PEMBUATAN GRANUL 1. Cara Basah Zat berkasiat,zat pengisi dan pengkancur dicampur baik bai,laludibasahi dengan larutan bahan pengikat,bila perlu ditambah bahan pewarna.setelah itu diayak menjadi granul,dan dikeringkan dalam lemari pengering pada suhu 40⁰ - 50⁰.Setelah kering diayak lagi untuk memperoleh granul dengan ukuran yang diperlukan dan ditambahkan bahan pelicin dan dicetak menjadi tablet dalam mesin tablet. Tujuan dari penghalusan adalah untuk memperkecil ukuran partikel zat aktif dan eksipien. Semakin besar ukuran partikel maka sifat kohesifitas dan adhesifitas antar partikel semakin besar yang dapat menyebabkan terjadinya pemisahan pada granul. Tahap ini dapat dilakukan dengan menggunakan bowl hammer, hammer mill, dan grinder. 2. Pencampuran Tujuan pencampuran ini adalah untuk mendapatkan distribusi bahan aktif yang merata dan homogen. Tahap ini dapat dilakukan dengan menggunakan alat planetary mixer, twin-shell, dan blender. 3. Penambahan dan Pencampuran Larutan Pengikat Penambahan larutan pengikat akan membentuk massa basah sehingga membutuhkan alat yang dapat meremas dengan kuat seperti sigma blade mixer dan planetary mixer. 4. Pengayakan Massa basah dibuat menjadi granul dengan melewatkannya pada ayakan berukuran 6-12 mesh yang disebut oscilating granulator atau fitzmill. 5. Pengeringan Pengeringan bertujuan untuk menghilangkan pembasah yang digunakan. Granul kemudian dikeringkan dalam oven. 6. Pengayakan
Metode granulasi basah 2 : 1. Jika granul mempunyai sifat alir yang tidak baik 2. jika bahan sukar dicampur menjadi granul yang baik 3. jika bahan tidak tahan panas dan tidak tahan cairan Tahap granulasi basah 2 : 1. Penimbangan zat aktif dan zat tambahan 2. Haluskan zat aktif dan zat tambahan masing masing ( miling ) 3. Pencampuran zat padat 4. Penambahan cairan pengikat 5. Granulasi denga mesh 6 12 6. Pengeringan tidak mnggunakan lemari penjang 7. Granulasi dengan menggunakan mesh 14 20 8. Menyiapkan massa kempa dengan mencampur granul dengan fasa luar Lubrikasi 9. Pengempaan Metoda granulasi kering : 1. Jika bahan tidak tahan panas 2. Jika bahan tidak tahan cairan 3. Jika bahan mempunyai sifat granul yang tidak baik Tahapan granulasi kering 1. Penimbangan zat aktif dan zat tambahan 2. Haluskan zat aktif dan zat tambahan 3. Campur semua zat aktif dan zat tambahan ( Pencampuran 1) 4. Kempa 5. Granulasi mesh 14 20 6. Siapkan massa kempa dengan mencampur dengan fasa luar (pencampuran 2) 7. Pengempaan Metoda cetak langsung 1. Penimbangan zat aktif dan zat tambahan ( mixing ) 2. Haluskan zat aktuif dan zat tambahan 3. Campurkan zat aktif dan zat tambahan 4. Pengempaan Ukuran granul diperkecil dengan cara melewatkan pada ayakan dengan porositas yang lebih kecil dari yang sebelumnya. 7. Penambahan Penghancur dan Lubrikan Proses selanjutnya yaitu proses pencampuran granul-granul dengan penghancur dan lubrikan menggunakan twin-shell blender atau mixer lainnya. 8. Pengempaan Tablet Proses terakhir dari metode granulasi basah adalah pengempaan massa cetak berupa granul menjadi tablet. 2. Cara kering Zat berkasiat,zat pengisi,zat penghancur,bila perlu zat pengikat dan pelicin dicampur dan dibuat dengan cara kempa cetak menjadi tablet yang besar (slugging),setelah itu tablet yang terjadi dipecah menjadi granul lalu diayak,akhirnya dikempa cetak menjadi teblet yang dikehendaki dengan mesin tablet. Metode ini dapat dilakukan dengan menggunakan : Mesin Slug
