PATOFISIOLOGI SINDROM NEFROTIK Reaksi antara antigen-antibodi menyebabkan permeabilitas membran basalis glomerulus meningkat dan diiukti kebocoran protein, khususnya akbumin. Akibatnya tubuh kehilangan albumin lebih dari 3.5 gram/hari sehingga menyebabkan hipoalbuminemia, yang diikuti gambaran klinis sindrom nefrotik seperti edema, hiperlipoproteinemia dan lipiduria. Patofisiologi beberapa gejala Sindroma Nefrotik 1. Proteinuria Proteinuria yang terjadi terutama proteinuria glomerular. Proteinuria tubulus hanya sebagai pemberat derajat proteinuria pada sindrom nefrotik. Peningkatan permeabilitas membran basalis kapiler-kapiler glomeruli dosertai peningkatan filtrasi protein plasma dan akhirnya terjadi proteinuria. Mekanisme peningkatan permeabilitas kapiler-kapiler glomeruli tidak diketahui jelas. Beberapa faktor yang turut menentukan derajat proteinuria sangat kompleks, diantaranya; konsentrasi plasma protein, berat molekul protein, muatan elektris protein, integritas barier membran basalais, muatan elektris pada filtrasi barier, reasorbsi, sekresi dan katabolisme sel tubulus serta degradasi intratubular dan urin. Kedua macam proteinuria (glomerular dan tubular) dapat diketahui hanya dengan pemeriksaan elektroforesis proteinuria atau selektivitas proteinuria. Proteinuria tubular terdiri dari alfa dan beta globulin dan mempunyai berat molekul rendah. Proteinuria tubular terutama berhubungan dengan penyakit jaringan interstisial seperti sindrom Fanconi dan Pielonefritis. 2. Hipoalbuminemia Plasma protein terutama terdiri dari albumin, yang mempunyai berat molekul 69.000. Hepar memegang peranan penting untuk sintesis protein bila tubuh kehilangan sejumlah protein, baik renal maupun non-renal. Mekanisme kompensasi dari hepar
untuk meningkatkan sintesis albumin, terutama untuk mempertahankan komposisi protein dalam ruang ekstravaskuler dan intravaskuler. Pada sindrom nefrotik, selalu terdapat hipoalbuminemia meskipun sintesis albumin meningkat di hepar. Keadaan hipoalbuminemia dapat disebabkan oleh beberapa faktor: - Kehilangan protein dari tubuh melalui urin dan usus - Katabolisme albumin, pemasukan berkurang karena nafsu makan menurun dan mual-mual - Utilisasi asam amino yang menyertai penurunan faal ginjal. Jika kompensasi sintesis albumin dalam hepar tidak adekuat, plasma albumin menurun, terjadi keadaan hipoalbuminemia. Hipoalbuminemia akan diikuti oleh hipovolemia yang mungkin menyebabkan uremia prerenal dan tidak jarang terjadi oliguric acute renal failure. Penurunan faal ginjal akan mengurangi filtrasi Natrium dari glomerulus namun keadaan hipoalbuminemia akan mencegah resorpsi Na ke dalam kapiler peritubuler. Resorpsi Na secara pasif sepanjang Loop of Henle bersamaan dengan resorpsi ion Cl secara aktif sebagai akibat rangsangan dari keadaan hipovolemia. Mekanisme keadaan hipovolemia yang merangsang resorpsi Cl dan Na tdak diketahui pasti. Beberapa macam diuretik seperti Furosemid yang bekerja pada loop of Henle sangat efektif menimbulkan natriuresis pada SN. Retensi Na dan air yang berhubungan dengan sistem renin-angiotensin-aldosteron dapat terjadi jika SN telah memperlihatkan tanda-tanda aldosteronisme sekunder. Retensi air dan natrium ini dapat dikeluarkan dari tubuh dengan pemberian takaran tinggi diuretik yang mengandung antagononis aldosteron. 3. Edema Gangguan pada membran basal glomerulus akan menyebabkan peningkatan permeabilitas glomerulus terhadap protein dan terjadi proteinuria, sehingga tubuh akan kekurangan protein termasuk albumin dan imunoglobulin. Oleh karena itu tubuh akan kekurangan albumin yang keluar melalui urine, dan kompensasi hati untuk mensintesis
