Pengaruh Gugus Nitro Majalah Farmasi Airlangga, Vol.8 No.1, April 2010 15 Pengaruh Gugus Nitro dengan Posisi Para (p) pada Sintesis N-(4-Nitrobenzoil)tiourea Suzana, Tutuk Budiati Fakultas Farmasi Universitas Airlangga The aim of this research is to determine the influence of nitro group on synthesis N-(4- nitrobenzoyl)thiourea with acylation reaction. The influence of nitro group can be detected by comparing result of synthesis N-benzoylthiourea and N-(4-nitrobenzoyl)thiourea. Nitro group had influenced to C=O reactivity through inductive effect. The compound of N-benzoylthiourea is yellowish needle crystal (35,77%) while N-(4-nitrobenzoyl)thiourea is yellow amorf crystal (16,63%). Synthesis N-benzoylthiourea produced more than N-(4-nitrobenzoyl)thiourea, so it can be concluded that nitro group with p position decrease the reactivity of C=O acyl halide derivate in synthesis N-(4-nitrobenzoyl)thiourea with acylation reaction. Keywords : Nitro group, p position, N-(4-nitrobenzoyl)thiourea. PENDAHULUAN Suatu amida diperoleh dengan mereaksikan asil halida dengan amina. Reaksi antara asil halida dengan amina merupakan reaksi substitusi nukleofilik. Asil halida merupakan turunan asam karboksilat yang paling mudah bereaksi karena ion halida merupakan gugus pergi yang baik. Kereaktifan senyawa karbonil terhadap substitusi pada atom C karbonil dapat disebabkan oleh kebasaan gugus perginya. Selain dipengaruhi oleh kebasaan gugus perginya, kereaktifan senyawa karbonil terhadap substitusi juga dipengaruhi oleh struktur asil halidanya, terutama oleh atom karbon yang bermuatan positif dari asil halidanya. Adanya gugus penarik elektron atau pendorong elektron akan mempengaruhi terbentuknya atom karbon dari karbonil yang bermuatan positif. Pada asil halida, dengan adanya gugus penarik elektron maka akan menyebabkan asil halida lebih sulit membentuk atom C karbonil yang bermuatan positif sehingga menurunkan kereaktifan asil halida terhadap serangan nukleofil, sedangkan gugus pendorong elektron akan memudahkan asil halida untuk membentuk atom C karbonil yang bermuatan positif sehingga meningkatkan kereaktifan dari asil halida terhadap serangan nukleofil.(bahl, 1985; Fessenden 1982; Finar,1971; Mc Murry, 2001) Hasil penelitian Suzana dkk (2004), tentang N- Benzoiltiourea menunjukkan adanya aktivitas sebagai penekan sistem syaraf pusat. Senyawa hasil sintesis N-(4-nitrobenzoil)tiourea diduga mempunyai khasiat yang sama karena mempunyai gugus farmakofor yang sama dengan N- benzoiltiourea.(siswandono,1998) Pada penelitian ini dilakukan sintesis N-(4- nitrobenzoil)tiourea dan senyawa N-benzoiltiourea. Dilakukan modifikasi struktur dengan penambahan gugus nitro pada asil halida. Gugus nitro bersifat sebagai penarik elektron. Sintesis dilakukan dalam pelarut organik toluen dengan pemanasan pada suhu 85 90 o C.(Xu, 2003; Thakar,2005) Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh gugus nitro dengan posisi para (p) pada sintesis senyawa N-(4-nitrobenzoil)tiourea dari tiourea dan 4-nitrobenzoilklorida dengan membandingkan pada sintesis N-benzoiltiourea dari tiourea dan benzoilklorida. Sebagai parameter digunakan prosentase hasil reaksi dan reaksi dilakukan pada kondisi yang sama. O NO 2 C BAHAN Gambar DAN METODE 1. Senyawa N-(4-Nitrobenzoil)tiourea Bahan. Bahan kimia yang digunakan dalam penelitian ini kecuali dinyatakan lain adalah p.a : tiourea (E Merck), benzoilklorida (E Merck), 4- nitrobenzoilklorida (E Merck), Na 2 HCO 3 (E Merck), toluen, etanol, aseton (redestilasi), kloroform (E Merck). N H C NH 2 Gambar 1. Senyawa N-(4-Nitrobenzoil)tiourea S
