Serbuk kristal berwarna putih; bersifat higroskopis 2 C 19 H 27 N 5 O 4 2 BM , ,5 2 Struktur Kelarutan Koefisien Partisi Konstanta Disosiasi Waktu Paruh Volume Distribusi Clearance Ikatan protein Agak mudah larut dalam air dan methanol; larut dalam campuran 15 bagian air dan 35 bagian tetrahidrofuran; praktis tidak larut dalam aseton 3 Larut dalam air (29,7 g/l), etanol (4,1 g/l)dan metanol (33,7 g/l), larutan asam hidroklorida 0,1 M (3,8 g/l), kloroform (1,2 g/l), dan aseton (0,01 g/l); mudah larut dalam larutan isotonik; praktis tidak larut dalam heksana 2 Sangat mudah larut dalam air, sebagian larut dalam etanol; praktis tidak larut dalam diklorometan 2 Log P (octanol/water): 2,1 1 Log P(octanol/water): 1,47 2 Log P (octanol/water): 1,19 1 pka 6,9 pk a 7,1 (0,1 M sodium hidroksida) 2 pka 8,1 22 jam jam; meningkat pada orang tua 2 10 jam 1 1-1,9 L/kg L 2 3,2 L/kg ml/min/kg 2 76,3-86,6 ml/min ; berkurang pada pasien hipertensi mL/min ml/min 2 98% % 2 89% 1 Hubungan struktur obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya Doxazosin merupakan golongan α1-adrenoceptor blocker turunan quinazolin. Turunan quinazolin memiliki mekanisme aksi yang disebabkan oleh sifat antagonis kompetitif terhadap norepinefrin. Merupakan suatu α1- adrenoseptor yang khas dan sifatnya adalah memblok rangsangan α1-reseptor.

117 Selain doxazosin, terazosin dan alfuzosin tergolong dalam turunan quanazolin. Berdasarkan nilai koefisien partisi (log P) dari ketiga senyawa α1-adrenoceptor blocker di atas, urutan dari yang paling polar ke nonpolar adalah alfuzosin, terazosin, doxazosin. Hal ini didasarkan pada teori bahwa semakin tinggi koefisien partisi suatu zat, maka semakin nonpolar zat tersebut. Jumlah atom karbon dan substituen juga mempengaruhi sifat kepolaran suatu senyawa, di mana semakin panjang rantai karbon suatu senyawa, semakin nonpolar senyawa tersebut. Ketiga senyawa tersebut memiliki efek sebagai antihipertensi dan Benign Prostatic Hyperplasia (BPH). a. Absorpsi Konsentrasi relatif bentuk ion/molekul bergantung pada pka obat dan juga pada ph lingkungannya. Kebanyakan obat berupa asam lemah atau basa lemah, oleh karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi, maka perbandingan fraksi obat yang tidak terionisasi dan fraksi obat yang terionisasi sangat menentukan absorpsi. Berdasarkan persamaan Henderson- Hasselbach, derajat ionisasi tergantung pada dua faktor, yaitu tetapan ionisasi dari suatu senyawa atau pka dan ph cairan molekul zat aktif. asam : ph = pka + log (bentuk terionkan/bentuk tak terionkan) basa : ph = pka + log (bentuk tak terionkan/bentuk terionkan) Obat golongan α1-adrenoceptor blocker diharapkan akan diabsorpsi di usus yang memiliki ph antara 7-8, sehingga dengan pka yang tinggi, obat akan berada lebih banyak dalam bentuk tak terionkan (bentuk bebas) daripada bentuk terionkan. Dalam hal ini, doxazosin memiliki pka 6,9; terazosin 7,1 dan alfuzosin 8,1. Ketiga obat golongan α1-adrenoceptor blocker ini jika dilihat dari nilai pka-nya tergolong obat yang bersifat basa lemah. Ketika di dalam usus, obat-obat tersebut akan berada dalam bentuk tidak terionkan sehingga sehingga absorpsi ketiga obat tersebut dalam lambung akan meningkat. Jika dilihat dari nilai pka, urutan senyawa dari yang paling mudah diabsorpsi hingga yang paling sulit adalah alfuzosin, terazosin, dan doxazosin. b. Distribusi Setelah obat mencapai sistem peredaran darah, maka obat bersama darah akan diedarkan/didistribusikan ke seluruh tubuh. Dari sistem sirkulasi sitemik obat akan terdistribusi lebih jauh melewarti membran sel menuju sistem organ atau ke jaringan-jaringan tubuh. Distribusi suatu xenobiotika di dalam tubuh dipengaruhi oleh : tecampurnya xenobiotika dalam darah, laju aliran darah, dan laju transport transmembran. Semakin non-polar suatu senyawa akan lebih mudah melakukan transport transmembran. Dari segi struktur dan sifat fisika kimia doxazosin merupakan senyawa yang bersifat paling nonpolar dibandingkan kedua senyawa α1-adrenoceptor blocker lainnya. Namun, doxazosin banyak terikat protein plasma (sekitar 98%) sehingga kadar obat bebas dalam darah jumlahnya sangat kecil. Hal ini mengakibatkan doxazosin tidak dapat didistribusikan dengan optimum pada jaringan target. Kadar tertinggi dalam darah dapat dicapai dalam waktu 2-3 jam setelah pemberian oral. Walaupun demikian, alfuzosin memiliki volume distribusi lebih tinggi dari doxazosin. Jika dilihat dari nilai log P yang dimiliki antara doxazosin dan alfuzosin, alfuzosin tergolong lebih polar dibandingkan doxazosin. Alfuzosin memiliki nilai volume distribusi lebih besar karena potensi terikat proteinnya tidak setinggi ikatan protein pada doxazosin. Akibatnya, bentuk bebas alfuzosin dapat ditemukan dalam jumlah besar dan dapat melintasi transport trans membrane untuk menuju jaringan target, berikatan dengan reseptor, dan memberikan efek terapetik. Kadar obat tertinggi dalam darah dapat dicapai dalam waktu 3 jam setelah pemberian oral. Semakin non polar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar sebab obat akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma akan lebih kecil. Senyawa nonpolar akan lebih mudah untuk menembus lapisan lipid bilayer jika dibandingkan dengan senyawa polar, hal ini dikarenakan sifatnya yang lipofilik. Dengan semakin mudah menembus lapisan membran, akan mempermudah masuk ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor dan akhirnya akan menimbulkan efek terapetik. Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat-reseptor. c. Metabolisme Doxazosin, terazosin, dan alfuzosin mengalami metabolisme di hati. Doxazosin mengalami metabolisme di hati oleh O-demetilasi atau hidroksilasi. Metabolit yang dihasilkan dari hasil metabolisme doxazosin yang dikonsumsi per oral adalah 6-O-demetilasi, 7-O-demetilasi, 6-hidroksi, 7-hidrosksi, 2- piperazinyl, dan 2-amino. Pada metabolisme doxazosin terlibat enzim CYP-450 2D6 yang berperan sebagai substrat sehingga meningkatkan metabolisme doxazosin. Dari hasil metabolisme di hati, terazosin menghasilkan metabolit berupa piperazine. Pada proses metabolisme alfuzosin diketahui adanya

118 keterlibatan enzim CYP-450 3A4 yang berperan sebagai substrat. Proses metabolisme terjadinya penurunan efektifitas obat. d. Ekskresi Ketiga obat antihistamin tersebut mengalami ekskresi utama lewat ginjal, sehingga struktur dan sifat fisika kimia senyawa yang berpengaruh terhadap proses ekskresi utamanya disebabkan oleh pengaruh obat tersebut pada ginjal, terutama pada proses reabsorbsi oleh tubulus ginjal dan transport aktif yang dilakukan oleh protein transporter ginjal. Penurunan kadar obat dalam plasma terutama disebabkan oleh proses metabolisme dan ekskresi. Biotransformasi atau metabolism menentukan kecepatan eliminasi suatu obat yang dinyatakan dengan pengertian waktu paruh eliminasi, dan waktu paruh eliminasi menentukan cepat tidaknya obat diekskresikan dari dalam tubuh. Waktu paruh (t 1/2 ) didefinisikan sebagai waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat agar kadarnya menurun menjadi setengah konsentrasi awalnya. Selain waktu paruh proses eliminasi juga dipengaruhi oleh nilai klirens, semakin kecil nilai klirens waktu paruh yang dimiliki akan semakin besar dan sebaliknya. Dari ketiga obat tersebut yang memiliki nilai klirens paling rendah adalah doxazosin sehingga waktu paruh yang dimiliki paling tinggi yaitu sebesar 22 jam. Sedangkan terazosin dan alfuzosin memiliki nilai klirens ml/min 2 dan ml/min 2 dengan waktu paruh berturut-turut 8 dan 10 jam. 2. Hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia/manusia. Modifikasi isosterik merupakan pergantian gugus atau substituent tertentu pada struktur molekul umum obat tanpa mengubah sifat fisika kimia penting dari obat tersebut. Jika dihubungkan

119 I NYOMAN FERRY WIRANTIKA PUTRA Nilai. 65 Soal 40 Bisoprolol is a cardioselective beta blocker. Analisa beberapa tujuan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a) Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya. b) Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia/manusia. Jawaban : Obat-obatan kardioselektif beta bloker dapat bekerja pada beta 1 dan beta 2 reseptor dan berdasarkan keselektifnya obat kardiovaskuler dapat bekerja selektif (beta 1 bloker) dan tidak selektif (beta 2 bloker). Bisoprolol merupakan salah satu obat antihipertensi yang bekerja secara selektif (beta 1 bloker). Selain bisoprolol, atenolol dan metoprolol tartrat juga termasuk obat antihipertensi yang bekerja selektif (beta 1 bloker). No Senyawa Struktur Pka Log P oktanol/air Rumus Molekul 1 Bisoprolol Fumarat 9,57 2,15 (C 18 H 31 NO 4 ) 2,C 4 H 4 O 4 Vd=2,9 Cl= 14,2 ml/min/kg Ikatan protein = 30-35% Dosis= 5mg 1dd Waktu Paruh=10 jam 2 Atenolol 9,6 0,23 C 14 H 22 N 2 O 3 3 Metoprolol tartrat Vd=0,5-1,5 L/kg Cl=2 ml/min/kg Ikatan Protein = <5% Dosis mg 1dd Waktu Paruh= 4 jam 9,7 1,9 (C 15 H 25 NO 3 ) 2,C 4 H 6 O 6 Vd= 4L/kg Cl=15ml/min/kg Ikatan Protein =11% Dosis= dd Waktu Paruh= 4 jam

120 Berdasarkan dilihat dari nilai log P (Oktanol/air) yaitu semakin besar nilai log P maka semakin banyak obat berada pada oktanol sehingga sifatnya lebih nonpolar dan sebaliknya apabila semakin kecil log P maka semakin sedikit obat berada pada oktanol sehingga sifatnya lebih polar sehingga urutan dari yang nonpolar ke polar yaitu bisoprolol, metoprolol tartrat, atenolol. Sedangkan dilihat dari struktur apabila semakin panjang rantai karbon C maka semakin bertambah bagian molekul sehingga semakin nonpolar senyawa tersebut. Dapat dilihat dari struktur tersebut maka urutan dari nonpolar ke polar yaitu bisoprolol fumarat, metoprolol dan atenolol. a. Hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya Absorbsi Derajat ionisasi merupakan salah satu faktor dalam absorbsi. Obat akan diabsorbsi bila dalam bentuk tidak terionkan. Berdasarkan persamaan Henderson-Hasselbach, derajat ionisasi tergantung pada pka dan ph cairan dimana terdapat molekul zat aktif. Bisoprolol, metoprolol dan atenolol memiliki pka yang tinggi sehingga baik diserap di usus halus (ph = ±8) dimana obat lebih banyak dalam bentuk tidak terionkan. Dilihat dari koefisien partisinya, senyawa yang memiliki koefisien partisi yang besar senyawa obat lebih nonpolar sehingga akan lebih mudah melintasi membran biologis. Urutan senyawa dari paling mudah diabsorbsi yaitu bisoprolol, metoprolol tartrat dan atenolol. Distribusi Distribusi obat ditentukan oleh volume distribusi, ikatan obat dengan protein plasma menentukan volume distribusi. Apabila obat memiliki ikatan protein yang besar dapat menyebabkan sedikit obat dalam bentuk bebasnya yang beredar pada darah sehingga volume distribusinya rendah. Besarnya distribusi dapat dilihat dari besar Vd, berdasarkan data Vd metoprolol tartrat memiliki Vd yang besar daripada bisoprolol dan atenolol sehingga bentuk bebas metoprolol tartrat dapat ditemukan dalam jumlah besar dan dapat melintasi transport transmembran untuk menuju jaringan target dan berikatan dengan reseptor dan menimbulkan efek farmakologis Eliminasi Faktor yang mempengaruhi eliminasi adalah perbedaan waktu paruh ini salah satu yang dipengaruhi oleh kepolaran senyawa, dimana semakin polar suatu senyawa, maka akan semakin kecil waktu paruh dan mudah diekskresikan melalui ginjal. b. Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia/manusia Aspek sterik yang ditentukan oleh stereokimia molekul obat dan permukaan sisi reseptor, memegang peran penting dalam menentukan efisiensi interaksi obat-reseptor. Aspek sterik yang berbeda akan mempengaruhi ikatan pada reseptor. Jika dilihat subtituen yang terikat pada dari cincin fenil (bisoprolol fumarat, metoprolol dan atenolol). Apabila terdapat penggantian subtituen, maka hal ini dapat mempengaruhi sifat elektronegatif dari senyawa sehingga berpengaruh terhadap afinitas obat-reseptor atau bisa berpengaruh juga terhadap aktivitas intrinsik obat tersebut. Semakin elektronegatif suatu senyawa maka akan semakin terikat senyawa tersebut dengan reseptor(berkaitan dengan afinitas dan lamanya efek). suatu senyawa sehingga akan memberikan efek yang berbeda pula pada organisme. Kepolaran senyawa dapat mempengaruhi toksisitas. Atenolol lebih polar dari metoprolol dan bisoprolol sehingga jumlah obat yang beredar di cairan sistemik (pembuluh darah) lebih besar karena jumlah obat yang terabsorpsi kecil akibatnya obat cepat terekskresi dan toksisitasnya rendah. Untuk senyawa yang lebih non polarlebih mudah diabsorpsi namun lebih sulit dieksresi sehingga senyawa obat non polar lebih banyak terdeposisi akibatnya toksisitas obat menjadi lebih besar

121 Eka Putri Rusyanthini ( ) Nilai 80 Soal 62. Guanabenz is an alpha 2 -adrenoceptor agonist with actions and uses similar to those of clonidine. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya. b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia. Jawaban Hubungan Struktur dan Aktivitas Adrenergik Struktur Umum : Struktur yang diperlukan untuk memberikan aktivitas agonis pada reseptor adrenergik adalah sebagai berikut : a. Struktur induk fenietilamin b. Substituen 3-hidroksi fenolat pada cincin atau yang lebih baik adalah substituen 3,4 dihidroksifenolat pada cincin c. Atom N paling sedikit mempunyai satu atom hidrogen (R=H atau gugusalkil) Tiap-tiap gugus mempunyai afinitas terhadap reseptor dan berhubungan dengan aktivitas adrenergik. Reseptor yang terlibat disini adalah reseptor α-adrenergik dan β-adrenergik. Gugus hidroksi fenolat membantu interaksi obat dengan sisi reseptor melalui ikatan hidrogen atau elektrostatik.. Gugus hidroksi alkohol dalam bentuk isomer, dapat mengikat reseptor secara serasi melalui ikatan hidrogen atau elektrostatik. Adanya gugus amino, dalam bentuk kationik dapat berinteraksi dengan gugus fosfat reseptor yang bersifat anionik. Penggantian gugus amino dengan OCH akan menghilangkan aktivitas adrenergik. Adanya substitusi gugus alkil yang besar pada atom N akan meningkatkan aktivitas afinitas senyawa terhadap β reseptor dan menurunkan aktivitasnya pada α-reseptor. Pada β-agonis dan β-antagonis mempunyai struktur mirip. Sedangkan pada α-agonis dan α-antagonis kemungkinan mirip kecil karena merekamengikat pada sisi reseptor yang berbeda. Guanabenz Guanfacine Guanethidine Pemerian Merupakan senyawa obat golongan antihipertensi, berupa serbuk putih dan sedikit berbau (2) Merupakan senyawa obat golongan antihipertensi, berupa serbuk putih Merupakan senyawa obat golongan antihipertensi, berupa serbuk kristal tidak berwarna (4) Rumus (1) C 8 H 8 Cl 2 N 4 C 9 H 9 Cl 2 N 3 O (1) (4) C 10 H 22 N 4 Molekul BM 231,082 g/mol (1) 246,093 g/mol (1) 198,3 g/mol (4)

122 Struktur (1) (1) Kelarutan Koefisien Partisi Konstanta Disosiasi Sedikit larut dalam air dan asam klorida 0,1 N; larut dalam alkohol dan propilen glikol (2) Kelarutan dalam air 1892 mg/l (1) Kelarutan dalam air 1:100, Kelarutan dalam air 1: 1,5; sangat larut dalam alkohol; praktis tidak larut dalam kloroform dan eter (4) Log P 3,2 (1) Log P 1,7 (1) Log P (oktanol/water) 0,9 (4) pk a 8,1 (20 ) (3) pka 7 (1) pka 8,3 ; 11,4 (20 o C) (2) Ikatan protein plasma 90% (1) 70% (1) Tidak terikat protein plasma secara signifikan (4) Waktu Paruh 6 jam (1) 17 jam (1) 4-8 hari (4) Volume 93 dan 147 L/kg setelah 16 - Distribusi and 32 mg dosis oral (3) Klirens plasma total ratarata 6 dan 10,8 L/jam per - Renal Cl = 56 ml/min Klirens kg setelah pemberian oral tunggal mg dosis dari guanabenz; klirens ginjal adalah sekitar 1% dari klirens plasma total (3) 1) Drug Bank 2) Martindale The Complete Drug Reference 3) Hazardous Substances Data Bank 4) Clarke's Analysis of Drugs and Poisons 3 rd Edition A. Perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya. Toksokinetik merupakan proses yang menggambarkan kinetika dari suatu obat, meliputi fase absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi (ADME). Fase absorpsi akan menghasilkan bioavailabilitas obat yaitu senyawa aktif dalam cairan darah (ph = 7,4) yang akan didistribusikan ke jaringan atau organ tubuh. Fase distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat, yang menentukan kadar senyawa aktif pada kompartemen tempat reseptor berada. Semua fase ini akan menentukan kadar obat aktif yang dapat mencapai jaringan target. Absorpsi

123 Absorpsi didefinisikan sebagai jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk tidak berubah (tidak terionisasi). Konsentrasi relatif bentuk ion/molekul bergantung pada pka obat dan juga pada ph lingkungannya. Kebanyakan obat berupa asam lemah atau basa lemah, oleh karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi, maka perbandingan fraksi obat yang tidak terionisasi dan fraksi obat yang terionisasi sangat menentukan absorpsi. Berdasarkan persamaan Henderson-Hasselbach, derajat ionisasi tergantung pada dua faktor, yaitu : Asam : ph = pka + log (bentuk terionkan : bentuk tak terionkan) Basa : ph = pka + log (bentuk tak terionkan : bentuk terionkan) (Siswandono dan Soekardjo, 2000) Obat-obatan golongan alpha 2 -adrenoceptor agonist yaitu Guanabenz, Guanfacine, dan Guanethidine memiliki efek farmakologi sebagai antihipertensi. Dalam hal ini, Guanabenz memiliki pka sebesar 8,1. Sama halnya dengan Guanfacine, dimana obat ini memiliki pka yang mendekati pka Guanabenz yaitu sebesar 7. Sehingga kedua senyawa ini merupakan senyawa asam lemah. Obat dengan pka tinggi dalam usus akan lebih berada dalam bentuk tak terionkan sehingga akan lebih mudah mengalami transport transmembran dan diabsorpsi lebih banyak. Dan ketika kedua obat tersebut berada dalam lambung, kedua obat ini akan berada dalam bentuk terionkan sehingga absorpsi obat ini dalam lambung akan menjadi minimal. Guanethidine mempunyai 2 rentang pka yaitu 8,3 dan 11,4 yang berarti senyawa ini berada dalam bentuk tak terionkan pada rentang ph basa. Guanethidine dalam usus akan berada dalam bentuk tak terionkan sehingga Guanethidine akan terabsorpsi lebih optimal pada ph usus dibandingkan pada lambung. Dapat disimpulkan bahwa, ketiga turunan ini memiliki karakteristik absorpsi yang berbeda-beda. Guanabenz dan Guanfacine akan terabsopsi lebih baik pada usus halus. Begitu juga halnya dengan Guanethidine yang memiliki karakteristik penyerapan yang baik pada usus halus. Bagaimana perbedaan fisikokimia tehadap laju absorpsi, bioaviabilitas Distribusi Setelah obat mencapai sistem peredaran darah, maka obat bersama darah akan diedarkan atau didistribusikan ke seluruh tubuh. Selanjutnya dari sistem sirkulasi sitemik obat akan terdistribusi lebih jauh melewati membran sel menuju sistem organ atau ke jaringan-jaringan tubuh. Terdapat faktor-faktor yang mempengaruhi distribusi suatu xenobiotika di dalam tubuh antara lain: tecampurnya xenobiotika dalam darah, laju aliran darah, dan laju transport transmembran. Semakin non-polar suatu senyawa akan lebih mudah melakukan transport transmembran. Logaritma koefisien Partisi (log P) adalah parameter hidrofobik yang karakteristik dari suatu gugus - gugus kimia yang disubstitusikan kedalam suatu senyawa induk. log P = log C o - log C w log C o adalah logaritma kadar obat dalam pelarut minyak (pelarut non polar) log C w adalah logaritma kadar obat dalam air (pelarut polar) (Siswandono dan Soekardjo, 2000) Berdasarkan nilai log P dari masing-masing senyawa dapat menggambarkan kemampuan senyawa untuk melewati membran biologis, dimana kemampuan absorpsi atau melewati membran biologis berbeda-beda untuk masing-masing senyawa Koefisien partisi dari ketiga senyawa berdasarkan nilai log P (oktanol/air) yaitu 3,2 untuk Guanabenz; 1,7 untuk Guanfacine dan 0,9 untuk Guanethidine. Jika dibandingkan nilai koefisien partisi dari ketiga senyawa ini, yang bersifat paling nonpolar adalah Guanabenz lalu diikuiti oleh Guanfacine dan terakhir adalah Guanethidine. Guanabenz dengan sifatnya yang paling nonpolar dapat dengan mudah menmbus membran lipid dari saluran pencernaan sehingga absorbsinya dapat mencapai 75%. Nilai log P dari Guanethidine menunjukkan bahwa obat ini kurang non polar sehingga lebih sulit untuk menembus membran lipid dibandingkan kedua obat lainnya. Adanya ikatan antara obat dengan protein yang bersifat reversibel dapat mempengaruhi proses distribusi dari suatu obat. Dengan ikatan protein yang tinggi akan maka menyebabkan terhambatnya senyawa pada proses distribusi dan akan menyebabkan kurangnya obat bebas yang mencapai reseptor sehingga mengurangi pembentukan kompleks obat-reseptor. Semakin cepat obat terdistribusi, maka kompleks obat-reseptor terbentuk akan semakin cepat sehingga akan timbul efek farmakologis yang diinginkan. Dari ketiga senyawa di atas, Guanabenz memiliki ikatan protein yang paling tinggi yaitu sebesar 90%. Meskipun Guanabenz memiliki ikatan protein yang besar, namun kadar puncak plasma dari obat ini dapat dicapai dalam waktu 2-5 jam akibat dari sifatnya yang non polar dan volume distribusinya yang tinggi. Sedangkan Guanfacine memiliki ikatan protein lebih kecil dari Guanabenz yaitu sebesar 70%. Sehingga kadar puncak yang dicapai Guanfacine lebih cepat dibandingkan Guanabenz yang dapat mencapai kadar puncak dalam waktu 1-4 jam setelah