albumin tidak cukup untuk menutup kekurangan tersebut sehingga terjadi keadaan hipoalbuminemia. Keadaan ini akan menyebabkan tekanan onkotik plasma menurun dan tidak dapat mengimbangi tekanan hidrostatik plasma tersebut, sehingga tekanan hidrostatik yang seolah-olah membesar tersebut akan mendorong cairan plasma keluar ke ruang interstisial yang disebut dengan edema. Keadaan edema ini menyebabkan volume intravaskular menurun dan menyebabkan tubuh berkompensasi dengan mengaktifkan system renin-angiotensin-aldosteron dan ADH sehingga terjadi retensi air dan natrium. Kemampuan hepar dalam mengkompensasi sintesis albumin tidak mencukupi kebutuhan albumin dalam tubuh. Maka keadaan berkurangnya intake protein oleh karena anoreksia dan malnutrisi serta penyakit hepar akan memperburuk kekurangan albumin tersebut. Keadaan hipoalbumin ini akan merangsang peningkatan sintesis LDL dan VLDL, menurunkan katabolisme lipoprotein, dan meningkatkan precursor kolesterol. Oleh karena itu di dalam tubuh akan terjadi peningkatan trigliserida, fosfolipid, dan juga kolesterol sehingga tercapai keadaan hiperlipidemia. Lipiduria juga terjadi karena manifestasi dari lipid casts dan free fat droplets yang menembus glomerulus ginjal keluar melalui urin. Globulin dalam plasma berikatan dengan vitamin D (25-hidroxycalciferol) dan tiroksin. Pada keadaan proteinuria globulin juga akan banyak keluar dari tubuh sehingga tubuh akan kehilangan vitamin D dan tiroksin yang aktif (konsentrasi vitamin D dan tiroksin bebas serta TSH dalam plasma tetap). Kehilangan vitamin D aktif akan menyebabkan penurunan absorpsi kalsium dari usus, sehingga akan terjadi keadaan hipokalsemia, dan akan terjadi keadaan hiperparatiroidism, osteomalasia dan menurunnya kadar kalsium yang terionisasi dalam plasma. Keadaan kadar tiroksin terikat globulin yang menurun kadang-kadang akan menyebabkan keadaan hipotiroidism. Pada sindroma nefrotik juga akan terjadi peningkatan agregasi platelet, peningkatan fibrinogen dan factor koagulasi, serta penurunan antitrombin, sehingga tubuh akan mengalami hiperkoagulability. Oleh karena aktivitas koagulasi yang berlebih ini, maka resiko terjadinya tromboemboli akan meningkat. Hipoalbumin menyebabkan penurunan tekanan onkotik dari kapiler-kapiler glomeruli, diikuti langsung oleh difusi cairan ke jaringan interstitial, klinis disebut
edema (sembab). Penurunan tekanan onkotik mungkin disertai penurunan volume plasma dan hipovolemia. Hipovolemiansi dapat menyebabkan retensi natrium dan air. Proteinuria masih menyebabkan hipoalbuminemia dan penurunan tekanan onkotik dari kapiler-kapiler glomeruli dan akhirnya terjadi edem. Mekanisme sembab dari sindrom nefrotik dapat melalui beberapa jalur berikut ini: a. Jalur langsung Penurunan tekanan onkotik dari kapiler glomerulus dapat langsung menyebabkan difusi cairan ke dalam jaringan interstitial dan disebut sembab. b. Jalur tidak langsung Penurunan tekanan onkotik dari kapiler glomerulus dapat menyebabkan penurunan volume darah efektif yang menimbulkan konsekuensi berikut: Aktivasi sistem renin-angiotensin-aldosteron Kenaikan plasma renin dan angiotensin rangsangan kelenjar adrenal sekresi hormon aldosteron sel-sel tubulus terangsang absorpsi ion Na ekskresi Na menurun. Kenaikan aktivasi saraf simpatetikdan circulating cathecolamines. Kenaikan aktivasi saraf simpatetik dan konsentrasi katekolamin resistensi vaskuler glomerulus meningkat. Kenaikan ini dapat diperberat oleh kenaikan plasma renin dan angiotensin. Kenaikan resistensivaskuler renal menyebabkan penurunan LFG, ke naiakn desakan Starling kapiler peritubular. Kedua keadaan itu mempengaruhi ekskresi ion natrium yang pada akhirnya menyebabkan kenaikan volume cairan ekstraseluler dan akhirnya menyebabkan penurunan kardiak outpout, penurunan aliran darah ke ginjal serta penurunan filtrasi glomerulus. 4. Hiperlipoproteinemia dan hiperfibrinogenemia Pada sindroma nefrotik, semua fraksi lipoprotein kecuali HDL akan meninggi. Mekanisme hiperlipoproteinmeia pada sindrom nefrotik tidak diketahui. Diduga berhubungan dengan mobilisasi lemak tubuh untuk sintesis protein setelah terjadi
keseimbangan negatif protein. Hiperkolesterolemia dapat merupakan indikator hiperlipoproteinemia pada sindrom nefrotik. 5. Kelainan tubulus ginjal Proteinuria masif sering diikuti oleh glikosuria, aminoasiduria dan fosfaturia walaupun tidak dijumpai DM atau nefropati paraprotein. Hipokalsiuria dapat merupakan gambaran SN walaupun LFG masih normal.
Komponen Imun Deposit di Glomerulus Reaksi Imun Perubahan Struktur dinding kapiler Permeabilitas Meningkat Kehilangan Serum Protein Meningkat Penurunan Tekanan Osmotik Aktivitas liver Perubahan Koagulasi Malnutrisi protein Edema Sintesis Lipoprotein Hiperkoagulasi Volume sirklasi darah menurun Hiperlipidemia Aldosteron Kecepatan Filtrasi Natriuretic peptide Retensi air dan Na