Tiourea Asam benzoat N-benzoiltiourea 16 Majalah Farmasi Airlangga, Vol.8 No.1, April 2010 Tri Widiandani Alat. Alat gelas yang digunakan dalam laboratorium sintesis, pemanas listrik, pengaduk magnetic, spektrofotometer Diode Array UV-Vis HP 8452, Spektrofotometer Shimadzu Jasco FT-IR 5300, Spektrometer 1 H-NMR Hitachi FT-NMR R-1900, Electrothermal Melting Point Apparatus, GC-MS HP5890 Series II. BAHAN DAN METODE Sintesis Senyawa N-Benzoiltiourea Dimasukkan 3,8 g (0,05 mol) tiourea ke dalam labu alas bulat, dicampur dengan 30 ml toluene sampai terbentuk suspensi. Ditambahkan 2,75 ml benzoilklorida (0,025 mol) dalam 20 ml toluen sedikit demi sedikit melalui corong pisah. Selama penetesan campuran diaduk menggunakan pengaduk magnetik. Setelah benzoilklorida habis diteteskan, kemudian dipanaskan dengan pendingin balik selama 3 jam pada suhu 85 90 o C sambil terus diaduk agar reaksi berjalan sempurna. Hasil reaksi ditambahkan larutan natrium bikarbonat sedikit demi sedikit sambil diaduk sampai tidak berbuih. Kristal dipisahkan dengan corong Buchner, dicuci dengan air dan direkristalisasi dengan pelarut etanol. Hasil reaksi diuji KLT, titik lebur dilanjutkan dengan identifikasi dengan spekrofotometer UV-Vis, spekrofotometer FT-IR, Spektrometer 1 H-NMR dan GC-MS.(Xu, 2003; Thakar,2005) Sintesis Senyawa N-(4-Nitrobenzoil)tiourea Dimasukkan 3,8 g (0,05 mol) tiourea ke dalam labu alas bulat, dicampur dengan 30 ml toluene sampai terbentuk suspensi. Ditambahkan 4,66 g 4-nitrobenzoilklorida (0,025 mol) dalam 20 ml toluen sedikit demi sedikit melalui corong pisah. Selama penetesan campuran diaduk menggunakan pengaduk magnetik. Setelah 4-nitrobenzoilklorida habis, campuran dipanaskan dengan pendingin balik selama 3 jam pada suhu 85 90 o C sambil terus diaduk agar reaksi berjalan sempurna. Hasil reaksi ditambahkan larutan natrium bikarbonat sedikit demi sedikit sambil diaduk sampai tidak berbuih. Kristal dipisahkan dengan corong Buchner, dicuci dengan air dan direkristalisasi dengan pelarut etanol. Hasil reaksi diuji KLT, titik lebur dilanjutkan dengan identifikasi dengan spekrofotometer UV-Vis, spekrofotometer FT-IR, Spektrometer 1 H-NMR dan GC-MS..(Xu, 2003; Thakar,2005) HASIL DAN PEMBAHASAN Sintesis N-Benzoiltiourea dan N-(4- Nitrobenzoil)tiourea Hasil sintesis N-benzoiltiourea berupa kristal bentuk jarum berwarna kuning dan berbau sulfur dengan prosentase hasil sintesis rata-rata sebesar 35,77%. Sedangkan N-(4-nitro benzoil)tiourea berupa kristal amorf berwarna kuning dan berbau aromatis dengan prosentase hasil sintesis rata-rata 16,63%. Uji Kemurnian N-benzoiltiourea dan N-(4-nitro benzoil)tiourea Hasil uji kromatografi lapis tipis (KLT) N- benzoiltiourea dan N-(4-nitrobenzoil)tiourea dengan beberapa fase gerak dapat dilihat pada tabel 1 dan 2.. Tabel 1. Hasil uji kromatografi lapis tipis senyawa N-benzoiltiourea, fase diam silika gel 60 GF 254 dan penampak noda lampu UV. Fase gerak Kloroform : etanol (9:1) n-heksana : etil asetat (5:2) Kloroform: aseton: etanol (11:3:1) Harga Rf Jumlah noda Warna 0,22 0,60 0,80 1 Ungu 0,20 0,60 0,71 1 Ungu 0,20 0,68 0,83 1 Ungu Hasil uji titik lebur N-benzoiltiourea dengan alat electrothermal melting point didapatkan hasil titik lebur 170 172 o C sedangkan N-(4- nitrobenzoil)tiourea hasil titik lebur 216-218 o C, jarak lebur 1-2 o C menunjukkan senyawa tersebut murni. (Harwood, 1989; Singh,1980). Senyawa N- benzoiltiourea disintesis dengan cara mereaksikan benzoilklorida dan tiourea pada suhu 85-90 o C selama 3 jam dalam pelarut toluen. Hasil sintesis