124 pemberian oral. Guanethidine tidak terikat oleh protein plasma secara signifikan sehingga tidak akan mengalami hambatan pada proses distribusinya. Pembahasan di atas lebih tepat untuk uraian laju absorpsi Volume distribusi untuk Guanabenz dan Guanfacine masing-masing adalah 93 dan 147 L/kg, 6,3 L/kg. Guanabenz memiliki volume distribusi yang tinggi karena semakin non polar suatu senyawa maka dibutuhkan volume distribusi yang lebih besar untuk dapat didistribusikan melalui menuju jaringan target. Hal ini terjadi karena senyawa nonpolar akan lebih mudah menjalani transport transmembran daripada senyawa polar namun akan lebih sulit untuk disirkulasi dalam tubuh. Dengan volume distribusi yang tinggi maka senyawa nonpolar akan mudah menembus membran lipid bilayer (berhubungan dengan transportasi membran), dan selanjutnya akan mudah masuk ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor dan menimbulkan efek farmakologis. Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat. Volume distribusi dari Guanethidine belum diketahui secara pasti. Metabolisme Metabolisme Guanabenz menjadi Guanabenz N-hidroksilasi dimediasi melalui enzim CYP1A2, sedangkan Guanoxabenz sesuai N-reduksi dikatalisis oleh sistem enzim sitokrom b5 yang terdiri dari, NADH sitokrom b5-reduktase, dan reduktase benzamidoxime. Situs metabolisme Guanabenz belum diketahui, tetapi obat ini mungkin mengalami firstpass metabolisme. Guanabenz dimetabolisme terutama melalui hidroksilasi untuk membentuk (E)-p-hydroxyguanabenz (4-hydroxyguanabenz), yang sebagian besar terkonjugasi dengan asam glukuronat. Fraksi kecil Guanabenz dibelah pada karbon benzal untuk membentuk 2,6-diklorobenzyl alkohol, yang sepenuhnya terkonjugasi. Fraksi kecil guanabenz juga tampaknya mengalami N-glucuronidation. Metabolit kecil lainnya termasuk (Z)- guanabenz dan mungkin (Z)-p-hydroxyguanabenz (Z-isomer dari 4-hydroxyguanabenz), metabolit ini rupanya hampir sepenuhnya terkonjugasi. Sejumlah metabolit tak dikenal lainnya juga terbentuk. (Z)- isomer dari guanabenz tampaknya memiliki sekitar 25% dari aktivitas hipotensi dari obat dalam bentuk tidak berubah setelah pemberian oral. Pada prinsipnya, guanfacine dimetabolisme melalui hidroksilasi hepatik menjadi metabolitnya yang tidak aktif, 3-hidroksiguanfacine (20%). Akibatnya, hanya sedikit dari fraksi bebas obat ini yang dapat menuju ke fase toksodinamik,yaitu fase di mana terjadi ikatan antara obat dengan alpha 2 -adrenoceptor agonist untuk menimbulkan efek antihipertensi. Enzim-enzim yang terlibat pada metabolisme obat ini adalah Cytochrome P450 2C9, Cytochrome P450 2C19, dan Cytochrome P450 3A4. Guanethidine mengalami metabolime sebagian oleh hati dengan enzim Cytochrome P450 3A4. Ekskresi Setelah diabsorpsi dan didistribusikan dalam tubuh, xenobiotika dapat dikeluarkan dengan cepat atau perlahan. Xenobiotika dapat dikeluarkan secara perlahan ataupun sebagai metabolitnya. Biotransformasi atau metabolism menentukan kecepatan eliminasi suatu obat yang dinyatakan dengan pengertian waktu paruh eliminasi, dan waktu paruh eliminasi menentukan cepat tidaknya obat diekskresikan dari dalam tubuh. Waktu paruh menunjukkan waktu yang diperlukan suatu xenobiotika untuk menjadi setengah kadar awalnya. Selain itu, eliminasi juga identik dengan klirens dari xenobiotika tersebut dimana klirens merupakan ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mempermasalahkan prosesnya. Obat yang mengalami metabolisme dengan cepat, akan memiliki waktu paruh yang pendek, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan cepat. Waktu paruh dari Guanabenz adalah 6 jam dengan klirens total 6-10,8 L/jam per kg. Waktu paruh yang dimiliki oleh Guanfacine adalah 17 jam hal ini disebabkan karena volume distribusi dari obat yang rendah dan adanya ikatan protein yang cukup tinggi. Sehingga obat akan mencapai reseptor dalam waktu yang lebih lama dan akhirnya akan mempengaruhi proses ekskresi dari obat. Klirens renal dari Guanethidine adalah 56 ml/menit. Guanethidine memiliki waktu paruh eliminasi yang paling panjang yaitu 4-8 hari. B. Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia. Setelah penemuan dari Clonidine, penelitian berlanjut untuk SAR dari sentral alpha 2 -agonist yang menunjukkan bahwa cincin imidazoline tidak diperlukan untuk aktivitas pada kelas ini tapi cincin fenil diperlukan setidaknya satu ortho clorine atau gugus metil. Sehingga dihasilkan dua agen antihipertensi, yaitu Guanabenz dan Guanfacine. Kedua obat ini merupakan analog dengan cincin terbuka dari clonidine, dengan mekanisme aksi yang sama dengan clonidine. Perbedaan dari kedua obat ini adalah adanya atom O pada struktur Guanfacine yang menggantikan posisi atom nitrogen pada Guanabenz. Kedua obat ini merupakan agen antihipertensi yang bekerja sentral. Obat ini

125 menurunkan baik tekanan darah sistolik dan diastolik dengan mengaktifkan sistem saraf pusat alpha- 2 adrenoreseptor, yang mengakibatkan berkurangnya aliran simpatis sehingga menyebabkan vascular tone berkurang. Efek samping yang dapat terjadi meliputi mulut kering, sedasi, dan sembelit. Sedangkan pada Guanethidine mengandung gugus alifatik dan aril amina, senyawa heterosiklik, Guanidines, dan Carboxamidines. Pada struktur obat ini, tidak terdapat gugus ortho clorine seperti pada Guanabenz dan Guanfacine. Dengan adanya perbedaan struktur tersebut maka menyebabkan mekanisme yang berbeda dengan kedua obat sebelumnya. Mekanisme antihipertensi Guanethidine adalah pada sympathetic neuroeffector junction dengan menghambat atau mengganggu pelepasan dan atau distribusi norepinefrin, bukan bertindak pada sel efektor dengan menghambat asosiasi norepinefrin dengan reseptornya. Daftar Pustaka Drug Bank Open Data Drug and Drug Target Database. (cited on November 12 st, 2012) available at : Moffat C., D. Osselton, B. Widdop Clarke's Analysis of Drugs and Poisons 3 rd Pharmaceutical Press Edition. Siswandono dan Bambang Soekardjo Kimia Mediasinal I. Surabaya: Airlangga University Press Sweetman C. Sean Martindale The Complete Drug Reference : Thirty-sixth edition. Pharmaceutical Press Toxnet Hazardous Substances Data Bank. (cited on November 11 st, 2012) available at :

126 MADE KRISNA ADI JAYA ( ) Nilai 87 Soal 67 Minoxidil is an antihypertensive that acts mainly by causing direct peripheral vasodilatation of the arterioles. It produces effects on the cardiovascular system similar to those of hydralazine. Analisa beberapa turunan senyawa ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya. b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawab : Hipertensi adalah penyakit kardiovaskuler dengan angka kejadian terbanyak di dunia jika dibandingkan dengan penyakit-penyakit lainnya. Hipertensi yang berlanjutakan merusak pembuluh darah di ginjal, jantung dan otak. Kerusakan pembuluh darah akan mengarah pada peningkatan insidensi gagal ginjal, penyakit jantung koroner, gagal jantung dan stroke. Obat- obat antihipertensi bekerja pada satu atau lebih mekanisme pengaturan tekanan darah. Berdasarkan mekanisme aksinya, terdapat 4 kelompok obat antihipertensi, diantaranya : 1. Diuretika 2. Obat-obatan simpatoplegia 3. Vasodilator 4. Obat-obatan yang menghambat produksi atau kerja angiotensin Obat-obat antihipertensi ini memiliki banyak repestor untuk dapat menimbulkan respon biologis yaitu menurunkan tekanan darah. Reseptor-reseptor tersebut disajikan pada gambar berikut ini. (Katzung, 2006) Gambar 1. Reseptor Tempat Bekrjanya Obat-Obat Antihipertensi (Katzung, 2006) Minoxidil merupakan salah satu obat antihipertensi golongan vasolilator yang bekerja secara langsung sebagai vasodilatasi arteri perifer sehingga terjadi relaksasi terhadap pumbuluh darah arteri perifer yang akan menyebabkan terjadinya penurunan tekanan darah. Minoxidil merupakan senyawa antihipertensi yang memiliki struktur hetrosiklik dengan 2 atom N pada cincin benzennya. Turunan senyawa ini yang memiliki kemiripan struktur inti diantaranya prazosin, terazosin, dan hydralazine dimana ketiga senyawa ini memiliki efek farmakologi yang sama. Hydralazine merupakan obat dengan mekanisme aksi yang sama dengan minoxidil, sedangkan prazosin dan terazosin merupakan obat antihipertensi golongan alfa-adrenergik blocker yang memiliki mekanisme aksi memblok reseptor alfa adrenergik yang terdapat pada otoy polos pembuluh darah, khusunya dipembuluh kulit dan mukosa. Jika reseptor ini diduduki oleh zat-zat golongan alfa blocker maka otot polos akan relaksasi dan terjadi vasodilatasi pembuluh darah yang menyebabkan penurunan tekanan darah.

127 Struktur Minoxidil (Tjay & Rahardja, 2007) Nama IUPAC Senyawa : 6-(1-Piperidinyl)-2,4-pyrimidinediamine 3- oxide Rumus Molekul : C 9 H 15 N 5 O Pka : 4,6 Log P (oktanol/air) : 1,2(Moffat, 2005) Tiga turunan senyawa Minoxidil yang memiliki struktur kimia yang berdekatan dan efek farmakologis yang sama adalah sebagai berikut : a. Prazosin b. Terazosin c. Hydralazine a. Sruktur Prazosin Nama IUPAC Senyawa : 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy- 2-quinazolinyl)-4-(2- furanylcarbonyl)-piperazine Rumus Molekul : C 19 H 21 N 5 O 4 Pka : 6,5 Log P (Oktanol/Air): 1,3 (Moffat, 2005) b. Struktur Terazosin Nama IUPAC Senyawa : 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2- quinazolinyl)-4-[(tetrahydro-2-furanyl)-carbonyl]-piperazine Rumus Molekul : C 19 H 25 N 5 O 4 Pka : 7,1 Log P (oktanol/air) : 1,47 (Moffat, 2005) c. Struktur Hydralazine Nama IUPAC Senyawa : 1(2H)-Phthalazinone hydrazone Rumus Molekul : C 8 H 8 N 4 Pka : 7,1 Log P (oktanol/air) : 1 (Moffat, 2005) Keempat senyawa diatas merupakan senyawa-senyawa yang memiliki efek farmakologi yang sama, yaitu sebagai obat antihipertensi, akan tetapi mekanisme aksinya sebagai antihipertensi sedikit berbeda. Dilihat dari struktur kimia prazosin, terazosin, dan hydralazin memiliki kemiripan dengan minoxidil yaitu memiliki dua atom nitrogen (N) pada cincin benzen hetrosiklik. Berdasarkan keempat senyawa di atas dilihat dari nilai koefisien partisinya (log P )urutan kepolaran senyawa-senyawa antihipertensi di atas dimulai dari yang paling polar ke non polar adalah hydralazine, minoxidil, prazosin, dan terazosin. Hal ini didasarkan pada teori bahwa semakin tinggi koefisien partisi suatu zat, maka semakin nonpolar zat tersebut. Jumlah atom karbon dan substituen juga mempengaruhi sifat kepolaran suatu senyawa, di mana semakin panjang rantai karbon suatu senyawa, semakin nonpolar senyawa tersebut. Obat akan memberikan respon biologis ketika obat tersebut berada dalam bentuk aktifnya dan mengalami ikatan dengan reseptor spesifik. Untuk dapat mencapai fase toksodinamik, suatu obat harus melali terlebih dahulu fase toksokinetiknya. A. Hubungan Struktur, Sifat Fisika Kimia Obat Golongan Antihipertensi (Minoxidil, Prazosin, Terazosin, dan Hydralazine) pada Fase Toksokinetikanya. Fase toksokinetik obat antihipertensi yang akan dibahas meliputi 4 tahapan yaitu fase absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi. 1. Absorbsi

128 Keempat obat antihipertensi di atas, rute pemberian per-oral paling banyak diberikan pada pasien dengan penderita hipertensi. Konsentrasi senyawa obat dalam bentuk ion/molekul bergantung pada pka obat dan juga pada ph lingkungannya. Kebanyakan obat berupa asam lemah atau basa lemah, absorpsi obat dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi, maka perbandingan fraksi obat yang tidak terionisasi dan fraksi obat yang terionisasi sangat menentukan proses absorbsi obat tersebut. Obat antihipertensi terutama yang diberikan per oral, diharapkan dapat diabsorbsi dengan baik di saluran gastrointestinal, baik pada lambung dengan kondisi ph asam atau pada usus dengan ph basa. Dengan demikian, senyawa-senyawa dengan pka yang rendah, akan mudah terabsorbsi di lambung (ph = 1-2) karena obat akan berada lebih banyak dalam bentuk tak terionkan (bentuk bebas) daripada bentuk terionkan. Begitu juga sebalikiknya, senyawa-senyawa dengan pka yang tinggi, akan mudah terabsorbsi di usus (ph = 7-8) karena obat akan berada lebih banyak dalam bentuk tak terionkan (bentuk bebas) daripada bentuk terionkan. Senyawa obat dalam bentuk bebas akan lebih mudah diabsorbsi dan dihantarkan menuju tempat target (reseprtor). Dalam hal ini, terazosin dan hydralasine memiliki nilai pka yang sama, yaitu 7,1 senyawa ini paling mudah diabsorbsi di jejenum dan ileum. Sedangkan prazosin memiliki pka 6,5 dimana kecenderungan senyawa ini mudah di absorbsi di usus bagian jejenum (ph = 6-7) dan minoxidil dengan pka = 4,6 sebagian besar terabsorbsi di lambung (ph = 1-2) dan sebagian kecil pada duodenum (ph= 4-6) untuk selanjutnya menimbulkan efek antihipertensi. Adapun kondisi ph saluran pencernaan disajikan dalam gambar berikut : Gambar 2. Kondisi ph Saluran Pencernaan (Aiache & Hermann, 1993) 90% Minoxidil akan diabsobsi segera di saluran pencernaan setelah pemberian secara oral. Prozasin diabsorbsi 60% pada usus halus dan 40% akan mengalami metabolisme pra-absorbsi dan sekresi aktif langsung menuju urine, sedangkan terazasin dan hydralazine diabsorbsi hampir sempurna dalam saluran cerna sesaat setelah administrasi per-oral (Moffat, 2005). Lebih sempurna jika dilengkapi dengan data Cpmax, tmax, untuk pengetahui laju absorpsi dan bioaviabilitas obat, kemudian diurai pengaruh perbedaan fisikokimia tadi terhadap perbedaan paramete absorpsinya 2. Distribusi Dilihat dari struktur kimia dan kepolarannya, terazosin merupakan senyawa yang paling non polar dibandingkan ketiga senyawa lainnya. Ikatan protein plasma terazosin sangat besar terutama dengan protein plasma albumin (90-95%) sehingga menyebabkan distribusi di intravaskular sangat cepat, konsentrasi obat di dalam vaskular besar, akan tetapi jumlah obat bebas sangat sedikit, sehingga hanya sebagian kecil obat yang dapat dihantarkan ke jaringan untuk menuju reseptor (ektravaskular) yang menyebabkan nilai T½ obat panjang (8-13jam). Hal ini yang tentunya berkaitan dengan nilai volume distribusi terazosin yang kecil dibandingkan ketiga senyawa lainnya (15-30L) (Vd = D/C 0 p). Jika dibandingkan dengan terazosin, prazosin memiliki nilai kepolaran sedikit lebih besar walaupun pada dasarnya kedua senyawa ini bersifat non polar. Ikatan protein plasma prazosin sangat besar (95%) akan tetapi prozasin memiliki nilai volume distribusi yang lebih besar jika dibandingkan dengan terazosin (0,6L/Kg) sehingga jika dibandingkan dengan terazosine, jumlah prazosine yang mampu menembus jaringan lebih banyak, sehingga dapat keluar menuju ekstravaskular menuju reseptor alpha dan menduduku reseptor alpha tersebut sehingga dapat menghasilkan efek farmakologi yaitu relaksasi pembuluh arteri. Hal ini juga dapat dilihat dari nilai T½ prazosin (T½ = 3 jam) lebih cepat jika dibandingkan dengan terazosin. Hydralazine dan minoxidil memiliki ikatan dengan protein plasma yang tidak signifikan, dalam artian ketika obat ini terabsorbsi dalam tubuh, jumlah obat bebas dalam intravaskular akan banyak, sehingga semakin banyak obat melalui transport transmembran menuju reseptor untuk

129 menghasilkan respon biologis. Apabila dihubungkan dengan volume distribusi, mendapatkan hubungan yang terkait dimana volume distribusi hydralazine sangat besar (3-8L/Kg) dan waktu paruh obatnya yang singkat yaitu 2 jam pada hydralazine dan 3 jam pada minoxidil. Semakin non polar suatu senyawa maka obat akan lebih mudah menjalani transport transmembran daripada senyawa polar. Akibat sifatnya yang lipofilik, senyawa nonpolar akan mudah masuk ke lapisan lipid bilayer membran, dan akhirnya akan mudah masuk ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor untuk dapat menimbulkan efek farmakologis. 3. Metabolisme Minoxidile dimetabolisme aktif di dalam hati dan sebagian kecil pada saluran pencernaan dan ginjal dalam reaksi fase I oleh enzim CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 dan mengalami reaksi fase II yaitu konjugasi asam glukoronat dan konjugasi sulfat. Asam glukoronid dan sulfat merupakan senyawa yang bersifat polar, sehingga konjugasi minoxidile dengan glukoronid dan sulfat akan menyebabkan metabolit minoxide bersifat polar dan mudah dikeluarkan melalui tubuh. Prazosine dimetabolisme dan terazosine di hati melalui reaksi fase II yaitu dengan reaksi metilasi dan konjugasi dengan asam glukoronat menjadi 6-O-demetilprazosin; 6-Odemetilterazosin, 7-O-demetilprazosine; 7-O-demetilterazosine dan 6-hidroksi-prazosineglucoronide; 6-hidroksi-terazosine-glucoronide. Metilasi dan konjugasi akan menyebabkan kepolaran metabolit prazosin dan terazasin meningkat, sehingga mudah dikeluarkan melalui urin ataupun feses. Hydralazine mengalami metabolisme fase II di hati dengan rekasi asetilasi (MTP) menjadi senyawa 3-methyl-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazine, konjugasi (HPH) menjadi senyawa hydralazine pyruvic acid hydrazone, konjugasi (N-AcHPZ) menjadi 4-(2-acetylhydrazino) phthalazin-1-one, dan konjugasi (OHMTP) menjadi senyawa 3-hydroxymethyl-1,2,4-triazolo[3,4-a] phthalazine. Metabolit 4-(2-acetylhydrazino) phthalazin-1-one paling banyak diekresikan melalui urine karena sifatnya yang mudah larut dalam air, sedangkan hydralazine pyruvic acid hydrazone adalah metabolit yang masing berada banyak dalam plasma untuk kemudian dieksresikan melalui kolom bersama fese, melalui kulit bersama keringat atau mengalai siklus enterohepatik untuk dimetabolisme kembali. Semakin sedikit senyawa yang mengalami first pass metabolism maka akan semakin banyak senyawa aktif yang didistribusikan dan mengalami transport transmembran menuju reseptor untuk menghasilkan efek biologis yang dalam hal ini menurunkan tekanan darah dengan jalan vasodilatasi pembuluh darah perifer. 4. Ekskresi Keempat obat antihipertensi di atas sebagian besar mengalami ekskresi utama melalui ginjal bersama urine. Penurunan kadar obat dalam plasma terutama disebabkan oleh proses metabolisme dan ekskresi. Biotransformasi atau metabolisme menentukan kecepatan eliminasi suatu obat yang dinyatakan dalam waktu paruh eliminasi, dan waktu paruh eliminasi menentukan cepat tidaknya obat diekskresikan dari dalam tubuh. Waktu paruh (T½) didefinisikan sebagai waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat agar kadarnya menurun menjadi setengah konsentrasi awalnya. Obat yang mengalami metabolisme dengan cepat, akan memiliki waktu paruh yang pendek, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan cepat. Demikian pula sebaliknya, obat yang mengalami tidak metabolisme, akan memiliki waktu paruh yang panjang dan lama tinggal di dalam tubuh, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan lebih lama. 80% dari konjugat minoxidil-glukoronat diekskresikan melalui urin karena metabolit dalam bentuk ini bersiat polar sehingga mudah larut dalam air. 10% minoxidil dalam bentuk tidak berubahnya dieksresikan melalui urine dan hanya 3% dari metabolitnya yang dieksresikan melalui feses. Sedangkan untuk senyawa prazosin dan terazosin 60% metabolit 6-O-demetilprazosin; 6- O-demetilterazosin, 7-O-demetilprazosine; 7-O-demetilterazosine dan 6-hidroksi-prazosineglucoronide;6-hidroksi-terazosine-glucoronide dieksresikan melalui ginjal bersama urine. Dan hanya 5% yang dieksresikan melalui ginjal bersama urine dalam bentuk tidak berubah. Sebagian kecil dieksresikan melalui feses, kulit dan paru-paru. Untuk senyawa hydralazine 60% dari metabolit tersebut dieksresikan melalui ginjal bersma urine. Dimana 30% diekresikan dalam bentuk 4-(2-acetylhydrazino) phthalazin-1-one, 10%-30% diekresikan dalam bentuk 3-hydroxymethyl-1,2,4-triazolo[3,4-a] phthalazine, dan sebagian kecil diekskresikan dalam bentuk phthalazin-1-one (PZ), 1,2,4-triazolo[3,4-a] phthalazine (TP), 9- hydroxy-mtp, phthalazine, tetrazolo[5,1-a] phthalazine and hydrazones of hydralazine. Hanya 10% dari metabolit tersebut diekskresikan melalui feses.

