BAB II TINJAUAN PUSTAKA Penyakit ginjal kronik merupakan suatu keadaan abnormalitas struktural atau fungsional ginjal setidaknya selama 3 bulan atau lebih, dengan atau tanpa penurunan filtrasi glomerulus (LFG) yang bermanifestasi sebagai kelainan patologis atau kerusakan ginjal, termasuk ketidakseimbangan komposisi zat didalam darah atau urine serta ada atau tidaknya gangguan hasil pemeriksaan pencitraan. 11 Secara epidemiologi, kejadian penyakit ginjal kronik di negara berkembang didapatkan 40-60 kasus /1 juta penduduk/ tahun. Pada pasienpasien dengan penyebab hipertensi berat, glomerulonefritis dan obstruktif uropati, insidensinya menjadi lebih tinggi bahkan dapat mencapai 100 kasus/1 juta penduduk/tahun. Di Malaysia diperkirakan terdapat 1.800 kasus baru penyakit ginjal kronik setiap tahun. Di Amerika serikat dijumpai 200.000 penderita gagal ginjal yang menjalani hemodialisis reguler dengan peningkatan 10 persen setiap tahunnya. Pasien-pasien gagal ginjal terminal yang baru terdiagnosa mencapai 100 pasien/ 1 juta penduduk. Insiden ini meningkat empat kali lebih besar pada golongan kulit hitam dan hispanik dibanding dengan golongan kaukasian yang meningkat sesuai dengan bertambahnya usia pasien 12. Sedangkan data di Indonesia, sedikit studi epidemiologis tentang penyakit ginjal kronik. Sehingga sulit didapatkan pola morbiditas dan mortalitas baik dari rumah sakit rujukan nasional maupun rujukan rumah sakit provinsi. 13 6
Penyebab penyakit ginjal kronik dari beberapa data yang ada bervariasi untuk setiap negara dimana tingkat insidensinya berbeda pada negara maju dan negara berkembang. Di Amerika Serikat (1999 2005) etiologi terbanyak adalah Diabetes melitus (44%), dengan DM tipe 1 (7%), DM tipe 2 (37%), Hipertensi dan penyakit pembuluh darah besar (27%), Glomerulonefritis (10%), Nefritis interstitialis (4%), Kista dan penyakit bawaan lain (3%), penyakit sistemik ( Lupus dan Vaskulitis) (2%), neoplasma (2%), penyakit lain (4%) dan tidak diketahui (4%). 12 Data etiologi penyebab ginjal di Indonesia pada tahun 2005 adalah Glomerulonefritis (46,39%), Diabetes melitus (18,65%), Obstruksi dan infeksi (12,85%) Hipertensi (8,46%) dan lain lainnya (13,65%). 13 2.1. Patofisiologi serta konsekuensi hiperfosfatemia pada PGK Hiperfosfatemia pada PGK terjadi akibat kegagalan ginjal dalam mengekskresi fosfat, tingginya asupan fosfat atau peningkatan pelepasan fosfat dari ruang intraseluler. Ginjal merupakan organ ekskresi utama bagi fosfat, sehingga hampir tidak mungkin terjadi hiperfosfatemia pada fungsi ginjal yang masih normal. Ginjal masih mampu mempertahankan keseimbangan fosfat pada klirens kreatinin di atas 30 ml/menit. Hiperfosfatemia mengakibatkan berbagai konsekwensi yang cukup memberikan kontribusi pada mortalitas dan morbiditas PGK. Konsekuensi hiperfosfatemia pada PGK adalah hiperparatiroidisme sekunder, osteodistrofi renal, kalsifikasi kardiovaskuler dan jaringan ikat lunak serta kalsifilaksis. 14-16
2.2. Hiperparatiroidisme sekunder Tiga faktor yang berperan terhadap patogenesis hiperparatiroidisme sekunder adalah, hiperfosfatemia, hipokalsemia dan hipokalsitriolemia (kekurangan Calcitriol/ vitamin D Analog). Adapun indikasi pasien PGK diberikan vitamin D Analog antara lain pasien yang menjalani hemodialisis atau dialisis peritoneal dengan kadar HPTi > 300 pg/ml dianjurkan untuk mendapat Calcitriol/ vitamin D analog (Paricalcitol, Alfacalcidol, atau Doxercalciferol). Calcitriol/ vitamin D analog diberikan pada pasien dengan kadar calsium serum < 9,5 mg/dl jika kadar HPTi plasma 300 600 pg/ml, atau calsium serum < 10 mg/dl pada kadar HPTi plasma 1000 pg/dl. Skema 1 memperlihatkan patogenesis terjadinya hiperparatiroidisme sekunder. 5
Gagal Ginjal Kronis Fosfat Retensi Level Rendah1,25 (OH) 2 D3 Ketahanan Tulang PTH Hypocalcemia Hiperparatiroidisme Penurunan Sensor Ca Penurunan Reseptor 1,25 (OH) 2 D 3 Skema 1. Patogenesis hiperparatiroidisme Sekunder 17 Hipokalsitriolemia terjadi akibat penurunan massa ginjal. Hipokalsemia terjadi melalui dua mekanisme yaitu, hiperfosfatemia yang mengakibatkan perubahan keseimbangan fisikokimiawi, dan hipokalsitriolemia yang mengakibatkan penurunan absorbsi kalsium di saluran cerna. Ketiga faktor