Tiourea N-nitro benzoilklorida N-(4-nitro- benzoil) tiourea Studi Perbandingan Stabilitas Majalah Farmasi Airlangga, Vol.8 No.1, April 2010 17 berupa kristal jarum kuning muda dengan prosentase hasil rata-rata 35,77%. Tabel 2. Hasil uji kromatografi lapis tipis senyawa N-(4-nitrobenzoil)tiourea, fase diam silika gel 60 GF 254 dan penampak noda lampu UV. Fase gerak Kloroform : etanol (9:1) n-heksana : etil asetat (5:2) Kloroform:a seton:etanol (11:3:1) Harga Rf 0,20 0,43 0,85 0,20 0,20 0,80 0,29 0,43 0,86 Jumlah noda hasil sintesis Warna 0,71 1 Ungu 0,72 1 Ungu 0,83 1 Ungu Hasil uji kemurnian dengan uji kromatografi lapis tipis dengan berbagai eluen menunjukkan satu noda. Hasil uji titik lebur memberikan hasil rata-rata 171-172 o C. Sedangkan senyawa N-(4- nitrobenzoil)tiourea disintesis dengan cara mereaksikan 4-Nitrobenzoilklorida dan tiourea pada suhu 85-90 o C selama 3 jam dalam pelarut toluen. Hasil sintesis berupa kristal amorf kuning dengan prosentase hasil rata-rata 16,63%. Hasil uji kemurnian dengan uji kromatografi lapis tipis (KLT) dengan berbagai eluen menunjukkan satu noda sehingga dapat disimpulkan senyawa murni secara KLT (Gritter,1991). Hasil uji titik lebur memberikan hasil rata-rata 216-218 o C. Identifikasi struktur N-benzoiltiourea dan N-(4- nitrobenzoil)tiourea dilakukan dengan menggunakan spektrofotometer UV-Vis, Inframerah, spektroskopi 1 H-NMR dan spektroskopi massa (MS). Dari spektrum UV-Vis diketahui senyawa hasil sintesis N-benzoiltiourea memberikan serapan pada dua panjang gelombang maksimum pada 235,6 nm dan 281 nm. Sedangkan pada senyawa awal tiourea hanya memberikan serapan pada satu panjang gelombang maksimum yaitu 235 nm. Senyawa hasil sintesis N-(4-nitrobenzoil)tiourea menunjukkan serapan pada satu panjang gelombang maksimum yaitu 257 nm. Hal ini menunjukkan senyawa hasil sintesis berbeda dengan senyawa awal. Tabel 3. Karakteristik spektra UV-Vis, Inframerah, 1 H-NMR dan MS N-benzoiltiourea UV-Vis : 235,6 dan 281 maks (nm) Dalam pelarut etanol Inframerah : (cm - 1 ) Dalam pellet KBr 1 H-NMR : (ppm) Dalam pelarut CDCl 3 (m/e) massa 3308 dan 3225 (-NH 2 ), 3159 (-NH-), 1682 (-C=O amida), 1604 dan 700-750 (-C=C- cincin aromatik), 7,40-7,91 multiplet, integrasi 5 ( C 6 H 5 -), 9,20 singlet, integrasi 1 ( -NH 2 ), 10,00 singlet, integrasi 1 (- NH-). 77 (C 6 H 6 ) +, 105 (C 6 H 5 - CO) +, 121 (C 6 H 5 -CONH 2 ) + Identifikasi dengan spektroskopi inframerah senyawa hasil sintesis N-benzoiltiourea nampak adanya puncak pita tajam pada 3308cm -1 dan 3225cm -1 menunjukkan gugus -NH 2 ulur, hal ini didukung dari data spektroskopi 1 H-NMR menunjukkan adanya pergeseran kimia pada 9,20 ppm puncak singlet dengan perbandingan integrasi 1 berasal dari 1 atom H dari gugus NH 2. Puncak pita pada daerah 3159 cm -1 pada spektrum inframerah menunjukkan gugus NH-, hal ini didukung dari data spektrum 1 H-NMR yang memperlihatkan puncak singlet lebar pada pergeseran kimia 10,00 ppm dengan perbandingan integrasi 1 berasal dari 1 atom H gugus NH-. Pita tajam yang khas gugus karbonil dari amida pada spektrum inframerah terlihat pada 1682 cm -1. Adanya pita pada 1604 cm -1 pada spektrum inframerah menunjukkan gugus -C=C- (ulur) cincin aromatik, sedangkan C=C- (tekuk) cincin aromatik monosubstitusi terlihat di daerah 700-750 cm -1. Hal ini didukung dari data spektrum 1 H-NMR memperlihatkan adanya puncak multiplet pada pergeseran kimia 7,40-7,91 ppm dengan perbandingan integrasi 5 berasal dari 5 atom H dari cincin aromatik monosubstitusi. Dari spektrum massa tidak nampak adanya ion molekul senyawa
