BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Karsinoma tiroid merupakan keganasan tersering organ endokrin.sebagian besar neoplasma tersebut berasal dari sel epitel folikel dan merupakan tipe papiler. Keganasan ini dapat menunjukkan pola folikular yang tidak jarang dikelirukan dengan hiperplasia nodular yang merupakan nodul nonneoplastik ataupun dapat menyerupai morfologi adenoma folikular jinak. Karsinoma papiler tiroid cenderung memiliki pertumbuhan yang lambat dan prognosis yang baik, namun apabila tidak diterapi dengan tepat, keganasan ini dapat mengalami metastasis ke kelenjar getah bening dan bahkan menyebar ke organ jauh. Sebagian besar lesi tiroid, baik itu hiperplasia fisiologis, lesi nodular jinak, dan neoplasma ganas, menunjukkan gambaran mikrofolikel atau makrofolikel yang khas (Baloch and LiVolsi, 2010). Pada kebanyakan kasus, diagnosis dapat segera dinilai tanpa kesulitan berdasarkan kriteria sitologi dan histopatologi (Fischer and Asa, 2008). Sebagai contoh, hiperplasia nodular biasanya berhubungan dengan nodular goiter, dan dapat segera dikenali berdasarkan gambaran variabilitas ukuran folikel dan adanya berbagai perubahan degeneratif, seperti fibrosis, perdarahan, dan pembentukan kista.adenoma folikular biasanya muncul sebagai nodul tunggal, dipisahkan dari parenkim tiroid yang normal oleh kapsel fibrosa yang utuh, dan umumnya menunjukkan gambaran mikrofolikel dan
2 makrofolikel yang dominan, tanpa invasi pembuluh darah maupun invasi pada kapsel (Fischer and Asa, 2008; Baloch and LiVolsi, 2010; Rosai, 2010) Pada beberapa situasi tidak jarang diagnosis sulit ditegakkan, khususnya pada kelompok nodul tiroid dengan arsitektur follicular ( follicular pattern ). Diagnosis follicular-patterned lesions of uncertain malignant potential pada sediaan histopatologi dapat mengakibatkan kebingungan klinisi, sehingga menghambat penatalaksanaan yang efektif terhadap lesi ini. Membedakan karsinoma papiler varian folikulardengan adenoma folikularbisa sulit bila lesi berkapsel, serta gambaran inti dari karsinoma papiler hanya tampak fokal (Chan, 2004; Renshaw and Gould, 2005; Elsheikh et al., 2008; Saleh et al., 2010).Begitu pula hiperplasia nodular yang berbatas tegas, dan secara mikroskopis menunjukkan pola pertumbuhan papiler, dapat dikelirukan dengan karsinoma papiler tiroid. Hiperplasia papiler ini menunjukkan pola pertumbuhan berlebih dari sel epitel folikel dengan inti berbentuk bulat dan tidak jernih. Lesi ini ditemukan pada pasien hipertiroidisme autoimun yang tidak diobati, gangguan kongenital metabolisme tiroid, serta fokus hiperfungsi dari kelenjar tiroid (Baloch and LiVolsi, 2010; Rosai, 2010). Beberapa laporan menemukan adanya variabilitas di antara para ahli patologi dalam menentukan kriteria minimal untuk mendiagnosis karsinoma papiler tiroid (Chan, 2004).Elsheikh, et al (2008), dalam penelitiannya melaporkan adanya variasi intraobserver yang luas dalam mendiagnosis karsinoma papiler varian folikular berkisar antara 17% sampai 100%. Disebutkan pula adanya variasi interobserver yang dipengaruhi oleh lokasi geografis serta latar belakang
3 pelatihan ahli patologi. Hirokawa, et al (2008), melakukan review terhadap 21 sediaan lesi folikular tiroid yang berkapsel, dan membandingkan diagnosis di antara delapan ahli patologi (empat dari Amerika dan empat lainnya dari Jepang). Kesepakatan diagnosis di antara delapan ahli hanya ditemukan pada dua kasus. Kesepakatan dalam menegakkan diagnosis lesi jinak dan ganas ditemukan pada 62% kasus. Diagnosis karsinoma papiler cenderung lebih sering dikemukakan oleh ahli patologi Amerika, sedangkan frekuensi diagnosis adenomatous goiter lebih tinggi pada ahli patologi Jepang dibandingkan Amerika (Elsheikh et al., 2008). Ditemukan pula kekhawatiran mengenai