130 Akan lebih sempurna jika dibandingkan perbedaan fisikokimia terhadap perbedaan parameter ekstraksi B. Perbedaan Hubungan Struktur, Aspek Sterik, dengan Toksisitas Antar Senyawa Tersebut Pada Mamalia / Manusia 1. Prazosin Struktur dasar prazosin di atas akan diujikan dengan penambahan gugus-gusus tertentu untuk mengetahui HKSA nya yang akan dikaitkan dengan dosis efektif 50 (ED50) yang akan diujikan pada hewan mamalia tikus. Adapun gugus-gugus yang akan ditambahkan disajikan dalam tabel berikut ini : Tabel 1. Gugus-Gugus yang Akan Diujikan Dalam Penentuan HKSA Adapun hasil yang diperoleh disajikan pada tabel berikut ini : Tabel 2. HKSA Pada Hewan Uji Tikus (Pigini M. et al, 2000) Pada data di atas dapat diketahui bahwa efektifitas prazosin paling baik ketika di modifikasi dengan penambahan compd 20 karena memiliki nilai ED50 terendah dengan bahwa tidak dibutuhkan dosis yang besar untuk dapat menimbulkan efek. Sedangkan ED50 prazosin akan sangat besar ketika adanya atom O pada sisi X, C 4 H 9 pada sisi R dan atom H pada R'. Hal ini mungkin disebabkan halangan sterik pada posisi ini menyebabkan perubahan konformasi reseptor Alpha-Adrenergik yang membutuhkan dosis lebih tinggi untuk dapat memberikan respon. Dosis tinggi akan meningkatkan resiko terjadinya toksisitas. (Pigini M. et al, 2000)

131 2. Terazosin Terazosin memiliki struktur 3 buah cincin hetrosiklik dal 1 buah cincin pentamer. Berdasarkan hasil penelitian HKSA terhadap beberapa turunan senyawa obat antihipertensi Alfa Adrenergik diperoleh hasil sebagai berikut : B A C Hasil kuantitatif struktur aktifitas terhadap senyawa terazosin diperoleh hasil bahwa senyawa b memiliki tingkat toksisitas lebih tiggi jika dibandingkan dengan senyawa c dan a. berdasarkan tingkat toksisitasnya pada manusia ketiga senyawa diatas dapat diurut tingkat toksisitasnya seperti di bawah ini : B > C > A (Eric S. et al, 2004) 3. Hydralazine Untuk mengetahui hubungan struktur, efek sterik dan efek toksiknya terhadap manusia atau mamalia dapat diambil contoh dengan penelitian yang dilakukan secara in vitro dimana hydralazine direaksikan dengan senyawa peroksida (H 2 O 2 ) kemudian diinkubasi dalam 3 waktu yang berbeda yaitu 60 menit, 120 menit, dan 180 menit. Dengan uji ini dapat dilihat seberapa banyak senyawa sitotoksik yang muncul dari brebagai kombinasi reaksi dengan peroksida. Adapun hasil yang diperoleh adalah sebagai berikut : (Tafazoli. S, 2008)

132 Tabel 3. Uji Sitotoksik Invitro Hydralazine Berdasarkan data diatas dapat diketahui bahwa hydralazine akan menghasilkan senyawa sitotoksik dalam jumlah yang besar ketika bereksi dengan generatig system (sistem pembangkit) akan menghasilkan senyawa sitotoksik yang dapat berbahaya bila berada dalam tubuh. Oleh karena itu, pemecahan suatu xenobiotika di dalam hati dengan enzim katalase yang menghasilkan H2O2 dalam jumlah besar, akan menghasilkan efek toksik ketika pemberian xenobiotika tersebut bersamaan dengan hydralazine. DAFTAR PUSTAKA Aiache & Hermann Farmasetika 2 dan Biofarmasi Edisi 2. Airlangga university press : Surabaya Eric. S, et al Quantitative structure activity relationships of α adrenergic antagonists. Springer- Verlag J Mol Model (2004) 10: DOI /s Katzung. B.G Basic Clinical Pharmacology 10 th Edition. McGraw-Hill : San Fransisco Moffat, M.David Osselton, dan Brian Widdop Clarke s Analysis of Drugs and Poisons 3 rd editions. London: The Pharmaceutical Press Piggini. M, et al Structure Activity Relationship at α Adrenergic Receptors Within a Series of Imidazoline Analogues of Cirazoline. Elsevier Science Ltd. All rights reserved. PII: S (00) Tafazoli.S, Mechanisms of drug-induced oxidative stress in the Hepatocyte inflammation model. A thesis submitted in conformity with the requirements for the degree of Doctor of Philosophy Graduate Department of Pharmaceutical Sciences University of Toronto Tjay T.H & Kirana R Obat-Obat Penting. Elex Media Komputindo : Jakarta

133 PUTU DESI PADMASARI Nilai 62 Soal 51. Colestyramine is a bile-acid binding resin and lipid regulating drug. It is used to reduce cholesterol in the treatment of hyperlipidaemias. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawaban: 1. Hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya. Colestyramine merupakan senyawa turunan kopolimer. Turunan kopolimer yang akan dianalisa adalah senyawa Colestyramine itu sendiri, Colestipol Hydrochloride, dan Colesevelam Hydrochloride. Kopolimer tidak diabsorpsi dalam saluran cerna, dapat mengikat asam empedu dalam usus kecil dan mencegah absorpsi kembali asam tersebut dari peredaran enterohepatik, akibatnya kecepatan biosintesis hepatik asam empedu dari kolesterol meningkat sehingga kadar lemak sterol (kolesterol) menjadi turun. Obat bekerja pada resin empedu, kerja utama dari resin asam empedu adalah mengikat asam empedu dalam lumen saluran cerna, dengan gangguan stimulasi terhadap sirkulasi enterohepatik asam empedu, yang menurunkan penyimpanan asam empedu dan merangsang hepatik sintesis asam empedu dari kolesterol. Kurangnya penyimpanan kolesterol hepatik menghasilkan peningkatan biosintesis kolesterol dan sejumlah reseptor LDL pada membrane hepatosist, yang stimulasi peningkatan kecepatan katabolisme dari plasma dan penurunan kadar LDL. Peningkatan biosintesis hepatik kolesterol juga berhubungan dengan peningkatan produksi VLDL hepatik dan akibatnya resin asam empedu akan mengganggu hipertrigleseridemia pada pasien dengan kombinasi hiperlipidemia. Struktur Colestyramine t 1/2 : 1 jam Struktur Colestipol Hydrochloride Rumus Molekul :C 11 H 28 ClN 5 O Nama IUPAC : (2-aminoethyl)[2-({2-[(2- aminoethyl)amino]ethyl}amino)ethyl]amine; 2-(chloromethyl)oxirane t 1/2 : 2 jam log P : -2,5 Struktur Colesevelam Hydrochloride t 1/2 : 2-3 jam Log P : -0,196 a. Absorbsi Absorpsi suatu senyawa obat dipengaruhi oleh sifat hidrofilik dan lipofilitas senyawa obat tersebut. Semakin hidrofilik suatu senyawa maka akan semakin mudah melewati membran lipid bilayer sehingga semakin mudah untuk diabsorbsi. Sifat lipofilitas sifat senyawa obat dapat dilihat dari struktur kimia obat dan kelarutannya dalam air. Adanya gugus polar pada struktur kimia menyebabkan senyawa akan cenderung hidrofil. Semakin banyak ikatan rangkap pada suatu struktur obat maka obat tersebut semakin polar karena menyebabkan obat tersebut semakin tidak jenuh. Jadi dalam obat antikolesterol ini yang paling banyak memiliki ikatan rangkap dilihat dari strukturnya adalah Colestyramine. Jadi Colestyramine lebih polar dibandingkan Colestipol Hydrochloride dan Colesevelam Hydrochloride. Obat golongan ini tidak diabsorpsi di saluran cerna, tetapi mengikat asam empedu di usus. Konsentrasi relatif bentuk ion/molekul bergantung pada pka obat dan juga pada ph lingkungannya. Kebanyakan obat berupa asam lemah atau basa lemah, oleh karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi, maka perbandingan fraksi

134 obat yang tidak terionisasi dan fraksi obat yang terionisasi sangat menentukan absorpsi. Berdasarkan persamaan Henderson-Hasselbach, derajat ionisasi tergantung pada dua faktor, yaitu : - Tetapan ionisasi dari suatu senyawa atau pka - ph cairan dimana molekul zat aktif terdapat (Siswandono dan Soekardjo, 2000) Diharapkan obat ini bekerja pada GI, sebagai obat yg diberikan peroral, dengan kepolaran yg memadai pasti ada yg terabsorpsi, sehingga terdapat data t1/2, CL, Vd dari obat tesebut. b. Distribusi Logaritma koefisien Partisi (log P) adalah parameter hidrofobik yang karakteristik dari suatu gugus - gugus kimia yang disubstitusikan kedalam suatu senyawa induk. log P = log C o - log C w log C o adalah logaritma kadar obat dalam pelarut minyak (pelarut non polar) log C w adalah logaritma kadar obat dalam air (pelarut polar) Parameter yang melibatkan koefisien partisi gugus - gugus terionisasi dan yang menggabungkan efek hidrofobik dan elektronik adalah tetapan distribusi (D), yang dihitung dengan rumus : log D (asam) = log P + log 1/( (ph-pka) ) log D (basa) = log P + log 1/( (pka-ph) ) (Siswandono dan Soekardjo, 2000) Nilai Log P merupakan konstanta partisi fase organik (octanol) dan fase air (water) atau kelarutan obat dalam lemak/air. Semakin tinggi nilai dari Log P suatu senyawa obat, maka kelarutan obat tersebut dalam lemak cenderung lebih besar (sifat lipofilik) dibandingkan dalam air begitu pula sebaliknya. Dari data log P (oktanol/air), dapat dilihat bahwa Colestipol Hydrochloride dan Colesevelam Hydrochloride bersifat nonpolar, dimana Colestipol Hydrochloride lebih nonpolar (log P : -2,5) dibandingkan Colesevelam Hydrochloride (Log P : -0,196). Namun karena berupa garamnya, yaitu Colestipol Hydrochloride dan Colesevelam Hydrochloride maka sifatnya menjadi polar. Semakin non polar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar sebab obat akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma akan lebih kecil. Hal ini terjadi karena senyawa nonpolar akan lebih mudah menjalani transport transmembran daripada senyawa polar. Akibat sifatnya yang lipofilik, senyawa nonpolar akan mudah masuk ke lapisan lipid bilayer membran (berhubungan dengan transportasi membran), dan akhirnya akan mudah masuk ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor dan akhirnya menimbulkan efek farmakologis. Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat - reseptor metabolisme. Distribusi obat dalam tubuh ditentukan oleh besarnya peredaraan obat dalam tubuh. Besarnya distribusi obat dalam tubuh juga dapat dilihat dari volume distribusi obat tersebut (Vd). Dalam hal ini ikatan antara obat dengan protein plasma menentukan volume distribusi obat tersebut. Ikatan protein plasma yang besar menyebabkan sebagian besar obat beredar disistem vascular. Hanya sebagaian kecil obat beredar dalam system ekstravaskular. Jika senyawa obat lebih banyak beredar disistem vascular maka konsentrasi obat di system sistemik besar sehingga jumlah obat bebas yang terdistribusi menjadi lebih kecil. Karena banyaknya obat yang berikatan dengan protein plasma. Akibatnya volume distribusi senyawa obat didalam tubuh menjadi lebih kecil. Senyawa diatas memiliki ikatan protei plasma yang besar yaitu lebih dari 90%. Hal ini mengakibatkan sebagian besar senyawa beredar di system vascular, sehingga konsentrasi obat terbesar di cairan sistemik. Akibatnya senyawa ini dalam jumlah bebasnya menjadi sedikit maka volume distribusi menjadi lebih kecil. Mohon dilengkapi dengan data2 penunjang c. Metabolisme Metabolisme sebagian besar obat antikolesterol turunan kopolimer dilakukan di hati sebelum diekskresikan, kecepatan ekskresi obat dipengaruhi oleh afinitas obat tersebut terhadap kompleks enzim pada hati. Sehingga senyawa Colestyramine, Colestipol Hydrochloride dan Colesevelam Hydrochloride melalui rute oral akan mengalami first pass effect di hati oleh enzim sitokrom P450 pada hati. d. Ekskresi Ketiga obat antikolesterol tersebut mengalami ekskresi utama lewat hati dan dikeluarkan melalui feses, sehingga struktur dan sifat fisika kimia senyawa yang berpengaruh terhadap proses ekskresi utamanya disebabkan oleh pengaruh obat tersebut pada hati. Penurunan kadar obat dalam plasma terutama disebabkan oleh proses metabolisme dan ekskresi. Biotransformasi atau

135 metabolisme menentukan kecepatan eliminasi suatu obat yang dinyatakan dengan pengertian waktu paruh eliminasi, dan waktu paruh eliminasi menentukan cepat tidaknya obat diekskresikan dari dalam tubuh. Waktu paruh (t1/2) didefinisikan sebagai waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat agar kadarnya menurun menjadi setengah konsentrasi awalnya. Obat yang mengalami metabolisme dengan cepat, akan memiliki waktu paruh yang pendek, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan cepat. Demikian pula sebaliknya, obat yang tidak mengalami metabolisme, akan memiliki waktu paruh yang panjang dan lama tinggal di dalam tubuh, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan lebih lama. Dalam hal ini Colestyramine memiliki waktu paruh yang paling singkat, yaitu 1 jam dan Colestipol Hydrochloride memiliki waktu paruh yaitu 2 jam,sedangkan Colesevelam Hydrochloride memiliki waktu paruh yang paling lama yaitu 2-3 jam. 2. Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia. Dalam fase toksodinamik, struktur dan sifat fisika kimia obat berpengaruh terhadap ikatan antara obat dengan reseptor. Agar dapat berinteraksi dengan reseptor maka molekul obat harus mencapai sisi reseptor dan sesuai dengan permukaan reseptor. Faktor sterik yang ditentukan oleh stereokimia suatu obat dan permukaan sisi reseptor memegang peranan penting dalam menentukan efisiensi interaksi obat dan reseptor dipermukaan sisi. Oleh karena itu agar berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis, molekul obat harus mempunyai struktur dan derajat kespesifikan tinggi. Resin asam empedu digunakan dalam pengobatan hiperkolesterolemia primer dan digunakan untuk detoksifikasi keracunan digitalis. Efek samping yang ditimbulkan dari obat ini adalah gangguan gastrointestinal seperti konstipasi, mulas, penuhnya epigastrik, mual dan kembung. Colesteramin tidak mengalami penyerapan saluran pencernaan dan berikatan dengan asam empedu di usus untuk membentuk kompleks larut yang kemudian diekskresikan dalam tinja. Dengan pencegahan reabsorpsi normal asam empedu, hal ini mengarah pada peningkatan oksidasi kolesterol untuk asam empedu untuk dapat menggantikan mereka sebagian dihapus dari sirkulasi enterohepatik. Kurangnya penyimpanan kolesterol hepatic menghasilkan peningkatan biosintesis kolesterol dan sejumlah reseptor LDL pada membrane hepatosist, yang stimulasi peningkatan kecepatan katabolisme dari plasma dan penurunan kadar LDL. Peningkatan biosintesis hepatic kolesterol juga berhubungan dengan peningkatan produksi VLDL hepatic dan akibatnya resin asam empedu akan mengganggu hipertrigleseridemia pada pasien dengan kombinasi hiperlipidemia. Karena penggunaan colestyramine didasarkan pada penghapusan asam empedu usus tidak mungkin bahwa respon akan dicapai pada pasien dengan lengkap biliary obstruksi.. Dosis yang diberikan minggu ke-1 4g 2dd, minggu ke-2 8g 2dd, minggu ke 3 dan seterusnya 12g 2dd. Colestipol merupakan kopolimer resin yang tidak mengandung komponen aromatik, terdiri dari kopolimer tertraetilen pentamin dan epiklorhidrin. Meskipun mengandung gugus-gugus hidrofil, tetapi tidak larut dalam air, tidak diabsorbsi dalam saluran cerna dan tidak terdegradasi. Digunakan untuk menurunkan kadar kolesterol darah (LDL). Dosis awal 5mg 1-2dd, dosis dapat ditingkatkan pada minggu berikutnya. Colesevelam, sama seperti colestyramine, memilikipotensi untuk mengganggu penyerapan obat lain; mereka dengan kisaran terapeutik yang sempit. Dosis oral yang biasa adalah 3,75 g setiap hari, sebagai dosis tunggal atau dalam dua dosis terbagi, dengan makanan. Diastereoisomer adalah isomer yang disebabkan oleh senyawa yang mempunyai dua atau lebih atom pusat asimetrik, mempunyai gugus fungsional sama dan memberikan tipe reaksi yang sama pula. Kedudukan gugus - gugus substitusi terletak pada ruang yang relatif berbeda sehingga dia stereoisomer mempunyai sifat fisik, kecepatan reaksi dan sifat biologis yang berbeda pula. Perbedaan sifat di atas berpengaruh terhadap distribusi, metabolisme, dan interaksi isomer dengan reseptor. (Siswandono dan Soekardjo, 2000) Isomer optik adalah isomer yang disebabkan oleh senyawa yang mempunyai atom C asimetrik. Isomer optik mempunyai sifat fisika kimia sama dan hanya berbeda pada kemampuan dalam memutar bidang cahaya terpolarisasi atau berbeda rotasi optiknya. Masing - masing isomer hanya dapat memutar bidang cahaya terpolarisasi ke kiri atau ke kanan saja dengan sudut putaran yang sama. Isomer optik kadang - kadang memiliki aktivitas biologis yang berbeda karena ada perbedaan dalam interaksi isomer - isomer dengan reseptor biologis. (Siswandono dan Soekardjo, 2000) DAFTAR PUSTAKA Drug Bank Open Data Drug and Drug Target Database. (cited on November 11 st, 2012) available at : Siswandono dan Bambang Soekardjo Kimia Mediasinal I. Surabaya: Airlangga University Press. Sweetman, Sean C Martindale The Complete Drug Reference Thirty Six Edition. London : Pharmaceutical Press.

136 Nama : LP Eka Wahyuni NIM Nilai 56 soal 19. Insulin is a hormone produced by the beta cells of the islets of Langerhans of the pancreas and consists of 2 chains of amino acids, the A and B chains, connected by 2 disulfide bridges. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia jawaban Insulin merupakan hormone peptide yang disekresikan oleh sel ß dari Langerhans pancreas. Fungsi insulin adalah untuk mengatur kadar normal glukosa darah. Insulin bekerja melalui memperantarai uptake glukosa seluler, regulasi metabolism karbohidrat, lemak, dan protein, serta mendorong pemisahan dan pertumbuhan sel melalui efek motigenik pada insulin. Insulin memiliki struktur dipeptida, yang terdiri dari rantai A dan B. Kedua rantai ini dihubungkan dengan jembatan sulfide yang menghubungkan struktur helix terminal N-C dari rantai A dengan struktur central helix dari rantai B. Insulin mengandung 51 asam amino, dengan berat molekul Rantai A terdiri dari 21 asam amino dan rantai B terdiri dari 30 asam amino. Defisiensi insulin menyebabkan meningkatnya kadar gula dalam darah atau yang biasa dikenal dengan diabetes mellitus. Sel-sel β kelenjar pankreas mensekresi insulin dalam dua fase. Fase pertama sekresi insulin terjadi segera setelah stimulus atau rangsangan glukosa yang ditandai dengan meningkatnya kadar glukosa darah, sedangkan sekresi fase kedua terjadi sekitar 20 menit sesudahnya. Pada awal perkembangan DM Tipe 2, sel-sel β menunjukkan gangguan pada sekresi insulin fase pertama, artinya sekresi insulin gagal mengkompensasi resistensi insulin Apabila tidak ditangani dengan baik, pada perkembangan penyakit selanjutnya penderita DM Tipe 2 akan mengalami kerusakan sel-sel β pankreas yang terjadi secara progresif, yang seringkali akan mengakibatkan defisiensi insulin, sehingga akhirnya penderita memerlukan insulin eksogen. Penelitian mutakhir menunjukkan bahwa pada penderita DM Tipe 2 umumnya ditemukan kedua faktor tersebut, yaitu resistensi insulin dan defisiensi insulin. Salah satu golongan obat yang membantu sekresi insulin dan memperbaiki kinerja sel β di pulau langerhans dalam mensekresi insulin yaitu obat golongan sulfonil urea antara lain gliburide, glipizid, dan glimepiride. A. Perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya Tabel 1. Stuktur dan sifat fisikokimia gliburide, glipizide, dan glimepiride Berdasarkan strukturnya, dapat dilihat bahwa senyawa gliburide, glipizide, dan glimepiride struktur Gliburide/glibenclamide Glipizide Glimepiride BM 494,00 gram/mol 445,54 gram/mol 490,62 gram/mol Log P 4,8 1,9 3,5 (oktanol/air) pka 5,3 5,9

137 memiliki kesamaan struktur, yaitu sama-sama memiliki gugus sulfonil yang berikatan dengan gugus NH dan gugus aromatik. Perbedaan ketiga yaitu terletak pada ikatan gugus pertamanya. Pada senyawa gliburide memiliki cincin pertama berupa cincin metilklorobenzen yang memiliki gugus Cl yang terikat pada rantai kelima dan gugus CH 3 pada rantai kedua. cincin metilklorobenzen Gambar 1. Struktur gliburide Pada senyawa glipizide memiliki cincin pirazina yang pada rantai ke-empatnya mengikat gugus CH 3. Cincin pirazina Gambar 2. Struktur Glipizide Sedangkan pada senyawa glimepiride memiliki cincin pirol yang mengikat cincin sikloheksil yang berikatan pada gugus amida. cincin sikloheksil Cincin Gambar.3 pirol : Struktur Glimepiride Dari data log P (oktanol/air), dilihat bahwa gliburide memiliki nilai log P 4,7, glipizide memiliki nilai log P 2,5, dan glimepiride memiliki nilai log P 3,5. Nilai log P menunjukkan tingkat kepolaran dari suatu senyawa yang ditunjukkan dengan nilai rasio distribusi zat pada fase lemak (non polar) dan pada fase air (polar). Semakin tinggi nilai log P maka semakin non polar senyawa tersebut. Dari ketiga senyawa ini yang paling bersifat non polar adalah senyawa gliburide/glibenclamide (log P 4,8), kemudian disusul oleh glimepiride (log P 3,5) dan glipizide (log P 2,5). ASPEK TOKSOKINETIK 1. GLIBENCLAMIDE Glibenclamide sangat mudah diabsorpsi melalui saluran cerna sehingga baik diberikan secara peroral. Glibenclamide sangat baik diabsorpsi di usus hal ini dikarenakan senyawa ini bersifat asam lemah yang ditunjukkan dengan adanya gugus NH dan ditinjau dari nilai pka. Glibenclamide terdistribusi merata didalam tubuh dengan volume distribusi sebesar 0,3 L/Kg dengan rasio distribusi dalam darah sebesar 2 dan memiliki waktu paruh berkisar antara 5 hingga 16 jam, waktu paruh glibenclamide tergolong panjang hal ini dikarenakan glibenclamide memiliki gugus Cincin metilklorobenzen yang bersifat sangat stabil dan susah untuk dipecah oleh proses metabolisme.

