BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Tramadol HCl berikut: Menurut Moffat, dkk., (2004), uraian tentang tramadol adalah sebagai Gambar 1. Struktur Tramadol HCl Tramadol HCl dengan rumus molekul C 16 H 25 N 2, HCl dan berat molekul 299,8 berupa serbuk kristal berwarna putih, mudah larut dalam air dan etanol, sangat tidak larut dalam aseton. 2.1.1 Bentuk Sediaan Tramadol HCl yang beredar di pasaran berupa tablet, kapsul dan injeksi yang mengandung tramadol HCl 50 mg dan 100 mg. Kapsul adalah sediaan padat yang terdiri dari obat dalam cangkang keras atau lunak, dimana cangkang umumnya terbuat dari gelatin tetapi dapat juga terbuat dari pati atau bahan lain yang sesuai. Cangkang kapsul kosong dibuat dari campuran gelatin, gula dan air jernih tidak berwarna dan pada dasarnya tidak mempunyai rasa. Cangkang kapsul gelatin (keras) harus dibuat dalam dua bagian yaitu badan kapsul dan bagian 5
tutupnya yang lebih pendek. Ukuran kapsul berkisar dari 000 yang terbesar sampai No. 5 yang terkecil (Ansel, 1985). Kapsul harus memenuhi syarat sebagai berikut : 1. Keseragaman bobot Untuk kapsul yang berisi obat kering, ditimbang 20 kapsul kemudian ditimbang lagi satu persatu dikeluarkan isi semua kapsul ditimbang seluruh bagian cangkang kapsul dihitung bobot isi kapsul dan bobot rata-rata tiap isi kapsul. Perbedaan dalam persen bobot isi tiap kapsul terhadap bobot rata-rata tiap isi kapsul tidak boleh lebih dari yang ditetapkan kolom A dan untuk setiap 2 kapsul tidak lebih dari yang ditetapkan kolom B (Ditjen PM RI, 1979). Tabel 2.1 Perbedaan Bobot Isi Kapsul Bobot rata-rata isi kapsul 120 mg atau kurang Lebih dari 120 mg Perbedaan bobot isi kapsul dalam % A B ± 10 % ± 20% ± 7,5% ± 15% Untuk kapsul yang berisi bahan obat cair atau pasta, ditimbang 10 kapsul ditimbang lagi kapsul satu persatu dikeluarkan isi semua kapsul dicuci cangkang kapsul dengan eter P dibuang cairan cucian dibiarkan hingga tidak berbau eter ditimbang seluruh bagian cangkang kapsul dihitung bobot isi kapsul dan bobot rata-rata tiap isi kapsul, perbedaan dalam persen bobot isi tiap kapsul terhadap bobot rata-rata isi kapsul tidak lebih dari 7,5% (Ditjen PM RI, 1979). 6
2. Waktu hancur Dilakukan pengujian waktu hancur menggunakan alat kecuali dinyatakan lain waktu yang diperlukan untuk menghancurkan kelima kapsul tidak boleh lebih dari 15 menit (Ditjen PM RI, 1979). 3. Penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat sebaiknya berisi zat pengering ditempat sejuk (Ditjen PM RI, 1979). 2.1.2 Farmakologi Nyeri didefinisikan sebagai suatu sensasi yang tidak menyenangkan yang bisa bersifat akut atau kronis dan merupakan dampak proses neurokimia yang kompleks dalam sistem saraf pusat dan perifer. Nyeri ringan dapat diatasi dengan obar perifer seperti paracetamol, asetosal, mefenaminat, propifenazon atau aminofenazon begitu pula rasa nyeri dengan demam. Untuk nyeri sedang dapat ditambahkan codein atau cofein. Nyeri yang disertai dengan pembengkakan atau akibat trauma sebaiknya diobati dengan suatu analgetikum antiradang NSAID. Nyeri yang hebat perlu ditanggulangi dengan morfin atau opiat lainnya (Tan dan Rahardja, 2002). Tramadol merupakan analgesik kerja sentral yang berikatan dengan reseptor µ-opioid digunakan untuk menata laksana nyeri sedang dan agak berat (Harvey dan Champe, 2009). Resorpsinya di usus cepat, plasma t- ½ nya 6 jam, efeknya di mulai sesudah 1 jam dan dapat bertahan 6-8 jam serta efek sampingnya mual, muntah, mulut kering dan lelah. Dosis diatas 14 tahun 3-4 kali sehari 50-100 mg maksimum 400 mg sehari, anak-anak diatas 1 tahun 3-4 kali sehari 1-2 mg/kg (Tan dan Rahardja, 2002). 7