kemungkinan underdiagnosis karsinoma papiler sebagai lesi jinak neoplastik atau nonneoplastik (Chan, 2004). Dasar kekhawatiran ini adalah adanya laporan kasus karsinoma papiler varian folikular yang awalnya didiagnosis sebagai adenoma folikular dan microfollicular adenomatoid nodule, tetapi kemudian mengalami metastasis ke paru-paru dan tulang (Baloch and LiVolsi, 2005). Penelitian lainnya melaporkan lesi tiroid dengan gambaran makrofolikular yang secara sitologi dan arsitektural sangat menyerupai nodular goiter ternyata telah mengalami metastasis ke kelenjar getah bening dan merupakan suatu karsinoma papiler tiroid (Baloch and LiVolsi, 2010). Dalam praktek sehari-hari juga tidak jarang ditemukan kasus-kasus seperti di atas, sehingga menyulitkan diagnosis. Pemeriksaan tambahan, seperti imunohistokimia diperlukan untuk membantu menegakkan diagnosis. Imunohistokimia dapat diperiksa tunggal maupun kombinasi secara panel, untuk meningkatkan akurasi diagnostik lesi tiroid, khususnya lesi yang menampilkan
4 pola folikular (DeMatos et al., 2005, Prasad et al., 2005, Fischer and Asa, 2008). Suatu tumor marker yang ideal harus mempunyai beberapa karakteristik, di antaranya spesifik, sensitif, mudah dikerjakan, mudah diinterpretasikan, tidak mahal, dan dapat digunakan pada spesimen fine needle aspiration biopsy (FNAB). Menurut Fischer and Asa (2008), berbagai marker imunohistokimia tersebut dibedakan menjadi beberapa kategori, diantaranya golongan yang terlibat dalam adesi sel (galectin-3, E-cadherin, fibronektin), reseptor signaling (RET), gene transcription control (thyroxin transcription factor-1 (TTF-1)),sekresi (thyroglobulin, calcitonin, carcinoembryonic antigen (CEA)), regulasi siklus sel (p27, cyclin D1), dan struktur sel (cytokeratine (CK) 19). Beberapa studi menyatakan bahwa salah satu marker imunohistokimia yang banyak diteliti dan digunakan oleh para ahli patologi dalam membedakan berbagai lesi tiroid adalah galectin-3. Chiu, et al (2010), dalam review artikelnya menyatakan bahwa galectin-3 merupakan marker yang paling akurat dalam mendiagnosis differentiated thyroid carcinoma, bila dibandingkan dengan panel 56 marker molekular lainnya. Studi lainnya melalui pemeriksaan tissue microarray menggunakan sampel penelitian 100 nodul jinak dan 105 nodul ganas tiroid yang dipulas dengan 57 marker dan diteliti imunoekspresinya, melaporkan berbagai marker yang penting dalam mendiagnosis differentiated thyroid carcinoma, antara lain galectin-3, cytokeratine 19, vascular endothelial growth factor, androgen receptor, p16, aurora-a, dan hector battifora mesothelial epitope-1 (HBME-1). Disebutkan pula bahwa galectin-3 memiliki akurasi
5 diagnostik sebesar 86,9%, sebanding dengan panel berbagai marker terbaik yang memiliki akurasi diagnostik sebesar 91,0%. Galectin-3 merupakan family protein yang mengikat β-galactoside pada glikoprotein dan glikolipid sel. Protein ini menunjukkan struktur pentamer yang mampu mengadakan reaksi silang dengan glikoprotein pada permukaan sel, menghasilkan bentuk baru yang berperan dalam sinyal seluler dan stabilisasi reseptor. Galectin-3 diekspresikan oleh sel makrofag, netrofil, sel mast, dan sel langerhans, serta terlibat dalam beberapa proses fisiologis dan patologis, termasuk regulasi normal proliferasi sel dan inhibisi apoptosis, interaksi antar sel dan sel dengan matriks, adhesi, serta migrasi. Protein ini juga diyakini memiliki peranan dalam peradangan dan perbaikan kerusakan sel, transformasi neoplastik, dan metastasis. Pada tiroid, beberapa laporan menyebutkan bahwa galectin-3 mengalami ekspresi yang tinggi pada tumor ganas (DeMatos et al., 2005; Prasad et al., 2005; Chiu et al., 2010). Galectin-3 terekspresi positif pada inti, sitoplasma, permukaan sel, dan matriks disekitar sel. Pada sebagian besar kasus karsinoma papiler tiroid, galectin- 3 terpulas difus dan kuat pada sitoplasma (DeMatos et al., 2005; Prasad et al., 2005; Cheung et al., 2006; Fischer and Asa, 2008). Sebaliknya, imunoreaktivitas galectin-3 hanya ditemukan fokal pada sejumlah kecil kasus tumor tiroid jinak dan tidak terekspresi pada spesimen jaringan tiroid normal (Chiu et al., 2010). Berdasarkan hal tersebut di atas, bahwa tidak jarang terdapat kesulitan diagnosis dalam menentukan lesi nonneoplastik, neoplastik jinak, maupun ganas