138 Glibenclamide 99% terikat dengan protein plasma terutama dengan albumin. Ikatan protein plasma yang besar ini menyebakan sangat sedikit persentase glibenclamide di jaringan yang menyebabkan panjangnya waktu paruh obat, selain itu ikatan protein plasma yang sangat besar ini menyebabkan jumlah glibenclamide terdistribusi dalam sistemik sangat banyak. Glibenclamide dimetabolisme dihati oleh isoenzim sitokrom P450 khususnya CYP 2C9 dan juga dimetabolisme oleh system enzyme mixed function oxidases (MFO) yang terletak pada reticulum endoplasmic menghasilkan 2 metabolit inactive yaitu hidroksimetil glibenklamida dan karboksi glibenklamida. Enzim MFO merupakan enzim structural yang mengandung system transport electron yang memerlukan NADPH 2 tereduksi dan oksigen molecular. Sitokrom P450 merupakan enzim oksidase terminal. Metabolisme oleh CYP2C9 dan enzim MFO mengubah bentuk glibenklamide yang bersifat non polar menjadi bentuk metabolit yang lebih polar sehingga akan mudah untuk diekskresikan keluar tubuh. Glibenclamide diekskresikan melalui urin sebesar 20 % - 50% dalam bentuk metabolitnya, sekitar 45% - 75% diekskresikan melalui feses selama 5 hari setelah penggunaan. 2. GLIPIZIDE Glipizide sangat mudah diabsorpsi melalui saluran cerna sehingga baik diberikan secara peroral. Bioavailabilitas glipizide dalam saluruan cerna 100%, hal ini menunjukkan bahwa glipizide terserap sempurna dalam saluram cerna hal ini karena sifat kenonpolaran glipizide. Glipizide sangat baik diabsorpsi di usus hal ini dikarenakan senyawa ini bersifat basa lemah yang ditunjukkan dengan adanya gugus NH, adanya cincin pirazine dan ditinjau dari nilai pka. Glipizide terdistribusi merata didalam tubuh dengan volume distribusi sebesar 0,2 L/Kg dan memiliki waktu paruh berkisar antara 2 hingga 4 jam. Waktu paruh glipizide tergolong pendek hal ini dikarenakan glipizide memiliki cincin pirazina yang mengikat gugus CH 3 sangat mudah dipecah dan termetabolisme. Glipizide 98% terikat dengan protein plasma terutama dengan albumin. Ikatan protein plasma yang sangat besar ini menyebabkan jumlah glipizide terdistribusi dalam sistemik sangat banyak. Glipizide dimetabolisme dihati oleh isoenzim sitokrom P450 khususnya CYP 2C9 dan juga dimetabolisme oleh enzim hidroksilasi menjadi bentuk inaktiv 4-trans-hydroxycyclohexyl, 3-cishydroxycyclohexyl dan dan N-(2-asetil-amino-etil-fenil-sulfonil) N-cyclohexylurea (DCAA).. Metabolisme oleh CYP2C9 glipizide yang bersifat non polar menjadi bentuk metabolit yang lebih polar sehingga akan lebih mudah untuk diekskresikan keluar tubuh Glipizide diekskresikan melalui urin sebesar 65 % - 85% dengan sekitar 3% - 10% berada dalam bentuk tidak berubah, sekitar 80% metabolit hydroksilat, dan 1 % - 2 % dalam bentuk metabolit N-acetamido. Sekitar 11% melalui feses. 3. GLIMEPIRIDE Sama halnya dengan glipizide, glimipiride diserap sempurna pada pemberian oral. Sifat ke non polaran dari glimipiride menyebakan absorpsinya baik disaluran cerna. volume distribusi glimepiride adalah 8,8 liter (113 ml / kg). Waktu paruh glimepiride pada pemberian dosis tunggal adalah 5 jam sedangkan untuk dosis ganda waktu paruhnya mencapai 9 jam. Waktu paruh glimipiride lebih panjang dibandingkan dengan glipizide namun lebih pendek jika dibandingkan dengan glibenclamide, hal ini disebakan karena glimepiride memiliki gugus gugus pirol dan sikloheksil yang mengikat gugus CH 3 yang lebih mudah teroksidasi menjadi gugus karobksilat dibandingkan dengan gugus Cl pada glibenclamide. Glimepiride terikat protein plasma sekitar 99% sehingga jumlah obat bebas dalam jaringan sangat sedikit yang diabsorpsi dan lebih banyak berada dalam sistemik. Glimepiride cenderung hanya dipecah oleh hemodialisis karena mengikat protein tinggi. Glimepiride sepenuhnya dimetabolisme oleh biotransformasi oksidatif.metabolit utama adalah turunan hidroksi metil sikloheksil (M1) dan turunan karboksil (M2). Penelitian secara in vitro menunjukkan bahwa CYP450 2C9 adalah enzim utama yang terlibat dalam biotransformasi utuh glimepiride menuju bentuk metabolit M1. M1 telah ditemukan memiliki sekitar 40% dari ktivitas farmakologi dari glimepiride.

139 Eliminasi melalui urin dan juga oleh metabolisme lebih lanjut untuk M2 melalui satu atau enzim beberapa sitosolik. M1 memiliki eliminasi terminal paruh dari 3-6 jam setelah dosis oral.. Glimepiride diekskresikan 35% dalam feses dan 58% dalam urin. B. Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia. Glibenclaide, glimepiride dan glipizide secara umum bekerja merangsang sekresi insulin di kelenjar pancreas, oleh sebab itu hanya efektif apabila sel-sel ß Langerhans pancreas masih dapat berproduksi. Penurunan kadar glukosa darah yang terjadi setelah pemberian senyawa-senyawa sulfonilurea disebabkan oleh perangsangan sekresi insulin oleh kelenjar pancreas. Sifat perangsangan ini berbeda dengan perangsangan oleh glukosa, karena ternyata pada saat glukosa (atau kondisi hiperglikemia) gagal merangsang sekresi insulin, senyawa-senyawa obat ini masih mampu meningkatkan sekresi insulin. Oleh sebab itu, obat-obat golongan sulfonilurea sangat bermanfaat untuk penderita diabetes yang kelenjar pankreasnya masih mampu memproduksi insulin, tetapi karena sesuatu hal terhambat sekresinya. Pada penderita dengan kerusakan sel-sel ß Langerhans kelenjar pancreas, pemberian obat-obat hipoglikemik oral golongan sulfonilurea tidak bermanfaat. Pada dosis tinggi, sulfonilurea menghambat degradasi insulin oleh hati. Jika dilihat berdasarkan nilai koefisien partisinya, gliburide memiliki nilai log P 4,7, glipizide memiliki nilai log P 2,5, dan glimepiride memiliki nilai log P 3,5. Hal ini menunjukkan senyawa yang paling bersifat non polar adalah senyawa gliburide/glibenclamide (log P 4,7), kemudian disusul oleh glimepiride (log P 3,5) dan glipizide (log P 2,5). Selain koefisien partisi, gugus alifatik yang terikat pada cincin senyawa sulfoniurea juga menentukan tingkat kepolarannya. Pada senyawa glibenclamide mengikat gugus alifatik berupa Cl yang menyebabkan senyawa ini bersifat paling non polar. Senyawa glimepiride mengikat cincin pirol dan memiliki gugus amina menyebabkan senyawa ini lebih nonpolar dibandingkan glipizide namun lebih polar jika dibandingkan dengan glibenclamide. Gugus kloro (Cl) yang terikat pada cincin metilklorobenzen pada senyawa glibenclamide menyebabkan senyawa ini menjadi lebih stabil dan tahan terhadap oksidasi yang menyebabkan masa kerja obat dalam tubuh semakin lama (waktu paruh 5 16 jam). Sedangkan cincin pirol dan gugus sikloheksil yang mengikat gugus CH 3 pada senyawa glimepiride menyebabkan senyawa ini lebih labil dibandingkan glibenclamide yang memiliki gugus Cl. Gugus CH 3 pada senyawa glimepiride lebih mudah teroksidasi menjadi gugus karboksilat sehingga lebih mudah diekskresikan yang menyebabkan waktu kerja obat relative lebih singkat jika dibandingkan dengan glibenclamide (waktu paruh 5-9 jam). Pada senyawa glipizide terdapat gugus pirazina yang mengikat gugus CH 3. Cincin pirazina yang mengikat gugus CH 3 sangat mudah sekali termetabolisme oleh enzim CYP450 2C9 yang meyebabkan masa kerja obat sangat singkat jika dibandingkan dengan senyawa glimepiride dan glibenclamide (waktu paruh obat 2-4 jam). Glibenclamide, glimepiride dan glipizide merupakan obat antidiabetik yang menggeser ikatan antara insulin dengan protein plasma sehingga seolah-olah terjadi pelepasan sel insulin dari sel β pancreas. Obat-obat ini sering disebut insulin secretagogues, kerjanya merangsang sekresi insulin dari granul-granul sel beta langerhans pancreas. Rangsangannya melalui interaksinya dengan ATPsensitive K Channel pada membrane sel-sel β yang menimbulkan depolarisasi membrane dan keadaan ini akan membuka kanal Ca. Dengan terbukanya kanal Ca maka ion Ca akan masuk ke sel β, merangsang granula yang berisi insulin dan akan terjadi sekresi insulin dengan jumlah yang ekuivalen dengan peptide-c. Tugasnya adalah membuat analisa (baca soal) buka studi liteatur saja

140 Ni Luh Desy Rupadani ( ) Nilai 67 SOAL 13: Glafenine adalah turunan asam antranilat bekerja sebagai NSAID. Analisa beberapa turunan obat ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya. b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia. Jawaban : Analgetika adalah senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa mempengaruhi kesadaran. Analgetika bekerja dengan meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit. Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul, analgetika dibagi menjadi dua golongan yaitu analgetika narkotika dan analgetika non narkotik (3). Tabel struktur dan sifat fisika-kimia Glafenine, Asam Mefenamat, Asam Meklofenamat Glafenine Asam mefenamat Asam Meklofenamat Pemerian Serbuk kristal berwarna putih atau kuning berkilau (2). Serbuk mikrokristalin berwarna putih keabu-abuan (2). Kristal Putih (2).. Rumus Molekul C 19 H 17 ClN 2 O 4 (2). C 15 H 15 NO 2 (2). C 14 H 10 Cl 2 NNaO 2 (2). BM 372,8 (2). 241,3 (2). 318,1 (2). (2). Struktur. (2) (2). Kelarutan Praktis tidak larut dalam Praktis tidak larut dalam Praktis tidak larut dalam air; sedikit larut dalam alkohol, air; larut dalam 185 bagian aseton, eter, benzene dan etanol, dalam 150 bagian kloroform; larut dalam alkali kloroform dan 80 bagian eter; dan asam yang encer (2).. larut dalam larutan alkali hidroksida (2).. air (2). Koefisien Partisi Log P(octanol/water), 3.7. (2) Log P (Octanol/water): 5.1 Log P (octanol/water) : (2) 6.0 (2).. Konstanta Disosiasi Waktu Paruh pka 7,2 (2).. pka 4,2 (2).. pka 4,2 (2) jam (2) jam (2).. 0,8-2,1 jam (1)..

141 Volume Distribusi 0.2 (2) L/Kg (2) L/Kg (2).. Clearance - 30 ml/min (1) ml/min (2).. Ikatan Protein - 99% (2).. 99,6% (1).. a. Hubungan struktur sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya Proses farmakokinetika terdiri dari fase absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi. Fase absorpsi akan menghasilkan ketersediaan biologis obat yaitu senyawa aktif dalam cairan darah (ph = 7,4) yang akan didistribusikan ke jaringan atau organ tubuh. Fase distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat, yang menentukan kadar senyawa aktif pada kompartemen tempat reseptor berada. Semua fase ini akan menentukan kadar obat aktif yang dapat mencapai jaringan target. Absorbsi suatu senyawa menembus membran salah satunya dipengaruhi oleh koefisien partisi dan pka. Jika dilihat dari nilai koefisien partisi, semakin besar nilai koefisien partisi dari suatu senyawa, semakin besar keberadaannya dalam fase oktanol sehingga sifatnya semakin non polar. Urutan senyawa yang paling nonpolar ke polar adalah asam meklofenamat, asam mefenamat, dan glafenine. Glafenine memiliki gugus -OH yang lebih banyak dibandingkan asam mefenamat dan asam meklofenamat sehingga bersifat lebih polar. Jika dilihat dari nilai pka, glafenine memiliki nilai pka yang paling tinggi dan bersifat basa lemah. Obat dengan pka tinggi dalam usus akan lebih berada dalam bentuk tak terionkan sehingga akan lebih mudah mengalami transport transmembran dan diabsorpsi lebih banyak. Sedangkan asam mefenamat dan asam meklofenamat memiliki pka 4,2 yang bersifat asam lemah. Ketika berada dalam usus, kedua obat ini akan berada dalam bentuk terionkan sehingga absorbsi obat ini dalam usus akan minimal. Lain halnya ketika obat ini berada dalam lambung dimana lambung memiliki ph berkisar 1,5-7,0, dalam lambung kedua obat ini akan berada dalam bentuk tak terionkan sehingga absorpsi kedua obat ini dalam lambung akan meningkat. Dengan demikian, ketiga turunan ini memiliki karakteristik absorbsi yang berbeda. Glafenine akan terabsopsi lebih baik pada usus halus. Sedangkan asam mefenamat dan asam meklofenamat akan terabsorpsi lebih baik pada lambung. Uraian diperdalam dengan hubungan perbedaan fisikokimia dgn data laju absorpsi, bioaviabilitas Distribusi ditentukan oleh kelarutan senyawa dalam lemak, sifat membran biologis, dan kecepatan aliran darah pada jaringan dan organ. Semakin nonpolar, distribusi senyawa ke jaringan akan semakin cepat karena lebih mudah berdifusi pasif dengan cara melarut pada lemak penyusun membran sehingga akan memberi efek lebih cepat. Dari segi struktur dan sifat fisiko kimia jelas bahwa asam meklofenamat merupakan senyawa yang bersifat paling nonpolar dibandingkan kedua senyawa analgesik lainnya. Namun, asam mekofenamat banyak terikat protein plasma (> 99%), sehingga kadar obat bebasnya dalam darah menurun. Akibatnya asam meklofenamat tidak dapat didistribusikan dengan optimum pada jaringan target. Kadar tertinggi dalam darah dapat dicapai dalam jam setelah pemberian oral. Semakin non polar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar sebab obat akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma akan lebih kecil. Hal ini terjadi karena senyawa nonpolar akan lebih mudah menjalani transport transmembran daripada senyawa polar. Akibat sifatnya yang lipofilik, senyawa nonpolar akan mudah masuk ke lapisan lipid bilayer membran dan akhirnya akan mudah masuk ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor dan akhirnya menimbulkan efek farmakologis. Semakin cepat obat

142 didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat dengan reseptor. Pembahasan fisikokimia dengan parameter distribusi, Vd, Asam mefenamat dimetabolisme oleh sitokrom P450 enzim CYP2C9 sampai 2-hidroksimetil asam mefenamat (metabolit I). Oksidasi lebih lanjut dengan asam 3-carboxymefenamat (metabolit II). Metabolit mungkin mengalami glucuronidation dan asam mefenamat juga mengalami glukoronidasi. Ketiga obat ini mengalami ekskresi utama lewat ginjal, sehingga struktur dan sifat fisika kimia senyawa yang berpengaruh terhadap proses ekskresi utamanya disebabkan oleh pengaruh obat tersebut pada ginjal, terutama pada proses reabsorbsi oleh tubulus ginjal dan transport aktif yang dilakukan oleh protein transporter ginjal. Penurunan kadar obat plasma terutama disebabkan oleh proses metabolisme dan ekskresi. Pada proses ekskresi, biotransformasi atau metabolisme sangatlah menentukan. Biotransformasi atau metabolisme menentukan kecepatan eliminasi suatu obat yang dinyatakan dengan pengertian waktu paruh eliminasi, dan waktu paruh eliminasi menentukan cepat tidaknya obat diekskresikan dari dalam tubuh. Waktu paruh menunjukkan waktu yang diperlukan suatu xenobiotika untuk menjadi setengah kadar awalnya. Selain itu, eliminasi juga identik dengan klirens dari xenobiotika tersebut dimana klirens merupakan ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mempermasalahkan prosesnya. Obat yang memiliki metabolisme dengan cepat akan memiliki waktu paruh yang pendek,sehingga ekskresinya dari dalam tubuh akan berlangsung dengan cepat. Begitu pula sebaliknya, obat yang tidak mengalami metabolisme akan memiliki waktu paruh yang panjang dan lama tinggal di dalam tubuh, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan lebih lama. Dalam hal ini asam meklofenamat memiliki waktu paruh yang paling singkat yaitu dan asam mefenamat yang memiliki waktu paruh yang paling panjang yaitu 2-4 jam, sedangkan waktu paruh glafenine adalah 1-2 jam. Pembahasan pengaruh fisikokimia, struktur obat tehadap jalur dan laju metabolisme masih kurang dalam b. Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Asam antranilat adalah analog nitrogen dari asam salisilat. Hubungan struktur aktivitas: 1) Turunan asam N-antranilat mempunyai aktivitas yang lebih tinggi bila pada cincin benzene yang terikat atom N mempunyai substituen-substituen pada posisi 2,3,dan 6 2) Yang aktif adalah turunan senyawa 2,3-disubstitusi. Hal ini menunjukkan bahwa senyawa mempunyai aktivitas yang lebih besar apabila gugus-gugus pada N-aril berada di luar koplanaritas asam antranilat. Struktur tidak planar tersebut sesuai dengan tempat reseptor hipotetik antiradang. Contoh: adanya substituen orto-metil pada asam mefenamat dan orto-klor pada asam meklofenamat akan meningkatkan aktivitas analgesic 3) Penggantian atom N pada asam antranilat dengan gugus-gugus isosterik seperti O,S, dan CH 2 dapat menurunkan aktivitas, dan dapat mengakibatkan peningkatan efek toksik (3). DAFTAR PUSTAKA 1. Anonim, Drug Bank. (Serial Online) (Cited November11, 2012) Available at : 2. Moffat, A.C., David, O., Brian W Clarke's Analysis of Drug and Poisons Third Edition : USA. Pharmaceutical Press. 3. Soekardjo B Kimia Medisinal edisi 2. Surabaya: Airlangga University Press

143 UTS KIMIA MEDISINAL ANAK AGUNG SAGUNG NARITHI MAHARANI JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS UDAYANA 2012

144 Soal 21 Miglitol adalah inhibitor alpha-glucosidase digunakan dalam terapi antidiabetes, Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawab a. Miglitol (pka = 5,9; Log P = - 2.7) C 8 H 17 NO 5 b. N-methyldeoxynojirimycin (pka = 7.1 ; Log P = -1.9 ) C 7 H 15 NO 4

145 c. Miglustat (pka = 14.03; Log P = ) C 10 H 21 NO 4 Berdasarkan nilai konstanta disosiasi (pka) dan koefisien partisi (log P) maka urutan senyawa dari yang paling polar ke yang paling non polar adalah Miglustat, N- methyldeoxynojirimycin, dan Miglitol. Hal ini didasarkan pada teori bahwa semakin tinggi koefisien partisi suatu zat, maka semakin nonpolar zat tersebut. Jumlah atom karbon dan substituen juga mempengaruhi sifat kepolaran suatu senyawa, di mana semakin panjang rantai karbon suatu senyawa, semakin nonpolar senyawa tersebut. Berdasarkan strukturnya, dapat dilihat bahwa walaupun Miglustat memiliki jumalah atom C paling banyak, tetapi dengan adanya substituen atom O sebanyak 5 menyebabkan Miglustat bersifat paling polar. Sebelum suatu obat dapat menimbulkan aktivitas farmakologis, maka obat tersebut harus melalui fase toksokinetik dan toksodinamik sebagai berikut :

146 1. Hubungan struktur, sifat fisika-kimia pada fase toksokinetik a. Absorbsi Konsentrasi relatif bentuk ion/molekul bergantung pada pka obat dan juga pada ph lingkungannya. Kebanyakan obat berupa asam lemah atau basa lemah, oleh karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi, maka perbandingan fraksi obat yang tidak terionisasi dan fraksi obat yang terionisasi sangat menentukan absorpsi. Berdasarkan persamaan Henderson-Hasselbach, derajat ionisasi tergantung pada dua faktor, yaitu : - Tetapan ionisasi dari suatu senyawa atau pka - ph cairan dimana molekul zat aktif terdapat Obat akan diabsorpsi pada usus halus yang memiliki ph basa, sehingga dengan pka yang tinggi, obat akan berada lebih banyak dalam bentuk tak terionkan (bentuk bebas) daripada bentuk terionkan. Miglustat memiliki nilai pka tertinggi, obat dalam bentuk bebas akan lebih mudah diabsorbsi dan dihantarkan menuju tempat target. Urutan senyawa dari yang paling mudah diabsorbsi hingga yang paling sulit diabsorbsi adalah Miglustat, N- methyldeoxynojirimycin, dan Miglitol. b. Distribusi N-methyldeoxynojirimycin dan Miglustat tidak mempunyai ikatan dengan protein plasma Akibatnya, N-methyldeoxynojirimycin dan Miglustat dapat ditemukan dalam jumlah besar dibandingan Miglitol yang memiliki ikatan dengan protein plasma (walaupun hanya dalam jumlah yangg sangat kecil yaitu kurang dari 4%). Kadar miglitol tertinggi di darah dapat dicapai 2-3 jam setelah pemberian secara oral, sedangkan kadar Miglustat tertinggi dalam darahnya dapat dicapai dalam 2 sampai 2,5 jam setelah pemberian oral. Semakin non polar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar sebab obat

147 akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma akan lebih kecil. Hal ini terjadi karena senyawa nonpolar akan lebih mudah menjalani transport transmembran daripada senyawa polar. Akibat sifatnya yang lipofilik, senyawa nonpolar akan mudah masuk ke lapisan lipid bilayer membran (berhubungan dengan transportasi membran), dan akhirnya akan mudah masuk ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor dan akhirnya menimbulkan efek farmakologis. Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat reseptor. c. Metabolisme Ketiga obat diatas tidak mengalami metabolisme. Volume distribusi dari Miglitol yakni 0.18 L/kg ( Ahr HJ et al, 1997). Volume distribusi kecil menyebabkan obat yang sampai ke sistem sistemik sangat kecil sehingga proses metabolisme menjadi sangat lambat. d.ekskresi Ketiga senyawa diatas mengalami ekskresi utama lewat ginjal, diekskresikan tidak berubah dalam urin. Pengaruh sifat fisika kimia senyawa terhadap ekskresi akan mempengaruhi proses reabsorbsi oleh tubulus ginjal dan transport aktif yang dilakukan oleh protein transporter ginjal. Penurunan kadar obat dalam plasma terutama disebabkan oleh proses metabolisme dan ekskresi. Metabolism menentukan kecepatan eliminasi, dan waktu paruh eliminasi menentukan cepat tidaknya obat diekskresikan dari dalam tubuh. Dalam hal ini Miglutat memiliki waktu paruh 6-7 jam, Maglitol memiliki waktu paruh 2 jam. Waktu paruh (t1/2) didefinisikan sebagai waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat agar kadarnya menurun menjadi setengah konsentrasi awalnya. Obat yang mengalami metabolisme dengan cepat, akan memiliki waktu paruh yang pendek, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan cepat. Demikian pula sebaliknya, obat yang mengalami tidak metabolisme, akan memiliki waktu paruh yang panjang dan lama tinggal di dalam tubuh, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan lebih lama. Semakin besar waktu paruh obat maka semakin besar klirens dan semakin kecil nilai VD berdasarkan persamaan berikut : (Shargel dan Andrew 2005).