Massa serbuk ditekan pada tekanan tinggi sehingga menjadi tablet besar yang tidak berbentuk, kemudian digiling dan diayak hingga diperoleh granul dengan ukuran partikel yang diinginkan. Mesin Rol Massa serbuk diletakkan diantara mesin rol yang dijalankan secara hidrolik untuk menghasilkan massa rata yang tipis, lalu diayak atau digiling hingga diperoleh granul dengan ukuran yang diinginkan. Tujuan dari penghalusan adalah untuk memperkecil ukuran partikel zat aktif dan eksipien. Semakin besar ukuran partikel maka sifat kohesifitas dan adhesifitas antar partikel semakin besar yang dapat menyebabkan terjadinya pemisahan pada granul. Tahap ini dapat dilakukan dengan menggunakan bowl hammer, hammer mill, dan grinder. 2. Pencampuran Tujuan pencampuran ini adalah untuk mendapatkan distribusi bahan aktif yang merata dan homogen. Tahap ini dapat dilakukan dengan menggunakan alat planetary mixer, twin-shell, dan blender. 3. Slugging Campuran serbuk ditekan ke dalam cetakan yang besar dan dikompakkan dengan punch berpermukaan datar, massa yang diperoleh disebut slug. 4. Penghancuran Setelah melalui proses slugging, tablet langsung dihancurkan untuk selanjutnya dilekukan pengayakan. 5. Pengayakan Massa tablet dibuat menjadi granul dengan melewatkannya pada ayakan berukuran 6-12 mesh yang disebut oscilating granulator atau fitzmill. 6. Penambahan Penghancur dan Lubrikan Proses selanjutnya yaitu proses pencampuran granul-granul dengan penghancur dan lubrikan menggunakan twin-shell blender atau mixer lainnya. 7. Pengempaan Tablet Proses terakhir dari metode granulasi basah adalah pengempaan massa cetak berupa granul menjadi tablet. KEMPA LANGSUNG Kempa langsung adalah pembuatan tablet tanpa adanya proses granulasi yang memerlukan eksipien yang cocok sehingga dapat memungkinkan untuk dikempa secara langsung. Kempa langsung dapat menghindari banyak masalah yang timbul pada granulasi basah maupun kering. Walaupun demikian perubahan sifat fisik bahan pengisi dapat merubah sifat alir sehingga tidak sesuai untuk dikempa secara langsung. Metode ini digunakan untuk zat aktif yang mempunyai sifat aliran dan kompressibilitas baik. Selain itu kempa langsung dapat dilakukan untuk zat aktif yang tidak mungkin dilakukan dengan metode granulasi basah (tidak tahan lembab dan panas) dan granulasi kering (yang melibatkan kompresi tinggi). Tujuan dari penghalusan adalah untuk memperkecil ukuran partikel zat aktif dan eksipien. Semakin besar ukuran partikel maka sifat kohesifitas dan adhesifitas antar partikel semakin besar yang dapat menyebabkan terjadinya pemisahan pada granul. Tahap ini dapat dilakukan dengan menggunakan bowl hammer, hammer mill, dan grinder.