6 pada kasus-kasus nodul soliter tiroid yang berasal dari diferensiasi sel epitel folikel, khususnya yang menampilkan arsitektur folikular dan atau papiler, maka perlu dilakukan penelitian dengan menggunakan pulasan imunohistokimia galectin-3 yang bertujuan untuk mengetahui perbedaan gambaran ekspresinya pada berbagai lesi tiroid tersebut, serta membuktikan bahwa galectin-3 terekspresi paling kuat dan merata pada karsinoma papiler, dibandingkan dengan hiperplasia nodular dan adenoma folikular, sehingga dapat digunakan sebagai marker diagnostik. Penelitian ini belum pernah dilakukan di Bali, sehingga apabila terbukti, maka hasil pemeriksaan imunohistokimia galectin-3 dapat pula bermanfaat dalam memberikan informasi tambahan kepada klinisi, sehingga penatalaksanaan pasien menjadi lebih tepat. 1.2 Rumusan Masalah Dari latar belakang tersebut di atas, maka rumusan masalah dalam penelitian ini, adalah: 1. Apakah ekspresi galectin-3 lebih tinggi pada adenoma folikular dibandingkan dengan hiperplasia nodular pada organ tiroid? 2. Apakah ekspresi galectin-3 lebih tinggi pada karsinoma papiler dibandingkan dengan hiperplasia nodular pada organ tiroid? 3. Apakah ekspresi galectin-3 lebih tinggi pada karsinoma papiler dibandingkan dengan adenoma folikular pada organ tiroid?
7 1.3 Tujuan Penelitian Dari latar belakang dan rumusan masalah di atas, maka tujuan penelitian ini, adalah: 1.3.1 Tujuan Umum Untuk mengetahui perbedaan ekspresi galectin-3 pada hiperplasia nodular, adenoma folikular, dan karsinoma papiler pada organ tiroid, sehingga dapat digunakan sebagai marker diagnostik dalam membedakan berbagai lesi tiroid tersebut. 1.3.2 Tujuan Khusus 1. Untuk membuktikan bahwa ekspresi galectin-3 lebih tinggi pada adenoma folikular dibandingkan dengan hiperplasia nodular pada organ tiroid. 2. Untuk membuktikan bahwa ekspresi galectin-3 lebih tinggi pada karsinoma papiler dibandingkan dengan hiperplasia nodular pada organ tiroid. 3. Untuk membuktikan bahwa ekspresi galectin-3 lebih tinggi pada karsinoma papiler dibandingkan dengan adenoma folikular pada organ tiroid.
1.4 Manfaat Penelitian Berdasarkan latar belakang, rumusan masalah, dan tujuan penelitian di atas, maka manfaat dari penelitian ini, antara lain: 1.4.1 Manfaat Akademik 1. Memberikan informasi data epidemiologi tentang ekspresi galectin-3 pada berbagai nodul tiroid yang berasal dari diferensiasi sel epitel folikel, baik itu nodul nonneoplastik (hiperplasia nodular), nodul neoplastik jinak (adenoma folikular), dan nodul neoplastik ganas (karsinoma papiler). 2. Memperkuat landasan teori mengenai peranan galectin-3 pada adesi sel, serta proliferasi dan diferensiasi sel epitel folikel tiroid ke arah keganasan. 1.4.2 Manfaat Praktis Apabila penelitian ini terbukti, maka galectin-3 dapat digunakan sebagai marker diagnostik,sehingga lebih memudahkan dalam menegakkan diagnosis lesi-lesi nonneoplastik, neoplastik jinak, maupun ganas pada kasus-kasus nodul tiroid yang berasal dari diferensiasi sel epitel folikel, khususnya yang menampilkan arsitektur folikular dan atau papiler, serta tidak menunjukkan gambaran inti karsinoma papiler tiroid yang jelas. Diagnosis yang akurat akan memberikan manfaat bagi klinisi, sehingga penanganan pasien menjadi lebih tepat.