148 2. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia. Miglitol N-methyldeoxynojirimycin Miglustat Toksisitas suatu senyawa bagi mamalia/manusia dapat dilihat dari strukturnya serta pertimbangan kemampuan obat tersebut untuk dimetabolisme dan dieliminasi dari tubuh. Miglitol bersifat paling non polar sehingga Miglitol dalam tubuh akan paling cepat berikatan dengan reseptor karena substituen non polar cenderung tidak akan berikatan dengan protein plasma sehingga akan paling banyak dalam bentuk bebas dan kemungkinan berikatan dengan reseptor juga lebih banyak. Akan tetapi, karena sifat non polarnya tersebut, Miglitol akan susah dieliminasi dari tubuh sebab tidak mampu untuk bercampur dengan cairan sistemik tubuh. Akibatnya akan terjadi penumpukan. Miglitol dalam tubuh yang mengakibatkan efek toksik. Struktur suatu senyawa mempengaruhi durasi kerja suatu senyawa, dimana senyawa yang memiliki afinitas yang tinggi terhadap reseptornya akan memilki durasi yang panjang. Semakin elektronegatif suatu unsur yang terikat pada suatu senyawa, maka senyawa akan semakin terikat dengan reseptor(berkaitan dengan afinitas dan lamanya efek).hal ini berkaitan dengan adanya gugus OH yang merupakan gugus isosterik non klasik. Oleh karena adanya rintangan sterik menyebabkan kepolaran menurun dan lipofilitas meningkat. Sehingga miglitol akan terakumulasi lebih lama dalam tubuh. Miglistol (yang bersifat yang bersifat lebih polar dibandingkan Miglustat) dengan adanya gugus O akan menolongnya untuk mampu bercampur dengan cairan sistemik tubuh sehingga mampu dieliminasi dari tubuh dan toksisitasnya lebih rendah.

149 Daftar Pustaka Anonym, tt. Scientific Discussion Available at : Scientific_Discussion /human/000435/wc pdf Ahr HJ, Boberg M, Brendel E, Krause HP, Steinke W Pharmacokinetics of miglitol. Absorption, distribution, metabolism, and excretion following administration to rats, dogs, and man. US National Library of Medicine National Institutes of Health Shargel, Leon dan Andrew B.C.Y.U Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Airlangga University Press.

150 Nama : Vera Carolina Gumi NIM : Nilai 80 Soal 47. Cilostazol is a phosphodiesterase inhibitor with antiplatelet and vasodilating activity. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawab: a. Perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya Senyawa obat yang akan dilihat perbedaannya adalah senyawa phosphodiesterse inhibitor yang memiliki aktivitas antiplatelet dan vasodilatasi yaitu, cilostazol, milrinone, amrinone. struktur cilostazol: Struktur milrinone: Struktur enoximone: Cilostazol (C 20 H 27 N 5 O 2 ) log P= 4,04 Milrinone (C 12 H 9 N 3 O) log P= 1,17 Enoximone (C 12 H 12 N 2 O 2 S) log P= 1,86 Proses absorbsi obat dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti laju pelarutan senyawa dalam cairan biologik disekitar membran dan sifat fisika kimia obat seperti kelarutan dalam lemak/air. Kelarutan dalam lemak/air dipengaruhi oleh struktur dari masing-masing senyawa, yaitu adanya gugus hidrofilik (meningkatkan kelarutan dalam air) atau gugus hidrofobik (mempengaruhi kelarutan dalam lemak). Jumlah atom karbon dan substituen juga mempengaruhi sifat kepolaran suatu senyawa, di mana semakin panjang rantai karbon suatu senyawa, semakin nonpolar senyawa tersebut.berdasarkan struktur kimia dan koefisien partisi (log P) dari ketiga senyawa di atas, maka urutan senyawa dari yang paling polar ke yang paling non polar adalah milrinone, enoximone dan cilostazol. Hal ini didasarkan pada teori bahwa semakin tinggi koefisien partisi suatu zat, maka semakin nonpolar zat tersebut. Dengan melihat nilai koefisien partisi (log P) maka urutan senyawa dari yang paling mudah diabsorbsi hingga yang paling sulit diabsorbsi adalah cilostazol, enoximone, dan milrinone. Hal ini berhubungan dengan sifat membran biologis yang berupa lipid doubel layer sehingga obat-obatan dengan kelarutan yang tinggi dalam lemak akan mudah menembus membran dan sebaliknya senyawa dengan kelarutan yang rendah dalam lemak akan sulit menembus membran biologis. Penyerapan cilostazol akan meningkat jika obat diberikan dengan makanan yang mengandung lemak tinggi, terjadi peningkatan Cmax sekitar 90% dan peningkatan AUC 25%, bioavailabilitas absolut cilostazol belum diketahui. Proses absorbsi milrinone dan enoximone berlangsung cepat dan hampir sepenuhnya diserap setelah pemberian oral walaupun tidak lebih cepat dari cilostazol karena sifatnya yang lebih polar, namun dalam prakteknya kedua senyawa tersebut diberikan intravena karena asosiasi tingkat kematian yang lebih tinggi dengan pemberian oral. Data sementara yang yang telah diketahui bahwa bioavaibilitas enoximone ketika diberikan peroral adalah 50% sedangkan bioavaibilitas milrinone ketika diberikan per oral belum diketahui. b. Distribusi Dari segi struktur dan sifat fisiko kimia jelas bahwa cilostazol merupakan senyawa yang bersifat paling nonpolar dibandingkan kedua senyawa lainnya. Namun, cilostazol banyak terikat protein plasma (sekitar %), sehingga kadar obat bebasnya dalam darah menurun. Akibatnya cilostazol tidak dapat didistribusikan dengan optimum pada jaringan target. Walaupun demikian,cilostazol memiliki volume distribusi (Vd) yang lebih tinggi daripada milrinone. Hal ini dikarenakan milrinone kurang bersifat nonpolar, sehingga tidak dapat didistribusikan melalui transport transmembran menuju jaringan target. Adapun volume distribusi dari cilostazol sebesar 2.76 L/kg, Vd dari milrinone sebesar 0.3 sampai 0.42 L/kg dan Vd dari enoximone sebesar 1.1 sampai 3.6 L/kg. Enoximone memiliki volume distribusi terbesar karena potensi terikat proteinnya tidak setinggi ikatan protein pada cilostazol yaitu hanya 85%. Akibatnya, bentuk bebas enoximone dapat ditemukan dalam jumlah besar dan dapat melintasi transport transmembran untuk menuju jaringan target dan berikatan dengan reseptor dan menimbulkan efek farmakologis. Semakin non polar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar sebab obat akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma akan lebih kecil. Hal ini terjadi karena senyawa nonpolar akan lebih mudah menjalani transport transmembran daripada senyawa polar. Akibat

151 sifatnya yang lipofilik, senyawa nonpolar akan mudah masuk ke lapisan lipid bilayer membran (berhubungan dengan transportasi membran), dan akhirnya akan mudah masuk ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor dan akhirnya menimbulkan efek farmakologis. Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat reseptor. c. Metabolisme. Cilostazol di metabolisme di hati melalui sitokrom P450. Sejumlah metabolit diproduksi, dua di antaranya aktif, yaitu 3,4-dehydrocilostazol (metabolit paling aktif selama setidaknya 50% dari aktivitas farmakologi) dan 4'- trans-hydroxycilostazol. Dalam plasma, 56% dari dosis terdeteksi sebagai obat tidak berubah, 15% 3,4- dehydrocilostazol dan 4% 4'-trans-hydroxycilostazol. Akibatnya akan mengurangi fraksi bebas obat yang dapat menuju ke fase toksodinamik,yaitu fase di mana terjadi ikatan antara obat dengan reseptor yang akan menghambat phospodiesterase 3, meningkatkan konsentrasi camp dan akibatnya adalah menghambat agregasi platelet dan menimbulkan efek vasodilator. Cilostazol dimetabolisme oleh CYP3A4 dan CYP2C19, dua isoenzim dari sistem sitokrom P450. Obat-obatan yang menghambat CYP3A4, seperti itraconazole, eritromisin, ketoconazole, dan diltiazem, diketahui berinteraksi dengan cilostazol. Inhibitor pompa proton omeprazole, yang merupakan inhibitor poten CYP2C19, akan meningkatkan jumlah metabolit aktif cilostazol. Dengan dihambatnya enzim pemetabolisme cilostazol, maka kadar cilostazol aktif dalam plasma akan meningkat. Selain itu jus anggur juga dapat meningkatkan kemungkinan efek cilostazol. Jus anggur merupakan inhibitor CYP3A4, dimana mampu meningkatkan konsentrasi maksimum obat sekitar 50%. Milrinone dimetabolisme di hati sebesar 12%, sehingga tidak memberikan pengaruh yang begitu besar pada fase toksodinamik. Terdapat lima jenis metabolit tetapi O-glukuronat merupakan jalur utama biotransformasi. Enoximone mengalami oksidasi di hati menjadi metabolit sulfoxide yang aktif (piroximone) sehingga tetap dapat menimbulkan efek yang diharapkan. Data lebih lengkap mengenai metabolisme milrinone belum ditemukan. Obat-obat yang dimetabolisme dalam jumlah besar oleh hati atau sel-sel mukosa usus halus menunjukkan avaibilitas sistemik yang jelek jika diberikan secara oral. d. Ekskresi Rute eliminasi utama cilostazol adalah melalui urin dimana 74% dari dosis diekskresikan dalam cara ini, <2% sebagai metabolit 3,4-dehydrocilostazol dan 30% 4'-trans-hydroxycilostazol. Tidak ada obat yang tidak berubah terdeteksi dalam urin, yang menandakan bahwa obat tidak berubah tersebut secara ekstensif didistribusikan dalam jaringan. Rute eliminsai utama milrinone adalah melalui urin, dimana 80 hingga 85% dari dosis terdeteksi sebagai obat tidak berubah dan sisanya sebagai metabolit O-glukuronat. Enoximone juga diekskresikan melalui urin sebanyak 70% sebagai metabolit dan sebesar 1% dalam bentuk tidak berubah. Dari uraian diatas dapat disimpulkan bahwa ketiga obat diatas mengalami ekskresi utama lewat ginjal, sehingga struktur dan sifat fisika kimia senyawa yang berpengaruh terhadap proses ekskresi utamanya disebabkan oleh pengaruh obat tersebut pada ginjal, terutama pada proses reabsorbsi oleh tubulus ginjal dan transport aktif yang dilakukan oleh protein transporter ginjal. Penurunan kadar obat dalam plasma terutama disebabkan oleh proses metabolism dan ekskresi. Biotransformasi atau metabolism menentukan kecepatan eliminasi suatu obat yang dinyatakan dengan pengertian waktu paruh eliminasi, dan waktu paruh eliminasi menentukan cepat tidaknya obat diekskresikan dari dalam tubuh. Waktu paruh (t1/2) didefinisikan sebagai waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat agar kadarnya menurun menjadi setengah konsentrasi awalnya. Obat yang mengalami metabolism dengan cepat, akan memiliki waktu paruh yang pendek, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan cepat. Demikian pula sebaliknya, obat yang tidak mengalami metabolisme, akan memiliki waktu paruh yang panjang dan lama tinggal di dalam tubuh, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan lebih lama. Dalam hal ini cilostazol memiliki waktu paruh yang paling panjang, yaitu jam, milrinone memiliki waktu paruh 50 sampai dengan 55 menit (individu sehat pemberian dosis oral dan intravena (IV)), 1,7 jam (pasien dengan gagal jantung kongestif, dosis IV) dan 2,1 jam (dosis oral), 1,8 jam (pasien dengan gangguan ginjal sedang) dan 3,2 jam(kerusakan ginjal parah), sedangkan waktu paruh enoximone pada sukarelawan sehat 1 sampai 4 jam, pada pasien dengan gagal jantung 6 jam (bolus ),dan 8 jam (infus kontinu). Waktu paruh yang panjang pada cilostazol dapat disebabkan oleh tingginya ikatan protein yaitu 95-98% yang menyebabkan obat tidak dapat tereliminasi karena tidak dapat melewati glomeurulus. Klirens suatu obat adalah faktor yang memprediksi laju eliminasi yang berhubungan dengan konsentrasi obat. Adapun klirens cilostazol 0,18 L/h/kg, klirens mirlinone 0,13 L/kg/h dan klirens enoximone 3,7 sampai 13,0 ml/min/kg, hal ini menandakan bahwa enoximone merupakan obat yang paling cepat tereliminasi disusul oleh cilostazol dan yang dieliminasi paling lambat. b. Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Aspek sterik yang ditentukan oleh stereokimia molekul obat dan permukaan sisi reseptor, memegang peran penting dalam menentukan efisiensi interaksi obat-reseptor. Oleh karena itu, agar dapat berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis, molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kespesifikan tinggi. Pada interaksi obat-reseptor terdapat dua nilai yang sangat penting yaitu distribusi muatan elektronik dalam obat dan reseptor, serta bentuk konformasi obat dan reseptor. Apabila terdapat penggantian gugus, maka hal ini dapat mempengaruhi sifat elektronegatif dari senyawa sehingga berpengaruh terhadap afinitas obat-reseptor atau bisa berpengaruh juga terhadap aktivitas intrinsik obat tersebut. Semakin elektronegatif suatu senyawa maka akan semakin terikat senyawa tersebut dengan reseptor (berkaitan dengan afinitas dan lamanya efek). Substitusi gugus

152 akan memberikan pengaturan elektronik dan sterik yang berbeda pula pada suatu senyawa sehingga akan memberikan efek yang berbeda pula pada organisme. Toksisitas suatu senyawa juga dipengaruhi oleh sifat kepolaran dari suatu senyawa. Enoximone bersifat lebih polar dibandingkan dengan cilostazol dan milrinone. Dilihat dari sifat milrinone yang lebih polar maka jumlah obat yang beredar di cairan sistemik (pembuluh darah) lebih besar karena jumlah obat yang berikatan dengan reseptor kecil. Selain itu, karena kepolarannya ini obat akan cepat tereskresi. Jika obat cepat tereskresi maka toksisitas dari senyawa obat akan rendah sehingga milrinone yang sifatnya lebih polar memiliki toksisitas yang lebih rendah dibandingkan dengan kedua obat lainnya. Senyawa yang lebih non polar, akan lebih mudah diabsorpsi namun lebih sulit dieksresi. Hal inilah yang mengakibatkan senyawa obat non polar kemungkinan lebih banyak terdeposisi, sehingga toksisitas obat menjadi lebih besar. Efek samping dari cilostazol termasuk sakit kepala, pusing, palpitasi, dan diare, edema, mual dan muntah, aritmia jantung lainnya, nyeri dada, rhinitis, ecchymosis, dan ruam kulit juga. Toksisitas kardiovaskular telah dilaporkan pada hewan studi cilostazol, dan penggunaan oral phosphodiesterase inhibitor lainnya seperti milrinone dan enoximone yang berkepanjangan, untuk pengobatan gagal jantung telah dikaitkan dengan resiko kematian meningkat. Penggunaan cilostazol di pasien dengan tingkat gagal jantung merupakan kontraindikasi. Obat ini juga dikontarindikasikan pada pasien dengan kecenderungan perdarahan, memiliki sejarah aritmia ventrikel, perpanjangan QT interval, kerusakan parah ginjal, atau kerusakan hati moderat dan parah. Cilostazol harus dihindari atau digunakan dalam dosis dikurangi pada pasien yang memakai inhibitor dari sitokrom P450 isoenzim CYP3A4 atau CYP2C19. Obat-obatan yang menghambat CYP3A4, seperti itraconazole, eritromisin, ketoconazole, dan diltiazem, diketahui berinteraksi dengan cilostazol. Inhibitor pompa proton omeprazole, yang merupakan inhibitor poten CYP2C19, akan meningkatkan jumlah metabolit aktif cilostazol. Selain itu jus anggur juga dapat meningkatkan kemungkinan efek cilostazol. Jus anggur merupakan inhibitor CYP3A4, dimana mampu meningkatkan konsentrasi maksimum obat sekitar 50%. Dengan dihambatnya enzim pemetabolisme cilostazol, maka kadar cilostazol aktif dalam plasma akan jauh meningkat dari biasanya dan dapat menyebabkan efek toksik. Selain itu penyerapan cilostazol akan meningkat jika obat diberikan dengan makanan yang mengandung lemak tinggi, terjadi peningkatan Cmax sekitar 90% dan peningkatan AUC 25%, oleh karena itu pemakaian cilostazol bersamaan dengan makanan yang mengandung lemak tinggi sebaiknya dihindari, dimana disarankan konsumsi cilostazol pada keadaaan perut kosong. Pada pasien dengan gangguan ginjal berat dapat terjadi peningkatan konsentrasi metabolit dalam plasma dan berubahnya ikatan protein dengan obat induk dan metabolit. Keamanan dan kemanjuran cilostazol tidak ditetapkan pada pasien yang menjalani hemodialisis. Karena ikatan obatprotein tinggi (95-98%), tidak mungkin cilostazol akan dihapus dengan hemodialisis. Milrinone dan enoximone diberikan intravena karena asosiasi tingkat kematian yang lebih tinggi dengan pemberian oral. Milrinone dinyatakan dapat meningkatkan 34% kematian jantung pada konsentrasi 0,3 mg/l. Enoximone harus digunakan dengan hatihati pada pasien dengan kardiomiopati hipertrofik atau obstruktif parah aorta atau penyakit katup paru. Enoximone pada dosis toksik dapat menyebabkan aritmia supraventricular dan ventricular berat. Pembahasan perbedaan fisikokimia terhadap HKSA dan aktifitas intrinsik obat, belum diuraikan lebih dalam.