2. Pencampuran Tujuan pencampuran ini adalah untuk mendapatkan distribusi bahan aktif yang merata dan homogen. Tahap ini dapat dilakukan dengan menggunakan alat planetary mixer, twin-shell, dan blender. 3. Pengempaan Tablet Proses terakhir dari metode granulasi basah adalah pengempaan massa cetak berupa granul menjadi tablet. Syarat syarat tablet menurut FI III dan FI IV terdiri dari: 2.1.1 Keseragaman Ukuran Diameter tablet tidak lebih dari tiga kali dan tidak kurang dari satu sampai tiga kali tebal tablet (Dirjen POM, 1979:6). 2.1.2 Kekerasan Tablet Pengukuran kekerasan tablet digunakan untuk mengetahui kekerasannya, agar tablet tidak terlalu rapuh atau terlalu keras. Kekerasan tablet erat hubungannya dengan ketebalan tablet, bobot tablet, dan waktu hancur tablet (Khopkar, 1990). 2.1.3 Keregasan Tablet (friability) Friability adalah persen bobot yang hilang setelah tablet diguncang. Penentuan keregasan atau kerapuhan tablet dilakukan terutama pada waktu tablet akan dilapis (coating) (Rhoihana, 2008). 2.1.4 Keragaman Bobot Tablet tidak bersalut harus memenuhi syarat keseragaman bobot yang ditetapkan dengan cara menimbang 20 tablet dan menghitung bobot rata-rata tiap tabletnya. Jika tablet tersebut ditimbang satu persatu maka tidak boleh lebih dari 2 tablet yang masing-masing bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih besar dari harga yang telah ditetapkan kolom A dan tidak satu tablet-pun yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih dari harga yang ditetapkan kolom B. Jika tidak mencukupi 20 tablet maka dapat digunakan 10 tablet tetapi dengan ketentuan tidak satu tablet-pun yang bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot ratarata yang ditetapkan kolom A dan tidak satu tablet-pun yang bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata-rata yang ditetapkan kolom B (Dirjen POM, 1979). 2.1.5 Waktu Hancur Waktu hancur penting dilakukan jika tablet diberikan peroral, kecuali tablet yang harus dikunyah sebelum ditelan dan beberapa jenis tablet lepas lambat dan lepas tunda. Untuk obat
yang larutannya dalam air terbatas uji disolusi akan lebih berarti daripada uji waktu hancur (Dirjen POM, 1995:1086). 2.3 Keseragaman Sediaan Tablet harus memenuhi uji keseragaman bobot jika zat aktif merupakan bagian terbesar dari tablet dan jika uji keseragaman bobot cukup mewakili keseragaman kandungan. Keseragaman bobot bukan merupakan indikasi yang cukup dari keseragaman kandungan jika zat aktif merupakan bagian kecil dari tablet atau jika tablet bersalut gula. Oleh karena itu, umumnya Farmakope mensyaratkan tablet bersalut dan tablet yang mengandung zat aktif 50 mg atau kurang dan bobot zat aktif lebih kecil dari 50% bobot sediaan, harus memenuhi syarat uji keseragaman kandungan yang pengujiannya dilakukan pada tiap tablet (Dirjen POM, 1979:7). 2.4 Uji Disolusi Disolusi adalah persyaratan utama untuk dapat melewati dinding usus pada tahap pertama. Disolusi yang tidak sempurna atau metabolisme pada lumen usus atau oleh enzim pada dinding usus adalah penyebab absorbsi yang buruk. Menentukan kecepaan disolusi instrinsik obat pada rentang ph cairan fisiologis sangat penting karena dapat digunakan untuk memprediksi absorbsi dan sifat fisikokimia. Uji disolusi menggunakan media cair yang dibuat kondisinya sama dengan ph cairan fisiologis tubuh (Dirjen POM, 1995:1083-1084). Pencampuran adalah proses yang menggabungkan bahan-bahan yang berbeda untuk menghasilkan produk yang homogen. Suatu perlakuan khusus terutama diberikan apabila mencampur bahan padat yang sukar larut kedalam cairan dan proses tersebut dilakukan pada skala produksi yang besar. Oleh sebab itu, dibutuhkan sebuah teknik pencampuran yang memiliki efisiensi tinggi. Salah satu teknik tersebut yaitu High Shear Mixing yang memiliki mekanisme kerja mirip dengan vortex. Alat yang digunakan yaitu berupa mixer yang terdiri dari komponen utama yaitu rotor, stator dan inline. Gerakan memutar dengan cepat dari rotor dapat menimbulkan pusaran yang arahnya disebar oleh stator, Perkembangan penting dalam desain HSM yaitu teknologi SLIM (Solid/liquid Injection Manifold). Dalam system SLIM, padatan tidak ditambahkan melalui bagian atas batch, tetapi penambahan bahan dilakukan tepat dalam ruang campuran melalui inline, sehingga padatan dapat langsung tercampur dalam pusaran.