18 Majalah Farmasi Airlangga, Vol.8 No.1, April 2010 Tri Widiandani N-benzoiltiourea karena senyawa tersebut bersifat tidak stabil sehingga terpecah menjadi fragmen ion yang lebih kecil. Nampak fragmen-fragmen (C 6 H 5 - CONH 2 ) + menghasilkan m/e=121, (C 6 H 5 -CO) + dengan m/e=105 dan fragmen (C 6 H 6 ) + menghasilkan m/e=77. Fragmen (C 6 H 5 -CO) + dengan m/e=105 merupakan fragmentasi yang sering muncul pada suatu aril amida dengan lepasnya gugus amina yang terikat pada atom C karbonil (Silverstain,1981; Kemp,1975). Dari hasil analisis spektra di atas disimpulkan bahwa senyawa hasil sintesis adalah N- benzoiltiourea. Tabel 4. Karakteristik spektra UV-Vis, Inframerah, 1 H-NMR dan MS N-(4-Nitrobenzoil)tiourea UV-Vis : maks (nm) dalam pelarut etanol Inframerah : (cm - 1 ) dalam pellet KBr 1 H-NMR : (ppm) dalam pelarut CDCl 3 massa (m/e) 257 3391 dan 3267 (-NH 2 ), 3161 (-NH-), 1691 (-C=O amida), 1597 dan 800-850 (-C=C- cincin aromatik), 8,04 duplet, integrasi 2 dan 8,38 duplet integrasi 2 (NO 2 -C 6 H 4 -). 150 (NO 2 -C 6 H 4 -CO) +, 166 (NO 2 -C 6 H 4 -CONH 2 ) + Hasil identifikasi dengan spektroskopi inframerah senyawa hasil sintesis N-(4- nitrobenzoil)tiourea nampak adanya puncak pita tajam pada 3391cm -1 dan 3267cm -1 menunjukkan gugus -NH 2 ulur. Puncak pita pada daerah 3161 cm - 1 pada spektrum inframerah menunjukkan gugus NH-, hal ini didukung dari data spektrum 1 H-NMR yang memperlihatkan pergeseran kimia pada 10,00 ppm dengan perbandingan integrasi 1 berasal dari 1 atom H gugus NH- ulur. Pita tajam yang khas gugus karbonil dari amida pada spektrum inframerah terlihat pada 1691 cm -1. Adanya pita pada 1597 cm -1 pada spektrum inframerah menunjukkan gugus C=C- (ulur) cincin aromatik, sedangkan C=C- (tekuk) cincin aromatik monosubstitusi terlihat di daerah 800-850 cm -1. Hal ini didukung dari data spektrum 1 H-NMR memperlihatkan adanya puncak doublet pada pergeseran kimia 8,04 ppm dengan tetapan kopling 8,82 Hz dengan perbandingan integrasi 2 berasal dari 2 atom H dari cincin aromatik disubstitusi yang terletak lebih jauh dari substituen penarik elektron dan puncak doublet pada pergeseran kimia 8,38 ppm dengan tetapan kopling 8,82 Hz dengan perbandingan integrasi 2 berasal dari 2 atom H dari cincin aromatik disubstitusi yang terletak lebih dekat dari substituen penarik elektron. Pergeseran kimia yang menunujukkan gugus -NH 2 dan NH- tidak nampak karena pelarut yang digunakan CDCl 3 dan diketahui senyawa N-(4-nitrobenzoil)tiourea sukar larut dalam pelarut tersebut sehingga konsentrasinya terlalu kecil. Dari spektrum massa juga tidak nampak adanya ion molekul senyawa N-(4- nitrobenzoil)tiourea karena senyawa tersebut bersifat tidak stabil sehingga terpecah menjadi fragmen ion yang lebih kecil. Nampak fragmenfragmen (NO 2 -C 6 H 5 -CONH 2 ) + menghasilkan m/e=166, dan fragmen (NO 2 -C 6 H 5 -CO) + dengan m/e=150 (Silverstain,1981; Kemp,1975). Dari hasil analisis spektra di