153 Nama : Ni Putu Wahyu Pradnya Icwari Nim : Nilai 66 Soal 16 Buformin adalah suatu antidiabetes biguanide. Analisa beberapa turunan obat ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat). a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya. b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawab: Obat yang termasuk turunan antidiabetes biguanide, yaitu buformin, metformin dan phenformin. Ketiga obat tersebut memiliki struktur kimia yang berdekatan serta mempunyai efek farmakalogi yang sama, karena ketiga obat tersebut termasuk dalam golongan obat yang sama yaitu biguanide. Biguanide memiliki efek farmakologi yang akan meningkatkan kepekaan reseptor insulin sehingga absorpsi glukosa di jaringan perifer meningkat, menghambat glukoneogenesis dalam hati dan nantinya akan meningkatkan penyerapan glukosa di jaringan perifer (Tjay dan Rahardja, 2007). Struktur Biguanide (Bailey, 1992) Tabel 1. Sifat Fisikokimia dan Struktur Senyawa Buformin Metformin Phenformin Rumus Kimia C 6 H 15 N 5 N- Butylimidodicarbonimidic diamide C 4 H 11 N 5 N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide C 10 H 15 N 5 N-(2 Phenylethyl)imidodicarbonimidic diamide Struktur pka 11,3 log P (octanol/air) ,5 (32 ) ,8 (32 ) -1,2-2,6-0,8 (Moffat, 2005) Berdasarkan nilai konstanta disosiasi (pka) dan koefisien partisi (log P) dari ketiga obat antidiabetes biguanide diatas, maka urutan senyawa dari yang paling polar ke yang paling non polar adalah metformin, buformin dan phenformin. Hal ini didasarkan pada teori bahwa semakin tinggi koefisien partisi suatu zat, maka semakin non polar zat tersebut. Jumlah atom karbon dan substituent juga mempengaruhi sifat kepolaran suatu senyawa, dimana semakin panjang rantai karbon suatu senyawa, semakin non polar senyawa tersebut. a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya. 1. Absorpsi Pada pemberian secara oral, sebelum obat masuk ke peredaran darah dan didistribusikan ke seluruh tubuh, terlebih dahulu harus mengalami proses absorpsi pada saluran cerna. Konsentrasi relative bentuk ion atau molekul bergantung pada pka obat dan juga pada ph lingkungannya. Kebanyakan obat berupa asam lemah atau basa lemah, oleh karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi, maka perbandingan fraksi obat yang tidak terionisasi dan fraksi obat yang terionisasi sangat

154 menentukan absorpsi. Berdasarkan persamaan Henderson-Hasselbach, derajat ionisasi tergantung pada dua faktor, yaitu : Tetapan ionisasi dari suatu senyawa atau pka ph cairan dimana molekul zat aktif terdapat Untuk asam Untuk basa : ph = pka + log Konsentrasi bentuk terionkan Konsentrasi bentuk tak terionkan : ph = pka + log Konsentrasi bentuk tak terionkan Konsentrasi bentuk terionkan Obat antidiabetes biguanide ini diberikan per oral, diharapkan akan diabsorbsi di usus halus yang memiliki ph basa (± ph 8), sehingga dengan pka yang tinggi, obat akan berada lebih banyak dalam bentuk tak terionkan (bentuk bebas) daripada bentuk terionkan. Dengan demikian, bentuk bebas akan lebih mudah diabsorbsi dan dihantarkan menuju tempat target. Dalam hal ini, phenformin memiliki nilai pka tertinggi yaitu 11,8 sehingga senyawa ini paling mudah diabsorbsi untuk selanjutnya menimbulkan efek. Urutan senyawa dari yang paling mudah diabsorbsi hingga yang paling sulit diabsorbsi adalah phenformin, buformin dan metformin. Hal ini dikarenakan, phenformin memiliki nilai koefisien partisi yang lebih besar dibandingkan metformin dan buformin, sehingga daya larut dalam lemak nya lebih besar, hal ini menyebabkan obat tersebut mampu melewati membrane biologis. Distribusi Setelah masuk ke peredaran sistemik, molekul obat secara serentak didistribusikan ke seluruh jaringan dan organ tubuh. Melalui proses distribusi ini molekul obat aktif mencapai jaringan sasaran atau reseptor obat. Dari struktur dan sifat fisiko kimia nya, phenformin merupakan senyawa yang bersifat paling nonpolar dibandingkan kedua senyawa antidiabetik biguanide lainnya. Namun, phenformin ini terikat hingga 20% pada protein plasma, sehingga kadar obat bebasnya dalam darah menurun (Moffat, 2005). Akibatnya, phenformin tidak dapat didistribusikan dengan optimum pada jaringan target. Walaupun demikian, phenformin memiliki volume distribusi yang lebih tinggi dari pada buformin. Hal ini dikarenakan buformin kurang bersifat nonpolar, sehingga tidak dapat didistribusikan melalui transport transmembran menuju jaringan target. Metformin memiliki volume distribusi yang terbesar yaitu 4 L/kg, hal ini karena potensi terikat proteinnya tidak setinggi ikatan protein pada phenformin (Moffat, 2005). Akibatnya, bentuk bebas dari metformin dapat ditemukan dalam jumlah besar dan dapat melintasi transport transmembran untuk menuju jaringan target dan berikatan dengan reseptor dan menimbulkan efek farmakologis. Semakin non polar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar sebab obat akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma akan lebih kecil. Hal ini terjadi karena senyawa nonpolar akan lebih mudah menjalani transport transmembran daripada senyawa polar. Akibat sifatnya yang lipofilik, senyawa nonpolar akan mudah masuk ke lapisan lipid bilayer membran (berhubungan dengan transportasi membran), dan akhirnya akan mudah masuk ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor dan akhirnya menimbulkan efek farmakologis. Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat reseptor. Data penunjang belum diungkap dan uraian hubungan antara fisikokimia dan sifat distribusi Vd, laju distribusi belum diurai Metabolisme Proses metabolisme dapat mempengaruhi aktivitas biologis, masa kerja dan toksisitas obat. Secara umum tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif dan tidak toksik (bioinaktivasi dan detoksifikasi), mudah larut dalam air dan kemudian dieksresikan dari tubuh. Metformin ini tidak mengalami metabolisme di hati dan tidak ditemukan metabolit/konjugatnya serta dieksresikan oleh ginjal sebagai senyawa aktif. Sebagai akibat dari blokade terhadap glukoneogenesis metformin, obat tersebut dapat mengganggu metabolisme asam laktat hati. Mengenai metabolism buformin dan phenformin belum ada penelitiannya. Bagaimana hubungan perbedaan fisikokimia obat terhadap jalur dan laju metabolisme, dan besaran %CL hepatisnya Eksresi Sebagian besar obat diekskresikan ke luar tubuh melalui paru, ginjal, empedu atau hati dan sebagian kecil dengan kadar yang rendah diekskresikan melalui air liur dan air susu. Salah satu jalan terbesar untuk eksresi obat adalah melalui ginjal. Ketiga obat antidiabetik biguanid tersebut mengalami eksresi utama lewat ginjal, sehingga struktur dan sifat fisika kimia senyawa yang berpengaruh terhadap proses eksresi utamanya disebabkan oleh pengaruh obat tersebut pada ginjal. Ekskresi berhubungan erat dengan klirens dan waktu paruh. Klirens obat adalah suatu ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mempermasalahkan mekanisme prosesnya (Shargel dan Yu, 2005). Sedangkan, waktu paruh adalah waktu yang diperlukan oleh suatu obat

155 untuk berkurang kadarnya dalam tubuh menjadi setengah kadar awal. Klirens berbanding terbalik dengan waktu paruh. Semakin besar klirens maka semakin singkat waktu paruh obat. Waktu paruh buformin 2-6 jam, phenformin jam dan metformin 6,2 jam. Klirens dari metformin adalah 7-10 ml/menit/kg (Moffat, 2005). Belum ada penelitian mengenai klirens dari phenformin dan buformin. Namun, jika dilihat dari perbandingan waktu paruh nya antara phenformin dan buformin, maka dapat disimpulkan bahwa phenformin memiliki klirens yang lebih kecil karena waktu paruhnya yang panjang. Jadi, urutan klirens ketiga senyawa tersebut dari yang paling besar adalah buformin, metformin dan phenformin. Perbedaan waktu paruh yang dimiliki oleh buformin, phenformin dan metformin dipengaruhi oleh kepolaran senyawa, dimana semakin polar suatu senyawa, maka akan semakin mudah diekskresikan melalui ginjal. Namun, jika masih dalam bentuk nonpolar, maka akan direabsorbsi kembali pada tubulus ginjal. Selain kepolaran, ikatan protein akan mempengaruhi klirens. Obat yang terikat protein tidak dapat terfiltrasi oleh glomerolus, akibatnya klirensnya akan rendah dan waktu paruh panjang (Shargel dan Yu, 2005). Phenformin terikat dalam jumlah yang sangat besar dengan protein disbanding dua senyawa yang lain. Oleh karena itu, kompleks phenformin -protein sulit terfiltrasi, sehingga waktu paruhnya menjadi panjang dan klirens menjadi rendah. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia. Untuk berinteraksi dengan reseptor, molekul obat harus mecapai sisi reseptor dan sesuai dengan permukaan reseptor. Faktor sterik yang ditentukan oleh stereokimia molekul obat dan permukaan sisi reseptor, memegang peranan penting dalam menentukan efisiensi interaksi obat-reseptor. Oleh karena itu, agar berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis, molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajad kespesifikan tinggi. Dilihat dari strukturnya, senyawa phenformin, buformin dan metformin ini memiliki struktur yang hampir sama. Perbandingan Struktur Senyawa (Bailey, 1992) Diketahui bahwa log P metformin kurang daripada phenformin (-0.8), hal ini karena substituen metil dua di metformin memberikan lipofilisitas lebih rendah daripada rantai sisi yang lebih besar phenylethyl di phenformin, sehingga metformin memiliki sifat yang kurang non polar dibandingkan phenformin. Pada phenformin memiliki 10 atom carbon dan pada phenformin ini mengikat fenil dan etil. Buformin memiliki 6 atom carbon dan mengikat metil dan etil. Metformin memiliki 4 atom carbon dan mengikat 2 metil. Bila diurutkan mulai dari senyawa polar hingga non polar, yaitu metformin, buformin dan phenformin. Jadi, perbedaan struktur yang sedikit saja pada suatu senyawa, akan menyebabkan perubahan sifat dari senyawa tersebut. Buformin memiliki banyak kesamaan dengan metformin. Buformin tidak lagi dipakai, karena memiliki resiko tinggi menyebabkan asidosis laktat (hiperlaktatemia). Asidosis laktat adalah kondisi yang disebabkan oleh tingkat laktat yang terlalu tinggi dalam aliran darah dan jaringan, sehingga tubuh tidak mampu menguraikannya. Lactic asidosis toxicity dikaitkan dengan konsentrasi plasma lebih besar dari 1 mg / L. DAFTAR PUSTAKA Bailey, Clifford.1992.Biguanides and NIDM.Diabetes Care Volume 15 Number 6. Moffat C., D. Osselton, B. Widdop Clarke s Analysis of Drugs and Poisons 3rdedition. Pharmaceutical Press. Shargel, Leon dan A.B.C. Yu Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Surabaya : Airlangga University Press Tjay, T. H. dan K. Rahardja Obat-obat Penting: Khasiat, Penggunaan, dan Efek-Efek Sampingnya Edisi IV. Jakarta: PT. Elex Media ,

156 Nama : Ni Nyoman Sri Prami Utari NIM : Nilai 67 Soal 9 Carbasalate calcium adalah senyawa turunan aspirin memiliki efek analgesik. Analisa beberapa turunan obat yang memiliki efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat). a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya! b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia! Jawaban 1. Perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya : a. Struktur Carbasalate Calcium b. Struktur Salsalate c. Struktur Aspirin Asam salisilat atau aspirin merupakan salah satu senyawa obat golongan NSAID yang memiliki efek analgesik, anti-inflamasi, dan sifat antipiretik. Bersifat sebagai inhibitor dari enzim siklooksigenase. Asam salisilat dan derivatnya digunakan sebagai penghilang nyeri ringan sampai sedang, kondisi demam ringan, dan untuk gangguan inflamasi akut dan kronis seperti osteoarthritis, rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, dan ankylosing spondylitis. Aspirin juga mampu menghambat agregasi platelet atau penghambat factor pembekuan darah dan digunakan pada gangguan kardiovaskular. Berikut akan dibahas tiga senyawa turunan asam salisilat, yaitu carbasalate calcium yang merupakan merupakan campuran dari kalsium asetil salisilat dan urea, salsalate dan aspirin. Tabel Perbedaan No Senyawa Carbasalate Calcium Salsalate Aspirin Struktur Rumus Kimia C 19 H 18 CaN 2 O 9 C 14 H 10 O 5 C 9 H 8 O 4 pka ; 9.8 (25 ) 3.5 (25 ) Log P oktanol/ air Ikatan protein 75-80% Dalam plasma, sekitar 50-90% (tergantung dosis, sekitar 90% terikat pada konsentrasi di bawah 100 mg/l, kemudian menurun menjadi 50% pada konsentrasi di atas 400 mg/l). Dalam plasma, 90% aspirin berada pada konsentrasi di bawah 100 mg/ml, kemudian menurun menjadi 50% pada konsentrasi di atas 400 mg/ml.

157 Vd 0,5 L/kg L/kg 0.15 L/kg t1/2 2-6 jam 1 jam 2-3 jam Sifat Fisik Hablur putih atau hampir putih, berbentuk kristal. Mengandung tidak kurang dari 99,0% dan tidak lebih dari 101,0% senyawa kalsium [2 - (acetyloxy) benzoat] dan urea, dihitung dengan mengacu pada senyawa anhidrat. Mudah larut dalam air dan dimetilformamida, praktis tidak larut dalam aseton Serbuk kristal putih, praktis tidak larut dalam air, tetapi secara bertahap dihidrolisis menjadi 2 molekul asam salisilat, larut dalam etanol dan eter, sedikit larut dalam benzena. Hablur atau serbuk hablur, putih, tidak berbau, tidak berasa. Larutan jenuh bereaksi netral. Mulai sedikit pada menyublim pada suhu lebih kurang 105 o. Hubungan struktur dengan kepolaran senyawa dapat dilihat dari parameter jumlah gugus hidroksi (-OH) dan P oktanol/air. Semakin banyak gugus hidroksi (-OH) yang terdapat pada senyawa, maka semakin polar sifat senyawa tersebut. Pada struktur kimia senyawa carbasalate calcium, salsalate dan aspirin dapat dilihat bahwa ketiga senyawa tersebut tidak memiliki gugus hidroksi (-OH) sehingga dapat dikatakan bahwa ketiganya memiliki sifat non polar. Sedangkan bila dilihat dari parameter nilai P oktanol/air, semakin besar nilai log P oktanol/air suatu senyawa, maka keberadaannya dalam fase oktanol semakin besar sehingga sifatnya juga semakin non polar. Dari ketiga senyawa tersebut, dapat diurutkan senyawa yang memiliki nilai P oktanol/air paling besar hingga paling kecil secara berurutan adalah carbasalate calcium, salsalate dan aspirin. Sehingga carbasalate calcium merupakan senyawa yang bersifat paling non polar. Dengan mengetahui nilai kepolaran suatu senyawa maka dapat diketahui pengaruhnya terhadap absorpsi, distribusi, metabolism dan eliminasi senyawa tersebut. Absorbsi Absorpsi secara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi. Kemampuan suatu senyawa terabsorbsi sangat bergantung dari besarnya nilai ph dan pka. Senyawa dengan ph tinggi tentu memiliki pka yang tinggi. Obat dengan sifat asam (ph maupun pka rendah) akan lebih banyak berada dalam bentuk tak terionkan daripada bentuk terionkan dalam suasana lingkungan yang asam, begitu pula sebaliknya. Bentuk senyawa tak terionkan lebih mudah diabsorbsi dan dihantarkan menuju tempat target. Dilihat dari pka yang dimiliki oleh ketiga senyawa obat di atas, dapat diketahui bahwa obat dirancang untuk terserap di lambung. Meskipun salsalate memiliki dua pka namun senyawa tersebut memiliki koefisien partisi yang paling rendah, sehingga daya larutnya dalam lemak rendah, dan tidak dapat diabsorbsi melintasi membran biologis. Selain itu, seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, dengan parameter log P oktanol-air dapat diketahui makin non polar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar. Hal ini disebabkan sifat lipofilik dari senyawa nonpolar memudahkannya masuk ke lapisan lipid bilayer membran sehingga senyawa tersebut mudah masuk ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor. Dilihat dari data di atas, maka seharusnya carbasalate calcium adalah senyawa yang terabsorbsi paling banyak karena merupakan senyawa yang bersifat paling non polar, diikuti dengan aspirin dan salsalate. Distribusi Semakin cepat suatu senyawa atau obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat-reseptor dan menimbulkan efek farmakologis. Sesuai sifat kepolarannya, distribusi carbasalate calcium dalam plasma seharusnya yang paling tinggi karena sifatnya yang paling non polar. Namun dari data di atas, diketahui bahwa angka ikatan protein senyawa dengan protein mencapai 70-80%. Hal ini menunjukkan bahwa jumlah senyawa yang terikat pada protein relatif tinggi. Hal ini setara dengan angka Vd yang dimiliki oleh carbasalate calcium yang relatif rendah yaitu 0,5 L/kg. Sehingga walaupun carbasalate calcium adalah senyawa yang paling non polar bila dibandingkan dengan salsalate ataupun aspirin, namun tetap susah untuk mampu terdistribusi dalam tubuh. Begitu pula yang terjadi pada salsalate dan aspirin. Apabila dosis yang diberikan adalah 100 mg/ml, maka angka ikatan proteinnya dapat mencapai 90%. Namun bila makin besar dosis yang diberikan, senyawa yang berikatan dengan protein dapat turun hingga 50%. Hal ini disebabkan jumlah protein plasma yang tetap namun dosis obat justru bertambah. Sehingga walaupun nilai Vd kedua senyawa tersebut kecil, kadar obat dalam bentuk bebasnya sangat tinggi dan berefek pada peningkatan nilai toksisitas. Metabolisme

158 Salsalate diabsorbsi dengan cepat setelah dikonsumsi secara per oral dan terhidrolisis menjadi asam salisilat. Kurang dari 1% dari jumlah dosis yang konsumsi akan diekskresikan melalui urin dalam bentuk salisilat yang tidak berubah selama kurun waktu 24 jam dan sisanya diekskresikan dalam urin melalui rute metabolisme normal untuk asam salisilat. Aspirin merupakan senyawa yang bersifat asam lemah yang dihidrolisis di hati oleh sitokrom P450 (CYP) 2C9 menjadi asam salisilat yang selanjutnya dikonjugasikan oleh asam glukuronat UGT1A6 kemudian diekskresikan melalui urin. Eliminasi Metabolisme menentukan kecepatan eliminasi suatu obat yang dinyatakan dengan waktu paruh (t 1/2 ). Waktu paruh atau t 1/2 didefinisikan sebagai waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat agar kadarnya menurun hingga setengah konsentrasi awalnya. Sehingga dapat dikatakan bahwa waktu paruh sangat menentukan cepat lambatnya obat dieliminasi dari dalam tubuh. Apabila suatu obat mengalami waktu absorbsi yang cepat, maka obat tersebut memiliki waktu paruh atau waktu eliminasi yang pendek, begitu pula sebaliknya. Ketiga senyawa obat di atas merupakan obat obatan golongan NSAID yang diekskresi melalui ginjal (renal) sehingga struktur dan sifat fisika kimia senyawa yang berpengaruh terhadap proses ekskresi utamanya disebabkan oleh pengaruh obat tersebut pada ginjal, terutama pada proses reabsorbsi oleh tubulus ginjal dan transport aktif yang dilakukan oleh protein transporter ginjal. Dari waktu paruh yang dimiliki oleh ketiga senyawa obat, diketahui bahwa salsalate memiliki waktu paruh yang paling singkat yaitu 1 jam, diikuti oleh aspirin dengan t 1/2 2 3 jam dan carbasalate calcium dengan t 1/2 2 6 jam. 2. Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia : Carbasalate calcium, salsalate dan aspirin merupakan obat golongan NSAID yang memiliki efek analgesic. Ketiganya memiliki struktur dan sifat fisika kimia yang serupa tapi tak sama. Dimana ketiga senyawa samasama memiliki gugus rangkap -O dan hanya salsalate yang memiliki gugus -OH. Ikatan tersebut menunjukkan salsalate merupakan senyawa kimia yang memiliki sifat paling polar selain dilihat dari pka yang dimiliki salsalate. Sebaliknya dengan carbasalate calcium yang bersifat paling non polar karena pka-nya yang rendah. Meskipun memiliki ikatan protein yang tinggi, namun sifat non polar ini mengakibatkan carbasalate calcium dapat terabsobsi dalam membrane plasma paling cepat dibandingkan kedua senyawa lainnya. Berbeda dengan carbasalate calcium, kedua senyawa lainnya lebih lama diabsorpsi dan memiliki toksisitas yang lebih tinggi karena sedikit perbedaan dosis yang diberikan sangat menentukan distribusi obat dalam tubuh yang diakibatkan kemampuan ikatan protein yang tinggi dari kedua senyawa tesebut. DAFTAR PUSTAKA Ashley, Caroline dan Aileen Currie The Renal Drug Handbook, Third Edition. Cornwall : Radcliffe Publishing Ltd. Bigler, Jeannette, et al CYP2C9 and UGT1A6 Genotypes Modulate the Protective Effect of Aspirin on Colon Adenoma Risk. Cancer Research. Amerika : American Association for Cancer Research Moffat C., D. Osselton, B. Widdop Clarke's Analysis of Drugs and Poisons 3rdedition. Pharmaceutical Press Siswandono dan B. Soekardjo Kimia Medisinal. Surabaya: Airlangga Univ. Press. Sweetman, C Sean Martindale The Complite Drug Reference 37 th Edition. London: Pharmaceutical Press. Van Boxtel, Chris J, et al Analgesics, Antirheumatics and Drugs for the Treatment of Gout. Drug Benefit and Risk International Text Book of Clinical Pharmacology. Netherland : IOS Press

159 Nama : Ni Made Lisna Meilinayanti NIM : Nilai 58 Pertanyaan : Alminoprofen adalah NSAID turunan ibuprofen memiliki efek antiimflamasi dan antipiretik. Analisa beberapa turunan obat ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawaban : Gambar 1. Struktur Naproxen Gambar 2. Struktur Flurbiprofen Gambar 3. Struktur Ketoprofen a. Perbedaan hubungan struktur, sifat fisika kimia, dan karakter toksokinetik Ketoprofen merupakan turunan asam propionate yang mempunyai beberapa kemampuan menghambat siklooksigenase dan lipooksigenase. Absorbsi berlangsung baik dari lambung dan waktu paruh plasma sekitar 2 jam. Obat ini dimetabolisme secara baik di hati. Meskipun 99% terikat pada protein plasma, obat ini mengubah aktivitas warfarin atau digoksin. Sebaliknya pemberian bersama probenesid akan menaikkan kadar ketoprofen dan memperpanjang waktu paruh plasmanya. Flurbiprofen merupakan derivate asam propionate dengan mekanisme yang mungkin lebih kompleks dari OAINS. Waktu paruh 4,7-5,7 jam, bioavailabilitas obat ini 96% dan lebih dari 99% terikat pada protein plasma. Sedangkan naproxen merupakan salah satu derivat asam propionat yang efektif dan insiden efek samping obat ini lebih rendah dibandingkan derivat asam propionat lain. Absorbsi obat ini berlangsung baik melalui lambung dan kadar puncak plasma dicapai selama 2-4 naproksen. Kadar puncak plasma dicapai lebih cepat. Waktu paruh obat ini 14 jam, sehingga cukup diberikan dua kali sehari.tidak terdapat korelasi antara efektivitas dan kadar plasma. Ikatan obat ini dengan protein plasma mencapai 98-99%. Ekskresi terutama dalam urin, baik dalam bentuk utuh maupun sebagia dalam bentuk glukoronida dan dimetilat. Naproxen dan ibuprofen dianggap sama seperti ibuprofen. Naproxen bersama ibuprofen dianggap yang paling tidak toksis diantara derivat asam propionat. Efek samping yang dapat timbul ialad dispepsia ringan sampai pendarahan lambung. Efek samping terhadap SSP berupa sakit kepala, pusing, rasa lelah dan ototoksisitas. Gangguan terhadap hepar dan ginjal pernah dilaporkan. Dosis untuk terapi penyakit reumatik sendi adalah dua kali mg sehari. Bila perlu dapat diberikan 2 kali 500 mg sehari. Hubungan struktur dengan kepolaran senyawa. Semakin banyak gugus hidroksi (-OH) yang terdapat pada senyawa dan banyaknya gugus gula yang terikat, maka sifat senyawa tersebut akan semakin polar. Dengan mengetahui kepolaran senyawa maka dapat diketahui pula kecepatan absorpsi dari obat, dimana senyawa non polar lebih mudah diabsorpsi dibandingkan senyawa yang lebih polar. Disini Flurbiprofen lebih cepat