2.2. Titrasi Semi Bebas Air Titrasi Semi Bebas Air (TSBA) adalah bagian titrasi asidi-alkalimetri menggunakan pelarut campur, biasanya campuran air dan etanol sama banyak. Etanol gunanya untuk melarutkan analit atau hasil reaksi dari analit yang sukar larut, bila etanol sedikit atau kurang maka kemungkinan analit atau hasil reaksi dari analit tidak sempurna dilarutkan. Bila etanol kebanyakan, warna indikator kurang terang. Titrasi semi bebas air digunakan untuk asam-asam lemah dengan pka 6 serta garam-garamnya dan basa-basa lemah dengan pkb 6 serta garam-garamnya. Menurut Syafruddin (2009) titrasi semi bebas air meliputi : 1. Titrasi asam lemah dengan basa kuat Penetapan kadar asam benzoat (sukar larut dalam air, pka = 4,2) dititrasi dengan NaH 0,1 N + NaH + H 2 Asam Banzoat H Na Benzoat -Na ph Titik Ekivalen ± 8,6 Harga ini dapat dihitung dengan rumus : ph = ½ pkw + ½ pka + ½ log c Indikator yang sesuai adalah Fenolftalein dengan trayek ph 8,3-10,0 (Basset, et al., 1991). ph titik akhir titrasi adalah 10. 8
2. Titrasi basa lemah dengan asam kuat dititrasi dengan HCl 0,1 N Contoh pada penetapan kadar Efedrin (sukar larut dalam air, pka = 9,6 ) NH NH HCl + HCl Ephedrine H H Ephedrine HCl ph Titik Ekivalen : ± 5,3 Harga ini dapat dihitung dengan rumus : ph = ½ pkw - ½ pkb - ½ log c Indikator yang sesuai adalah merah bromofenol 5,2-6,8. ph titik akhir titrasi adalah 5,2. 3. Titrasi basa Bronsted dengan asam kuat Penetapan kadar Fenobarbital Natrium dititrasi dengan HCl 0,1 N dalam reaksi dibebaskan Fenobarbital asam (pka =7,5) yang sukar larut dalam air. Na H + HCl N HN Fenobarbital natrium HN Fenobarbital N + H 2 ph Titik Ekivalen : ± 4,25 Harga ini dapat dihitung dengan rumus : H + = Ka x HA ph = - log H + 9
Indikator yang sesuai adalah Merah metil 4,2-6,3 (Basset, et al., 1991). ph titik akhir titrasi adalah 4,2. 4. Titrasi asam Bronsted dengan basa kuat Penetapan kadar Tramadol HCl dititrasi dengan NaH 0,1 N dan dalam reaksi akan dihasilkan Tramadol basa (pkb = 5,7) yang sukar larut dalam air. N H Cl N H + NaH + NaCl + H 2 H tramadolhidrokhlorida tramadolbasa ph Titik Ekivalen : ± 10,65, Harga ini dapat dihitung dengan rumus : H - = Kb x BH ph = - log H - ph = 14 - ph Indikator yang sesuai adalah Fenolftalein 8,3 10,0 (Basset, et al., 1991). ph titik akhir titrasi adalah 10. Proses yang kita gunakan untuk menentukan secara teliti konsentrasi suatu larutan dikenal dengan standarisasi dengan menggunakan standar primer, dengan syarat sebagai berikut: 10