atas disimpulkan bahwa senyawa hasil sintesis adalah N-(4-nitrobenzoil)tiourea. Dari hasil sintesis N-benzoil tiourea didapat prosentase hasil 35,77% sedangkan N-(4-nitrobenzoil)tiourea sebesar 16,63%. Prosen hasil N-(4-nitrobenzoil)tiourea lebih kecil karena adanya gugus nitro pada posisi para (p) yang dapat mempengaruhi kereaktifan atom C karbonil yang bereaksi dengan amina karena adanya efek induktif. Efek induktif ini menyebabkan atom C di sebelah atom C karbonil menjadi bermuatan positif sehingga atom C karbonil yang bermuatan positif lebih sulit terbentuk akibat adanya muatan positif yang berdekatan, sehingga 4-nitrobenzoilklorida lebih sulit untuk diserang oleh nukleofil (tiourea) (Mc Murry, 2001). Hal ini berakibat menurunnya prosentase hasil reaksi pada sintesis N-(4- nitrobenzoil)tiourea. Kesimpulan. Pada kondisi yang sama, sintesis N-benzoiltiourea memberikan prosentase hasil (35,77%) yang lebih besar daripada prosentase hasil N-(4-Nitrobenzoil)tiourea (16,63%). Substituen nitro pada posisi para (p) menyebabkan sukar terbentuk C karbonil bermuatan positif sehingga reaksi pembentukan senyawa N-(4-Nitrobenzoil)tiourea lebih kecil daripada N-benzoiltiourea.
Studi Perbandingan Stabilitas Majalah Farmasi Airlangga, Vol.8 No.1, April 2010 19 DAFTAR PUSTAKA Bahl, Bs, Arun Bahl., 1985, Advanced Organic Chemistry, New Delhi: Chad and Co.Ltd; pp. 541-567. Fessenden, JR., Fessenden,JS., 1982. Kimia Organik, Jilid 2, Edisi 3, Jakarta: Erlangga, hal. 151. Finar Il., 1971. Organic Chemistry The Fundamental Principles, Volume 1, 5 th Ed., The English Language Book Society and Longman Group Ltd., London, pp. 464-465. Gritter, Rj., Bobbit,JM., Schwarting AE.,1991, Pengantar Kromatografi, Edisi 2, Bandung, Penerbit ITB, hal.160-179. Harwood, Laurence M., Moody, Christopher S., 1989, Experimental Organic Chemistry, Principles and Practice, London: Blaccwell Scientific Publication, pp.121-124. Kemp, William, 1975, Organic Spectroscopy, The Mac Millan Press Ltd.,England, pp 45-53, 56, 58-61. Mc Murry, Jm., 2001, Organic Chemistry, 5 th Edition, Pacific Grove, Broke Cole Publishing Company, California, p. 850. Silverstain, RM., Bassler, GC.,Morril, TC.,1981, Spectrometric Identification of Organic Compound, 4 th Edition, John Willey and Sons Inc., New York, pp.95-135, 181-213, 305-329. Singh, PR., Gupta, DS., Bajpay, KS., 1980, Experimental Organic Chemistry, 1 st Edition, Tata Mc Graw-Hill Publishing Company Limited, New Delhi, pp.10-13. Siawandono, Soemadi dan Notowidjojo MS., 1998, Sintesis Senyawa Baru Turunan Asil dan Benzoil-N-Urea untuk Optimasi Aktivitas Penekan Sistem Saraf Pusat, Laporan Riset Unggulan Terpadu VI (1), Universitas Airlangga, Surabaya: Airlangga University Press, Surabaya, hal.3-22. Suzana, Budiati T., Ekowati J., 2004, Sintesis Senyawa Benzoiltiourea dan Uji aktivitas sebagai Penekan Sistem Saraf Pusat pada Mencit (Mus Musculus), Laporan Penelitian Dosen Muda, Lembaga Penelitian Universitas Airlangga, Surabaya, hal. 11, 18-20, 22. Thakar, K.M., Pagdhar, D.J., Chovitia, P.T., Joshi, H.S., 2005. Synthesis of Thiourea Derivat Bearing the Benzo(b)thiophene Nucleus as Potential Antimicrobial agents. J. Serb. Chem. Soc., Vol.70 (6), pp.807-815. Xu, W., Qiang, X., Li,Z., Huang, Q., Chen,G., 2003. Synthesis and insecticidal activity of new substituented N-aryl-N -benzoylthiourea compounds. Journal of Flourine Chemistry., Vol.121, pp.51-54.