160 diabsorbsi dibandingkan dengan Ketoprofen dan Naproxen yang lebih sulit diabsorbsi. Kepolaran mempengaruhi eliminasi, dimana obat dengan kepolaran tinggi akan mudah dieliminasi karena susah direabsorpsi dibandingkan obat dengan kepolaran rendah. Hubungan struktur dengan distribusi dan eliminasi obat. Distribusi obat dipengaruhi oleh ikatan protein. Ikatan obat dengan protein akan menyebabkan molekul obat lebih besar dan akan mengalir dalam pembuluh darah dan tidak dapat difiltrasi di ginjal. semakin banyak ikatan dengan protein maka semakin mudah terdistribusi, namun semakin susah mencapai reseptor dan semakin susah pula dieliminasi. Struktur diatas menjelaskan yang mana yang lebih banyak terikat dengan protein, struktur dengan lebih banyak gugus OH dan adanya gula lebih mudah terikat protein. Jadi, Flurbiprofen dan Ketoprofen lebih banyak terikat protein dibandingkan dengan Neproxen walaupun persentase terikat tidak terlalu jauh. dan hal ini akan mempengaruhi kerja obat dengan reseptor dan eliminasinya. Ikatan obat dengan protein juga mempengaruhi waktu paruh, dimana waktu paruh akan semakin besar apabila ikatan obat-protein semakin banyak. b. Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia/ manusia Efek yang ditimbulkan Reseptor µ Reseptor δ Reseptor κ Analgesia Depresi pernapasan Kontriksi Pupil (miosis) Penurunan motilitas GI Euforia Dysphoria Sedasi Kergantungan Menurut Beckett dan Casey, untuk berikatan dengan reseptor analgesik maka harus memiliki struktur sebagai berikut : 1. Struktur bidang datar yang mengikat cincin aromatik obat melalui ikatan van der walls 2. Tempat anionik yang mampu berinteraksi dengan pusat muatan positif obat. 3. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bagian-ch 2 -CH 2 - dari proyeksi cincin piperidin, yang terletak di depan bidang yang mengandung cincin aromatik dan pusat dasar. Aspek sterik yang berbeda akan mempengaruhi ikatan pada reseptor. Dengan demikian ada perbedaan aktivitas pada kedua obat tersebut. Aktivitas obat Flurbiprofen lebih cepat daripada senyawa lain karena semakin elekteronegatif dan semakin mudah berikatan dengan reseptornya. Aktivitas dari Flurbiprofen lebih tinggi dilihat dari dosisnya. Dari segi toksisitas, naproxen lebih rendah dari ibuprofen karena perubahan gugus yang akan mengurangi efek pada mukosa lambung. Kesimpulan : Flurbiprofen sifatnya lebih non polar, lebih susah diserap, ikatan protein tinggi, susah dieliminasi, sehingga rentang terapinya sempit dan toksisitasnya tinggi, Onset Moderat. Ketoprofen memiliki toksisitas lebih rendah karena sifatnya lebih polar, ikatan protein tinggi, namun lebih mudah dieliminasi, onset cepat. Naproxen memiliki toksisitas lebih rendah, paling susah diserap, ikat protein lebih rendah, lebih mudah dieliminasi, dan onset cepat.

161 I NYOMAN ADI BUDIMAN Nilai 80 Soal 34 Atenolol is a cardioselective beta blocker. Analisa beberapa tujuan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a) Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya. b) Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia/manusia. Jawaban : Obat golongan cardioselective beta blocker merupakan turunan dari obat reseptor adrenergic antagonis, merupakan beta reseptor antagonis dan termasuk dalam golongan beta 1 selektiv generasi 2. Dimana pada generasi ke 2 ini terdapat beberapa turunan lain selain atenolol yaitu bisoprolol, metoprolol, acebutolol dan esmolol. Obat-obatan kardioselektif beta bloker dapat bekerja pada beta 1 dan beta 2 reseptor dan berdasarkan keselektifnya obat kardiovaskuler dapat bekerja selektif (beta 1 bloker) dan tidak selektif (beta 2 bloker). Atenolol merupakan salah satu obat antihipertensi yang bekerja secara selektif (beta 1 bloker). Atenolol digunakan dalam pengelolaan hipertensi, angina pectoris, aritmia jantung, dan infark miokard. Hal ini juga dapat digunakan untuk profilaksis migrain.selain atenolol, bisoprolol dan metoprolol tartrat juga termasuk obat antihipertensi yang bekerja selektif (beta 1 bloker). Klasifikasi reseptor adrenergic antagonis table 1. Table 2. Farmakokinetik dan farmakodinamik agen reseptor beta blocker

162 Atenolol Atenolol merupakan antagonis b1-selektif. Obat ini diekskresikan tidak berubah dalam urin, dengan demikian, atenolol terakumulasi pada pasien dengan gagal ginjal, dan dosis harus dikurangi bila bersihan kreatinin adalah <35 ml / menit. Dosis awal atenolol untuk pengobatan hipertensi biasanya adalah 50 mg / hari, diberikan sekali sehari. Dosis harian dapat ditingkatkan sampai 100 mg, dosis yang lebih tinggi tidak mungkin untuk memberikan efek antihipertensi yang lebih besar. Atenolol telah terbukti ampuh, dalam kombinasi dengan diuretik. Metoprolol Metoprolol merupakan antagonis b1-selektif less activities simpatomimetik intrinsik dan membran-menstabilkan aktivitas. Meskipun penyerapan GI hampir lengkap, bioavailabilitas metoprolol adalah relatif rendah karena metabolisme first pass effect. Konsentrasi plasma sangat bervariasi, yang mungkin berhubungan dengan perbedaan genetik ditentukan dalam hati aktivitas CYP2D6. Bisoprolol Bisoprolol adalah b1 sangat selektif antagonis reseptor yang disetujui untuk pengobatan hipertensi. Bisoprolol dapat dianggap sebagai pilihan pengobatan standar ketika memilih blocker ab untuk digunakan dalam kombinasi dengan inhibitor ACE dan diuretik pada pasien dengan gagal stabil, sedang sampai berat jantung kronis dan mengobati hipertensi. Bisoprolol umumnya baik ditoleransi, efek samping termasuk pusing, bradikardia, hipotensi, dan kelelahan. Rumus Molekul No Senyawa Struktur Pka Log P oktanol/air 1 Bisoprolol Fumarat 9,57 2,15 (C 18 H 31 NO 4 ) 2,C 4 H 4 O 4 2 Atenolol Vd=2,9 Cl= 14,2 ml/min/kg Ikatan protein = 30-35% Dosis= 5mg 1dd Waktu Paruh=10 jam 9,6 0,23 C 14 H 22 N 2 O 3 3 Metoprolol tartrat Vd=0,5-1,5 L/kg Cl=2 ml/min/kg Ikatan Protein = <5% Dosis mg 1dd Waktu Paruh= 4 jam 9,7 1,9 (C 15 H 25 NO 3 ) 2,C 4 H 6 O 6 Vd= 4L/kg Cl=15ml/min/kg Ikatan Protein =11% Dosis= dd Waktu Paruh= 4 jam

163 Berdasarkan dilihat dari nilai log P (Oktanol/air) yaitu semakin besar nilai log P maka semakin banyak obat berada pada oktanol sehingga sifatnya lebih nonpolar dan sebaliknya apabila semakin kecil log P maka semakin sedikit obat berada pada oktanol sehingga sifatnya lebih polar sehingga urutan dari yang nonpolar ke polar yaitu bisoprolol, metoprolol tartrat, atenolol. Sedangkan dilihat dari struktur apabila semakin panjang rantai karbon C maka semakin bertambah bagian molekul sehingga semakin nonpolar senyawa tersebut. Dapat dilihat dari struktur tersebut maka urutan dari nonpolar ke polar yaitu bisoprolol, metoprolol dan atenolol. a. Hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya Faktor Interaksi Farmakokinetik Interaksi farmakokinetik terjadi dengan obat yang mengubah penyerapan atau metabolisme beta blocker. Meskipun interaksi dapat mengubah konsentrasi plasma beta blocker, mereka biasanya tidak signifikan secara klinis karena ada sedikit hubungan antara konsentrasi plasma dan efek terapi atau toksisitas dan ada perbedaan interindividual luas dalam kondisi konsentrasi plasma beta blocker. Obat yang mengurangi penyerapan termasuk garam aluminium dan asam empedu resin yang mengikat seperti colestyramine. Metabolisme dari beberapa beta blocker dapat ditingkatkan dengan obat-obatan seperti barbiturates dan rifampisin dan menurun dengan obat-obatan seperti cimetidine, eritromisin, fluvoxamine, dan hydralazine. Obat yang mengubah aliran darah hati juga mempengaruhi metabolisme dari beberapa beta blocker. Misalnya, cimetidine dan hydralazine penurunan aliran darah hati dan ini memberikan kontribusi untuk klirens hati menurun terlihat dengan obatobatan. Obat yang mempengaruhi metabolisme hati mempengaruhi beta blockers yang ekstensif dimetabolisme, seperti labetalol, propranolol, dan timolol, sedangkan beta blockers yang dikeluarkan sebagian besar tidak berubah, misalnya atenolol dan Nadolol, tidak terpengaruh. Karena penyerapan sistemik dapat terjadi setelah penggunaan mata beta blocker kemungkinan interaksi yang sama harus dipertimbangkan Absorbsi Absorbsi dipengaruhi oleh beberapa faktor,diantaranya adalah derajat ionisasi. Obat akan diabsorbsi bila dalam bentuk tidak terionkan. Berdasarkan persamaan Henderson-Hasselbach, derajat ionisasi tergantung pada pka dan ph cairan dimana terdapat molekul zat aktif. Bisoprolol, metoprolol dan atenolol memiliki pka yang tinggi sehingga baik diserap di usus halus (ph = ±8) dimana obat lebih banyak dalam bentuk tidak terionkan. Dilihat dari koefisien partisinya, senyawa yang memiliki koefisien partisi yang besar senyawa obat lebih nonpolar sehingga akan lebih mudah melintasi membran biologis. Urutan senyawa dari paling mudah diabsorbsi yaitu bisoprolol, metoprolol tartrat dan atenolol. Distribusi Distribusi obat ditentukan oleh volume distribusi, ikatan obat dengan protein plasma menentukan volume distribusi. Apabila obat memiliki ikatan protein yang besar dapat menyebabkan sedikit obat dalam bentuk bebasnya yang beredar pada darah sehingga volume distribusinya rendah. Besarnya distribusi dapat dilihat dari besar Vd, berdasarkan data Vd metoprolol tartrat memiliki Vd yang besar daripada bisoprolol dan atenolol sehingga bentuk bebas metoprolol tartrat dapat ditemukan dalam jumlah besar dan dapat melintasi transport transmembran untuk menuju jaringan target dan berikatan dengan reseptor dan menimbulkan efek farmakologis Eliminasi Faktor yang mempengaruhi eliminasi adalah perbedaan waktu paruh ini salah satu yang dipengaruhi oleh kepolaran senyawa, dimana semakin polar suatu senyawa, maka akan semakin kecil waktu paruh dan mudah diekskresikan melalui ginjal. b. Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia/manusia Aspek sterik yang ditentukan oleh stereokimia molekul obat dan permukaan sisi reseptor, memegang peran penting dalam menentukan efisiensi interaksi obat-reseptor. Aspek sterik yang berbeda akan mempengaruhi ikatan pada reseptor. Jika dilihat subtituen yang terikat pada dari cincin fenil (bisoprolol fumarat, metoprolol dan atenolol). atenolol Cincin fenil

164 Cincin fenil metoprolol Apabila terdapat penggantian subtituen, maka hal ini dapat mempengaruhi sifat elektronegatif dari senyawa sehingga berpengaruh terhadap afinitas obat-reseptor atau bisa berpengaruh juga terhadap aktivitas intrinsik obat tersebut. Semakin elektronegatif suatu senyawa maka akan semakin terikat senyawa tersebut dengan reseptor(berkaitan dengan afinitas dan lamanya efek). suatu senyawa sehingga akan memberikan efek yang berbeda pula pada organisme. Kepolaran senyawa dapat mempengaruhi toksisitas. Atenolol lebih polar dari metoprolol dan bisoprolol sehingga jumlah obat yang beredar di cairan sistemik (pembuluh darah) lebih besar karena jumlah obat yang terabsorpsi kecil akibatnya obat cepat terekskresi dan toksisitasnya rendah. Untuk senyawa yang lebih non polarlebih mudah diabsorpsi namun lebih sulit dieksresi sehingga senyawa obat non polar lebih banyak terdeposisi akibatnya toksisitas obat menjadi lebih besar. Obat golongan beta blockers berbeda dalam sifat farmakokinetik mereka. Perbedaan kelarutan lipid berkontribusi terhadap sifat farmakokinetik bervariasi. Ini juga yang mempengaruhi kinerja obat pada mamalia (seperti ibu menyusui). Beta blockers dengan kelarutan lipid tinggi (beta blocker lipofilik) termasuk alprenolol dan propranolol. Beta blockers hidrofilik, seperti bisoprolol, metonolol, atenolol dan Nadolol, memiliki kelarutan lipid rendah dan bila dibandingkan dengan beta blocker lipofilik pada umumnya: cenderung kurang mudah diserap dari saluran pencernaan kurang ekstensif dimetabolisme memiliki protein plasma yang mengikat memiliki waktu paruh plasma yang relatif panjang kurang mudah melintasi sawar darah ke otak Beta blockers melewati plasenta dan paling dikenal untuk mendistribusikan ke dalam ASI pada mamalia. Tidak ada hubungan yang jelas antara konsentrasi plasma beta blockers dan aktivitas terapeutik, terutama ketika beta blocker mengalami metabolisme metabolit aktif.

165 I Ketut Punia Junior Nilai 75 Soal 45. Cibenzoline is a class Ia antiarrhythmic that also has some class III and class IV properties. Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawab : Obat-obatan antiaritmia telah diklasifikasikan menjadi empat kelompok berdasarkan pengaruh elektropsikologi mereka pada tindakan potential. Kelas I obat bekerja langsung pada sel-sel jantung dengan natrium menyedihkan (channel cepat) gerakan batin dan respon membran sehingga menyedihkan, memperlambat kecepatan Tahap 0 dari potensial aksi. Periode refrakter ini kemudian berkepanjangan. Kelompok obat ini efektif dalam pengobatan aritmia jika otomatisitas meningkat dan masalah masuk kembali hadir. Kelas I antiaritmia memiliki tiga sub kelompok berdasarkan kecepatan konduksi dan sifat repolarisasi, yaitu : Kelas IA agen menekan 0 Fase dan memperpanjang potensial aksi. Quinidine dan procainamide adalah contoh obat di Kelas IA. Kelas IB agen sedikit menekan Tahap 0 dan durasi tindakan potensial. Prototipe obat Kelas IB adalah lidokain. Kelas 1C agen nyata menekan Tahap 0 tetapi meningkatkan durasi QRS. Prototipe dari agen Kelas 1C adalah flecainide. Kelas II agen berperan dalam pengobatan aritmia berasal dari kemampuan mereka untuk memblokir reseptor beta. Meskipun pada awalnya diselidiki untuk pengobatan hipertensi, hubungan antara arus eksitasi membran dan reseptor adrenergik dan penghambatan dalam produksi aktivitas ventrikel ektopik sekarang sedang diselidiki. Kelas III agen memperpanjang durasi aksi potensial dan memperpanjang periode refrakter efektif. Obat ini memiliki efek kecil pada upstroke cepat potensial aksi tetapi memperpanjang repolarisasi. Contoh dari agen Kelas III adalah bretylium. Kelas IV obat adalah mereka yang menekan kalsium (lambat) saluran selama Tahap 2 dari potensial aksi, mereka disebut calcium channel blockers. Saluran lambat mendominasi di node sinoatrial (SA) dan AV. Obat ini meningkatkan AV nodal refractoriness dan waktu konduksi. Prototipe dari agen antiarrhythmic memblokir kalsium adalah verapamil. Nifedipin dan diltiazem, meskipun digolongkan sebagai calcium channel blockers, kurang efektif dalam mengobati arrhythmia. Struktur Cibenzoline (C 18 H 18 N 2 ) Struktur Bretylium (C 18 H 24 BrNO 3 S) Konstanta disosiasi : pka = 10-10,6 Koefisien partisi : logp = 3,00 Konstanta disosiasi : pka = < 1

166 Struktur Nifedipin (C 17 H 18 N 2 O 6 ) Koefisien partisi : logp = 1,4 Koefisien partisi : logp = 2 Bisa dilihat dengan perbedaan struktur yang tidak terlalu jauh tapi terdapat perbedaan secara nyata pada konstanta disosiasi (pka) dan koefisien partisi (log P) diantara ketiganya. Berdasarkan nilai konstanta disosiasi (pka) dan koefisien partisi (log P) dari ketiga senyawa antiaritmia di atas, maka urutan senyawa dari yang paling polar ke yang paling non polar adalah bretylium, nifedipine, dan cibenzoline. Hal ini didasarkan pada teori bahwa semakin tinggi koefisien partisi suatu zat, maka semakin nonpolar zat tersebut. Jumlah atom karbon dan substituen juga mempengaruhi sifat kepolaran suatu senyawa, di mana semakin panjang rantai karbon suatu senyawa, semakin nonpolar senyawa tersebut. Cibenzoline memiliki rantai karbon terpanjang dan memiliki substituent pentena, cibenzoline juga memiliki subtitusi atom klor pada posisi para cincin aromatiknya yang menyebabkan senyawa ini bersifat paling nonpolar dan memiliki elektronegativitas tertinggi. Sebelum suatu obat dapat menimbulkan aktivitas farmakologis, maka obat tersebut harus melalui fase toksokinetik dan toksodinamik sebagai berikut : 1. Hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya a. Absorbsi Konsentrasi relatif bentuk ion/molekul bergantung pada pka obat dan juga pada ph lingkungannya. Kebanyakan obat berupa asam lemah atau basa lemah, oleh karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi, maka perbandingan fraksi obat yang tidak terionisasi dan fraksi obat yang terionisasi sangat menentukan absorpsi. Berdasarkan persamaan Henderson-Hasselbach, derajat ionisasi tergantung pada dua faktor, yaitu : Tetapan ionisasi dari suatu senyawa atau pka dan ph cairan dimana molekul zat aktif terdapat. Cibenzoline adalah kelas I obat antiaritmia yang sama dengan kelas III dan IV, kegiatan yang dapat diberikan secara oral atau intravena. Obat antiaritmia terutama yang diberikan per oral, diharapkan akan diabsorbsi di usus halus yang memiliki ph basa (± ph 8), sehingga dengan pka yang tinggi, obat akan berada lebih banyak dalam bentuk tak terionkan (bentuk bebas) daripada bentuk terionkan. Dengan demikian, bentuk bebas akan lebih mudah diabsorbsi dan dihantarkan menuju tempat target. Dalam hal ini, cibenzoline memiliki nilai pka tertinggi, sehingga senyawa ini paling mudah diabsorbsi untuk selanjutnya menimbulkan efek antiaritmia. Urutan senyawa dari yang paling mudah diabsorbsi hingga yang paling sulit diabsorbsi adalah cibenzoline, nifedipine dan bretylium. Substitusi klor pada cibenzoline dapat meningkatkan kelarutannya dalam lemak, sehingga meningkatkan absorpsinya dan meningkatkan kecepatannya untuk mencapai reseptor. b. Distribusi Dari segi struktur dan sifat fisiko kimia jelas bahwa cibenzolin merupakan senyawa yang bersifat paling nonpolar dibandingkan kedua senyawa antiaritmia lainnya. Kadar tertinggi dalam darah dapat dicapai dalam 2-3 jam setelah pemberian oral. Walaupun demikian, cibenzoline memiliki volume distribusi yang lebih tinggi daripada bretylium. Hal ini dikarenakan bretylium kurang bersifat nonpolar, sehingga tidak dapat didistribusikan melalui transport transmembran menuju jaringan target. Kadar obat tertinggi dalam darahnya dapat dicapai dalam menit setelah pemberian oral. Semakin non polar suatu senyawa maka volume distribusinya akan semakin besar sebab obat akan lebih mudah terdistribusi ke dalam jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma akan lebih kecil. Hal ini terjadi karena senyawa nonpolar akan lebih mudah menjalani transport transmembran daripada senyawa polar. Akibat sifatnya yang lipofilik, senyawa nonpolar akan mudah masuk ke lapisan lipid bilayer membran (berhubungan dengan transportasi membran), dan

167 akhirnya akan mudah masuk ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor dan akhirnya menimbulkan efek farmakologis. Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat dengan reseptor. c. Metabolisme Cibenzoline mengalami metabolisme di hati. Akibatnya, hanya sedikit dari fraksi babas obat ini yang dapat menuju ke fase toksodinamik, yaitu fase di mana terjadi ikatan antara obat dengan reseptor untuk menimbulkan efek antiaritmia. Walaupun demikian, efek antiaritmia yang ditimbulkan oleh cibenzoline lebih efektif dan aman daripada efek antiaritmia yang ditimbulkan oleh antiaritmia lainnya, bretylium memiliki tingkat absorbsi dan distribusi yang paling tinggi tapi memiliki efek toksik terhadap pasien gagal jantung kelas 3 dan kelas 4 sehingga dipilih cibenzoline sebagai obat yang pling efektif. d. Exskresi Ketiga obat antihistamin tersebut mengalami ekskresi utama lewat ginjal, sehingga struktur dan sifat fisika kimia senyawa yang berpengaruh terhadap proses ekskresi utamanya disebabkan oleh pengaruh obat tersebut pada ginjal, terutama pada proses reabsorbsi oleh tubulus ginjal dan transport aktif yang dilakukan oleh protein transporter ginjal. Penurunan kadar obat dalam plasma terutama disebabkan oleh proses metabolism dan ekskresi. Biotransformasi atau metabolism menentukan kecepatan eliminasi suatu obat yang dinyatakan dengan pengertian waktu paruh eliminasi, dan waktu paruh eliminasi menentukan cepat tidaknya obat diekskresikan dari dalam tubuh. Waktu paruh (t1/2) didefinisikan sebagai waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat agar kadarnya menurun menjadi setengah konsentrasi awalnya. Obat yang mengalami metabolism dengan cepat, akan memiliki waktu paruh yang pendek, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan cepat. Demikian pula sebaliknya, obat yang mengalami tidak metabolisme, akan memiliki waktu paruh yang panjang dan lama tinggal di dalam tubuh, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan lebih lama. 2. Hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Metabolisme stereoselektif suksinat cibenzoline, obat antiaritmia oral, diselidiki pada mikrosom hati dari manusia dan tikus dan mikrosom dari sel mengekspresikan P450s manusia sitokrom (CYPs). Empat metabolit utama, M1 (p-hydroxycibenzoline), M2 (4,5-dehydrocibenzoline), dan metabolit tidak diketahui M3 dan M4, yang dibentuk oleh mikrosom hati manusia dan tikus. Clearance intrinsik (CL (int)) pembentukan M1 dari R (+)- cibenzoline adalah 23 kali lipat lebih besar dari S (-)-cibenzoline di mikrosom hati manusia, sedangkan R (+) / S (-) - enansiomer rasio CL (int) untuk M2, M3, M4 dan pembentukan adalah 0,39-0,83. CL total (int) untuk pembentukan empat metabolit utama dari S (-) - dan R (+)-cibenzoline adalah 1,47 dan 1,64 microl / menit / mg, masing-masing, menunjukkan bahwa CL total (int) di R ( +)-enansiomer itu sedikit lebih besar daripada yang di S (-)-enansiomer dalam mikrosom hati manusia. Pembentukan M1 dari R (+)-cibenzoline sangat berhubungan dengan konten bufuralol 1'-hidroksilasi dan CYP2D6 dan dihambat oleh quinidin, inhibitor ampuh CYP2D6. Selain itu, hanya mikrosom mengandung CYP2D6 rekombinan mampu pembentukan M1. Hasil ini menunjukkan bahwa pembentukan M1 dari R (+)-cibenzoline ini dikatalisis oleh CYP2D6. Pembentukan M2, M3, M4 dan dari S (-) - dan R (+)-cibenzoline sangat berhubungan dengan testosteron 6beta-hidroksilasi dan CYP3A4 konten. Ketoconazole, yang merupakan inhibitor poten dari CYP3A4 / 5, memiliki efek penghambatan yang kuat pada pembentukan mereka, dan pembentukan M4 dari R (+)-cibenzoline dihambat oleh quinidine sebesar 45%. Pembentukan M2 juga dihambat oleh quinidine sebesar 46 menjadi 52% pada enantiomer cibenzoline rendah (5 microm), sedangkan penghambatan oleh quinidine tidak diamati pada konsentrasi substrat yang lebih tinggi (100 microm). Dalam mikrosom hati tikus jantan, ketoconazole dan kinidina menghambat pembentukan metabolit utama, M1 dan M3,> 74% dan 44 menjadi 59%, masing-masing. Hasil ini memberikan bukti bahwa CYP3A dan CYP2D memainkan peran utama dalam metabolisme stereoselektif dari cibenzoline pada manusia dan tikus jantan. Bagaimana dengan interaksinya dengan reseptornya?