1. Zat harus mudah diperoleh, mudah dimurnikan, mudah dikeringkan dan mudah dipertahankan dalam keadaan murni 2. Zat harus tak berubah dalam udara selama penimbangan dan komposisi kimianya tidak berubah dalam kondisi penyimpanan. 3. Zat tersebut harus mempunyai bobot ekivalen yang tinggi, sehingga kesalahan penimbangan dapat diabaikan 4. Zat tersebut harus mudah larut pada kondisi dimana ia digunakan 5. Reaksi dengan larutan standar harus stokiometris dan cepat 6. Zat harus dapat diuji terhadap zat-zat pengotor dengan uji kualitatif atau uji lainya yang kepekaanya diketahui (Basset, et al., 1991 ) Standar primer merupakan senyawa kimia stabil yang tersedia dalam kemurnian tinggi dan dapat digunakan untuk membakukan larutan baku yang digunakan dalam titrasi seperti larutan baku natrium hidroksida dapat dibakukan dengan kalium hidrogen ftalat yang memiliki kemurnian tinggi (Watson, 2005). 2.3 Validasi Metode Analisis Validasi metode analisis adalah suatu tindakan penilaian terhadap parameter tertentu, berdasarkan percobaan laboratorium untuk membuktikan bahwa parameter tersebut memenuhi persyaratan untuk penggunaanya.validasi metoda menurut USP, dilakukan untuk menjamin bahwa metode analisis yang digunakan akurat, spesifik dan reproduksibel serta tahan pada kisaran analit yang akan dianalisis. Suatu metode analisis harus divalidasi untuk melakukan verifikasi bahwa parameter-parameter kinerjanya cukup mampu untuk mengatasi problem analisis (Rohman, 2007). 11
1. Kecermatan (accuracy) Merupakan ukuran yang menunjukan derajat kedekatan hasil analisis dengan kadar analit yang sebenarnya. Kecermatan dinyatakan sebagai persen perolehan kembali (recovery) analit yang ditambahkan. Kecermatan ditentukan dengan dua cara yaitu metode simulasi (spiked-placebo recovery) dan metode penambahan baku (standard addition method). Dalam metode simulasi sejumlah analit bahan murni ditambahkan ke dalam campuran bahan pembawa sediaan farmasi lalu campuran tersebut dianalisis dan hasilnya dibandingkan dengan kadar analit yang ditambahkan, tetapi bila tidak memungkinkan membuat sampel placebo karena matriksnya tidak diketahui seperti obat-obat paten atau karena analitnya berupa suatu senyawa endogen misalnya metabolit sekunder maka dapat dipakai metode adisi. Metode adisi dibuat dengan menambahkan sejumlah analit dengan konsentrasi tertentu pada sampel yang diperiksa, lalu dianalisis dengan metode tersebut (Harmita, 2004). CF C % Perolehan Kembali (% Recovery) = * C A Keterangan: A x 100% C F C A = Konsentrasi sampel setelah penambahan baku = Konsentrasi sampel sebelum ditambahkan baku C* A = Konsentrasi baku yang ditambahkan Tabel 2.2 Rentang persen recovery yang diperbolehkan. No. Analit pada matriks sampel (%) Rata-rata yang diperoleh (%) 1 10 98-102 2 1 90-110 3 0.1 1 80-120 4 < 0.1 75-125 12
2. Keseksamaan (Precision) Merupakan ukuran yang menunjukan derajat kesesuaian antara hasil uji individual, diukur melalui penyebaran hasil individual dari rata-rata jika prosedur diterapkan secara berulang pada sampel-sampel yang diambil dari campuran yang homogeny (Harmita, 2004). Tabel 2.3 Rentang presisi yang diperbolehkan (Harmita, 2004). No. Konsentrasi sampel (%) Presisi (%) 1 10 2 2 1.0 10.0 5 3 0.1 1.0 % 10 4 < 0.1 20 Presisi diekspresikan dengan relatif standard deviasi (RSD) dari serangkaian data (Harmita, 2004). RSD = 100 x SD x Keterangan: RSD = Relatif Standar Deviasi SD = Standard Deviasi x = Kadar Rata rata Sampel 13