168 UTS KIMIA MEDISINAL NAMA : A A AYU WULAN PURNAMA DEWI NIM : Nilai 78 Soal 22: Muraglitazar is a dual alfa/gamma peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator. digunakan dalam terapi antidiabetes, Analisa beberapa turunan ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (minimal membahas 3 senyawa obat) a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Jawaban: Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator yang ligan yang diaktifkan oleh faktor transkripsi inti yang memodulasi ekspresi sejumlah besar genes. Di Amerika Serikat, terapi agen yang menargetkan keluarga yang berbeda PPARs (α dan γ) telah diperkenalkan. Contoh agen PPAR- α termasuk turunan asam fibric fenofibrate dan gemfibrozil. Agen tersebut memodulasi metabolism primer lipid terutama dengan cara menurunkan kadar trigliserida serum dan meningkatkan tingginya tingkat kepadatan lipoprotein (HDL) kolesterol. a. Perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya Struktur Kimia Muraglitazar,Aleglitazar, dan Reglitazar tercantum dalam tabel berikut: Muraglitazar Aleglitazar Reglitazar Rumus molekul C 29 H 28 N 2 O 7 C 24 H 23 NO 5 S C 22 H 20 N 2 O 5 Struktur logp 4,79 4,76 4,22 pka 1,34-3,82 1,35-3,54 1,34-11,42 Waktu paruh jam 5-16 jam 1-10 jam Ikatan dengan protein 99 % - -

169 1. ABSORPSI Koefisien partisi oktanol/air berhubungan dengan proses absorpsi obat (suatu senyawa). Kelarutan dalam oktanol menyatakan kelarutan senyawa dalam lipid double layer, hal ini karena oktanol memiliki sifat yang paling mirip dengan sifat lipid double layer yang ada dalam tubuh manusia. Muraglitazar Memiliki koeffisien partisi (P) ,5 menunjukkan konsentrasi haloperidol yang larut dalam lemak dibandingkan dalam air adalah ,5:1. Aleglitazar Memiliki koeffisien partisi (P) ,9 menunjukkan konsentrasi droperidol yang larut dalam lemak dibandingkan dalam air adalah ,9:1 Reglitazar Memiliki koeffisien partisi (P) ,9 menunjukkan konsentrasi droperidol yang larut dalam lemak dibandingkan dalam air adalah ,9:1 Dari data koefisien partisi tersebut, diketahui bahwa koefisien partisi terbesar dari ketiga senyawa tersebut ditempati oleh muraglitazar yang kemudian disusul oleh aleglitazar, dan reglitazar ditempat paling rendah. Artinya konsentrasi kelarutannya dalam lemak jauh lebih besar dari muraglitazar lebih besar dibandingkan aleglitazar dan reglitazar. Sedangkan aleglitazar memiliki derajat absorbsi obat ke dalam membran biologis lebih besar daripada reglitazar. Jadi, dapat disimpulkan bahwa muraglitazar bersifat paling nonpolar dan reglitazar bersifat paling polar sehingga dalam konteks toksokinetik muraglitazar akan lebih cepat terabsorbsi dan akan lebih cepat menghasilkan efek toksik. Semua obat yang digunakan secara oral, pasti akan mengalami absorpsi melaui saluran cerna. Saluran cerna antaralain mencakup lambung dan usus, pada usus halus ph usus lebih bersifat basa yaitu antara 7-8. Obat dengan pka tinggi dalam usus akan lebih berada dalam bentuk tak terionkan sehingga akan diabsorpsi lebih banyak dan mudah mengalami transport transmembran. Muraglitazar memiliki 2 rentang pka yaitu 1,34 dan 3,82; aleglitazar memiliki nilai pka 1,35 dan 3,54; sedangkan reglitazar mempunyai nilai pka pada rentang 1,34 dan 11,42. Muraglitazar mempunyai rentang yang jelas antara pka 1,34 dan 3,82 yang berarti senyawa ini berada dalam bentuk tak terionkan pada suasana asam. Dari pernyataan tersebut dapat disimpulkan juga bahwa aleglitazar dan reglitazar juga berada dalam bentuk tak terionkan dalam suasana asam sehingga ketiga obat (senyawa) ini diketahui akan memiliki absorpsi yang baik di lambung. Bentuk obat yang tak terionkan pada suasana tersebut akan meningkatkan absorsi obat karena kelarutan dalam lemak tinggi sehingga mudah menembus membrane lambung. Khusus untuk reglitazar, senyawa ini juga memiliki rentang pka 1,34 dan 11,42 maka selain mudah diabsorpsi di lambung tetapi juga akan mudah diabsorpsi di usus karena pada usus yang memiliki ph basa obat ini berada dalam bentuk tak terionkan. Adanya bentuk obat yang tak terionkan pada suasana tersebut akan meningkatkan absorsi obat karena kelarutan dalam lemak tinggi sehingga mudah menembus membrane usus. Data belum didukung oleh laju absorpsi dan bioaviabilitas, dan uraian perbedaan fisikokimia 2. DISTRIBUSI

170 Distribusi suatu xenobiotika di dalam tubuh dapat dipengaruhi oleh koefisien partisi senyawa itu sendiri dan laju transport transmembran. Semakin non-polar suatu senyawa akan lebih mudah melakukan transport transmembran. Koefisien partisi dari ketiga senyawa berdasarkan nilai log P (oktanol/air) yaitu 4,79 untuk muraglitazar, 4,76 untuk aleglitazar, dan 4,22 untuk reglitazar. Berdasarkan nilai log P dari masing-masing senyawa maka dapat disimpulkan bahwa semua senyawa bersifat nonpolar dan larut dalam lemak sehingga akan mudah melewati membrane biologis dalam tubuh. Meski begitu, kemampuan melewati membran biologis dari masing-masing senyawa berbeda - beda dimana senyawa yang memiliki kemampuan terbesar yaitu muraglitazar, aleglitazar merupakan terbesar kedua, sedangkan reglitazar merupakan senyawa yang kemampuan transport transmembrannya paling rendah dari ketiga senyawa tersebut. Perlu dilakukan pertimbangan untuk muraglitazar, dimana senyawa ini memiliki ikatan protein yang kuat yaitu mencapai 99%. Ikatan protein yang tinggi ini akan menyebabkan proses distribusi senyawa terhambat dan obat bebas yang mencapai reseptor berkurang. Semakin lambat obat terdistribusi, maka kompleks obatreseptor akan semakin lambat terbentuk dimana efek farmakologis yang diinginkan juga diperoleh lebih lambat. Senyawa muraglitazar memiliki nilai log P yang cukup besar dibandingkan dengan aleglitazar dan reglitazar, namun untuk ketersediaan obat bebas yang mencapai reseptor menjadi berkurang akibat adanya ikatan dengan protein yang tinggi. Selain itu, untuk penggunaan senyawa muraglitazar harus berhati-hati, jika terjadi perubahan jumlah protein plasma sedikit saja maka akan berpengaruh signifikan terhadap distribusinya, sehingga kadar obat bebas dalam plasma akan meningkat drastic dan dapat berefek toksik. Sehingga harus dikontrol pemberian dosis dan juga diet protein dari pasien itu sendiri agar tidak terjadi efek yang tidak diinginkan. Vd dr obat belum diungkap, uraian hubungan fisikokimia belum dibahas 3. METABOLISME Adanya induksi dan inhibisi enzim pemetabolisme obat akan mempengaruhi metabolisme dari obat tersebut. Secara umum induksi enzim pemetabolisme menyebabkan meningkatnya jumlah obat yang termetabolisme sehingga menurunkan konsentrasi obat yang menuju jaringan sehingga efek yang dihasilkan akan menurun. Sebaliknya pada kasus inhibisi enzim, inhibisi enzim pemetabolisme menyebabkan menurunnya jumlah obat yang termetabolisme sehingga meningkatkan konsentrasi obat yang menuju jaringan sehingga efek yang dihasilkan akan meningkat sampai dapat menghasilkan efek toksik karena melewati batas maksimum konsentrasinya dalam tubuh. Secara in vitro dan in vivo, muraglitazar merupakan substrat untuk beberapa sitokrom P450 (CYP) dan enzim UDP-glucuronosyltransferase (UGT). Metabolisme oksidatif keseluruhan dari muraglitazar pada manusia tampaknya dimediasi oleh CYP3A4 (38%), 2C19 (35%), 2C9 (15%), 2C8 (12%), dan 2D6 (0,6%). Pada fase ke-2, UGT1A3 UGT1A1, dan UGT1A9 adalah enzim yang lebih menonjol. Hasil dari penelitian in vitro menunjukkan bahwa muraglitazar mungkin merupakan inhibitor CYP2C9 (IC50 = 5,2 M) dan 2C8 (IC50 = 7,9 M), tetapi bukan inhibitor untuk CYP2C19 (IC50 = 56 M) dan CYP3A4 (IC50 = 164 M). Namun, hasil dari studi klinis menunjukkan tidak ada efek penghambatan signifikan pada obat muraglitazar yang dikenal sebagai substrat dari CYP2C9, 2C19, atau 3A4. Meskipun studi klinis untuk mengatasi potensi penghambatan CYP2C8 belum dilakukan, efek yang tidak diinginkan muncul dari IC50 terhadap CYP2C8 yang menghasilkan inhibisi 4-8 kali lipat. Berikut ini adalah beberapa struktur metabolit yang dihasilkan pada metabolisme muraglitazar oleh isoenzim CYP2C9, CYP2C19, dan CYP3A4 :

171

172

173

174 (Zhang, 2006) 4. ELIMINASI Proses eliminasi adalah proses penghilangan obat dari dalam tubuh. Eliminasi suatu obat dapat dipengaruhi oleh waktu paruh, volume distribusi, dan ikatan terhadap protein. Semakin besar distribusi senyawa maka semakin mudah senyawa tersebut dieliminasi dari tubuh. Hal tersebut disebabkan semakin polar suatu senyawa maka kelarutan dalam darah meningkat sehingga eliminasi menjadi lebih cepat. Muraglitazar memiliki volume distribusi yang lebih besar dibandingkan aleglitazar, sedangkan reglitazar memiliki distribusi yang paling rendah diantara ketiganya. Oleh karena itu, senyawa yang paling mudah dieliminasi dari tubuh dapat diurutkan menjadi reglitazar (1-10 jam), aleglitazar (5-16 jam), baru kemudian muraglitazar (19-31 jam). Bila dilihat dari segi waktu paruh senyawa (lihat pada rincian tabel), urutan eliminasi senyawa masih tetap bertahan seperti diatas. Pernyataan tersebut didukung juga oleh penjelasan dimana muraglitazar memiliki ikatan protein yang sangat besar (99%) sehingga kemungkinan dieliminasi lewat ginjal menjadi berkurang. Namun, muraglitazar tampaknya diekskresikan terutama dalam feses, dengan eliminasi empedu sebagai jalur pembukaan utama. Muraglitazar dieliminasi dalam bentuk senyawa induknya, metabolit dan konjugasi. Ekskresi minimal terjadi pada ginjal (<4%). Dengan demikian, tidak mungkin bahwa gangguan ginjal akan mengubah farmakokinetik muraglitazar. CL belum diungkap dan diurai b. Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia / manusia Aspek sterik yang ditentukan oleh stereokimia molekul obat dan permukaan sisi reseptor,memegang peran penting dalam menentukan efisiensi interaksi obat-reseptor. Oleh karena itu, agar dapat berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis, molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kespesifikan tinggi. Pada interaksi obat-reseptor terdapat dua nilai yang sangat penting yaitu distribusi muatan elektronik dalam obat dan reseptor, serta bentuk konformasi obat dan reseptor. Apabila terdapat penggantian gugus, maka hal ini dapat mempengaruhi sifat elektronegatif dari senyawa sehingga berpengaruh terhadap afinitas obat-reseptor atau bisa berpengaruh juga terhadap aktivitas intrinsik obat tersebut. Semakin elektronegatif suatu senyawa maka akan semakin terikat senyawa tersebut dengan reseptor (berkaitan dengan afinitas dan lamanya efek). Substitusi gugus akan memberikan pengaturan elektronik dan sterik yang berbeda pula pada suatu senyawa sehingga akan memberikan efek yang berbeda pula pada organisme. Muraglitazar Aleglitazar Reglitazar Struktur logp 4,79 4,76 4,22 Aspek sterik yang berbeda akan mempengaruhi ikatan obat pada reseptor, dimana ketiga obat yaitu Muraglitazar, Aleglitazar, dan Reglitazar memiliki perbedaan pada gugus-gugus yang berikatan pada inti molekulnya dan perbedaan pada posisi cincin aromatic dari molekul obat. Dengan demikian ada perbedaan

175 afinitas terhadap reseptor dan aktivitas intrinsik yang dihasilkan oleh ketiga obat tersebut ketika berikatan dengan reseptor. Pada struktur muraglitazar terdapat 6 atom O dan 2 atom N yang membuat obat ini bersifat paling elektronegatif dibandingkan obat yang lain yang hanya memiliki 5 atom O sehingga semakin mudah berikatan dengan reseptor atau memiliki afinitas yang besar dan aktivitas intriksik yang besar pula. Selanjutnya pada aleglitazar, dan reglitazar hanya terdapat 5 atom O sehingga sifat keelektronegatifannya hampis sama. Disamping itu yang berperan penting dalam ikatanya terhadap reseptor dari ketiga obat tersebut adalah posisi gugus-gugus metil, eter, keton, dan hidroksi yang berikatan pada inti molekul obat. Posisi gugus-gugus ini berkaitan dengan isomer cis-trans yang akan mempengaruhi ikatan obat dengan reseptor. Isomer cis akan menghasilkan ikatan obat dengan reseptor yang lebih serasi dibandingkan dengan isomer trans, sehingga isomer cis akan menghasilkan respon biologis yang lebih besar dibandigkan dengan isomer trans. Pada muraglitazar adanya sedikit pergeseran struktur benzene yang berikatan dengan metoksi membuat afinitasnya terhadap reseptor menjadi paling baik sehingga aktivitas intrinsic yang dihasilkan juga semakin besar dibandingkan dengan dua obat yang lain. Interaksi obat reseptor ini terutama melibatkan ikatan hidrogen, ikatan hidrofob dan daya tarik menarik elektrostatik. Selanjutnya jika dihubungkan dengan nilai koefisien partisi (oktanol/air) dari ketiga obat tersebut yang menunjukan tingkat kepolarannya, dimana obat yang bersifat paling non polar adalah muraglitazar, selanjutnya aleglitazar, dan yang paling polar adalah reglitazar. Sehingga muraglitazar akan berikatan dengan reseptor paling banyak dan lebih mudah untuk menghasilkan efek toksik bagi mamalia/manusia, yang diikuti oleh aleglitazar dan reglitazar. Jadi dapat diurutkan senyawa yang memiliki afinitas terhadap reseptor dan aktivitas intrinsik paling besar akan berpeluang menghasilkan efek toksik paling tinggi terhadap manusia/mamalia yaitu dari muraglitazar, aleglitazar, dan reglitazar. Bagaimana hubungan perbedaan struktur tehadap aktivitas intransik obat tesebut?

176 UTS KIMIA MEDISINAL Oleh : Ayu Wulan Dwiputri ( ) JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS UDAYANA 2012

177 Soal 8 Buprenorphine adalah analgesik turunan opioid, Analisa beberapa turunan obat ini dengan struktur kimia berdekatan dan efek farmakologik yang sama (kecuali morfin dan heroin, minimal membahas 3 senyawa obat). a. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya, b. Jelaskan perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa tersebut pada mamalia/manusia. Jawaban: Struktur buprenorphine Struktur naloxone Struktur kodein Struktur nalbuphine

178 Nama senyawa Struktur kimia Keterangan Buprenorphine/ C 29 H 41 NO 4 Berbentuk kristal berwarna putih pka: 8,5 ; 10,0 Log P : 4,98* BM: [g/mol] Vd: 1,4 L/kg t 1/2 : 1,2-7,2 jam Ikatan dengan protein plasma = 96% Titik lebur: 209 o Klirens plasma: ml/menit/kg Naloxone / C 19 H 21 NO 4 Berbentuk kristal pka: 7,9 Log P : 2,1* BM: [g/mol] Vd: 3 L/kg t 1/2 : 1-2 jam Titik lebur: o Ikatan dengan protein plasma = 40% Klirens plasma: ml/menit/kg

179 Kodein / C 18 H 21 NO 3 Berbentuk serbuk kristal tak berwarna atau berwarna putih pka: 8,2 Log P : 1,1* BM: [g/mol] Vd: 3.5 L/kg t 1/2 : 2-4 jam Titik lebur: o Ikatan dengan protein plasma = 7-25% Nalbuphine / C 21 H 27 NO 4 Organoleptis: berbentuk kristal pka: 8,71 dan 9,96 Log P : 0,2* BM: [g/mol] Vd: 2,44 L/kg t 1/2 : 5 jam Titik lebur: 231 o Tidak terikat dengan protein plasma *log P (oktanol/air) (Moffat et al., 2005; Aigrain et al., 2003) 1. Perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut dengan karakter toksokinetiknya Sebelum suatu obat dapat menimbulkan aktivitas farmakologis, maka obat tersebut harus melalui fase toksokinetik sebagai berikut : a. Adsorpsi

180 Adsorpsi obat melalui saluran cerna dapat dipengaruhi oleh bentuk dari senyawa tersebut, kelarutan obat dalam lemak/air, derajat ionisasi dan jumlah atom C pada strukturnya. - Keempat senyawa tersebut memiliki bentuk kristal dimana bentuk kristal akan lebih sukar untuk larut. Bentuk kristal akan semakin mudah dipecah dengan tingginya titik lebur suatu senyawa. Berikut urutan bentuk kristal keempat senyawa dari yang lebih sukar dipecah hingga lebih mudah dipecah: Nalbuphine (231 o ) > Buprenophine (209 o ) > Naloxone (177 o o ) > Kodein (154 o -156 o ). - Kelarutan suatu obat dalam lemak/air ditunjukkan dengan nilai logp (oktanol/air) suatu obat. Overton mengemukakan bahwa kelarutan senyawa organik dalam lemak berhubungan dengan mudah atau tidaknya penembusan membran sel. Semakin tinggi harga koefisien partisi lemak/air, semakin nonpolar suatu senyawa, maka bersifat lebih mudah larut dalam lemak atau lipofil dan lebih mudah menembus membran sel secara difusi (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Dari keempat obat tersebut, Buprenorphine memiliki nilai log P paling tinggi sehingga Buprenorphine bersifat lebih non polar ato lipofil dibandingkan dengan yang lainnya dan lebih mudah terlarut dalam lemak dan menembus membran sel. Berikut adalah urutan senyawa dari yang paling polar hingga ke yang paling non polar: Nalbuphine (0,2) > Kodein (1,1) > Naloxone (2,1) > Buprenorphine (4,98). - Derajat ionisasi obat ditunjukkan dengan nilai pka suatu obat. Berdasarkan persamaan Henderson-Hasselbach, hubungan antara pka degan fraksi obat terionisasi dan yang tidak terionisasi dari obat yang bersifat asam dan basa lemah, dapat dinyatakan melalui persamaan Henderson-Hasselbach sebagai berikut: (Siswandono dan Soekardjo, 2000) Dengan demikian, semakin tinggi nilai pka, maka tingkat kebasaan suatu obat akan semakin tinggi. Bentuk tak terionkan suatu obat akan memudahkannya untuk menembus membrane biologis sedangkan bentuk terionkan akan lebih sulit menembus membran biologis. Pada keempat senyawa diatas memiliki sifat basa lemah. Jika diberikan melalui