diatas secara bersama-sama berkontribusi terhadap peningkatan sekresi hormon paratiroid (HPT). 14,15 2.3. Gangguan Mineral dan Tulang pada Penyakit Ginjal Kronik (GMT-PGK) Gangguan mineral dan tulang pada penyakit ginjal kronik (GMT-PGK) ialah suatu sindrom klinik yang terjadi akibat gangguan sistemik pada metabolisme mineral dan tulang pada PGK. Sindrom ini mencakup salah satu atau kombinasi dari hal-hal berikut : 5 1. Kelainan laboratorium yang terjadi akibat gangguan metabolisme kalsium, fosfat, HPT dan vitamin D. 2. Kelainan tulang dalam hal turnover, mineralisasi, volume, pertumbuhan linier dan kekuatannya. 3. Kalsifikasi vaskuler atau jaringan lunak lain. Kalsifikasi GMT-PGK tergantung pada ada atau tidaknya salah satu atau kombinasi dari ketiga komponen diatas. Tabel 2.1. Klasifikasi GMT-PGK 5 Tipe Laboratorium Abnormal Gangguan Tulang Kalsifikasi Vaskuler atau jaringan lunak L + - - LT + + - LK + - + LTK + + + L = Laboratorium T = Tulang K = Kalsifikasi Vaskuler
2.3.1. Osteodistrofi Renal Osteodistrofi Renal (OR) merupakan gangguan morfologi tulang pada PGK. OR merupakan salah satu pemeriksaan komponen skeletal dari suatu gangguan sistemik GMT-PGK yang dapat diukur melalui pemeriksaan histomorfometri dari biopsi tulang. Termasuk dalam kelompok ini adalah, osteomalasia, osteotis fibrosa, adynamic bone disease, dan jenis campuran. Ada dua spektrum osteodistrofi renal yaitu, high turnover dan low turnover. High turnover terjadi pada kadar fosfat tinggi-kalsium rendah HPT tinggi. Termasuk spektrum ini adalah osteitis fibrosa. Sedangkan low turnover terjadi pada kadar kalsium tinggi aluminium tinggi, dan termasuk dalam spektrum ini adalah osteomalasia dan a dynamic bone disease. Salah satu bentuk osteodistrofi renal yang berada di antara kedua spektrum diatas adalah bentuk campuran. 18,19 2.4. Kalsifikasi kardiovaskuler dan jaringan ikat lunak Mekanisme lain, lewat mana hiperfosfatemia berkontribusi terhadap peningkatan morbiditas dan mortalitas pasien PGK adalah melalui terjadinya kalsifikasi jaringan lunak, terutama pada kalsifikasi kardiovaskuler. Dari otopsi dilaporkan bahwa, kalsifikasi kardiovaskuler terjadi pada hampir 60 % pasien PGK yang menjalani hemodialisis. Kalsifikasi ini terjadi pada miokardium, perikardium, sistem konduksi, aorta, katup mitral dan arteri koroner. Keadaan ini dapat mengakibatkan aritmia, disfungsi ventrikel, stenosis ataupun regurgitasi aorta dan mitral, complete heart block, iskemia miokard dan payah jantung kongestif. Faktorfaktor yang memicu terjadinya kalsifikasi kardiak ini adalah hiperparatiroidisme, hiperfosfatemia-hiperkalsemia (peningkatan produk
Ca x P), dan alkalinisasi jaringan. Pasien-pasien dengan kadar fosfat yang lebih dari 6,5 mg/dl mempunyai resiko kematian yang lebih tinggi dibandingkan dengan penyakit arteri koroner (termasuk infark miokard dan penyakit jantung aterosklerotik). Resiko relatif kematian akibat penyakit jantung koroner 52 % lebih tinggi pada pasien-pasien dengan kadar fosfat > 6,5 mg/dl dibandingkan dengan kadar fosfat < 6,5 mg/dl. Prediktor yang paling nyata dalam terjadinya kalsifikasi kardiak ini adalah tingginya perkalian produk Ca x P. Pasien-pasien dengan dialisis regular yang mempunyai perkalian produk Ca x P lebih dari 55 mg 2 /dl 2 mempunyai prevalensi kalsifikasi katup mitral lebih tinggi bermakna dibandingkan normal. KDIGO menetapkan sasaran perkalian produk Ca x P kurang dari 55 mg 2 / dl 2. 20-22 Selain di jaringan kardiovaskuler, hiperfosfatemia juga dapat mengakibatkan kalsifikasi pada jaringan ikat lunak lain seperti otak, subkutan, periartikuler, paru dan jaringan interstitial ginjal. 21 2.5. Kalsifilaksis Sindrom kalsifilaksis pertama kali dilaporkan oleh Selye thn 1962, berupa nekrosis iskemia jaringan perifer, kalsifikasi vaskuler dan ulserasi kulit, yang terjadi pada PGK yang menjalani hemodialisis reguler atau setelah transplantasi ginjal. Patogenesis sindrom ini belum diketahui secara pasti, diduga karena adanya obstruksi mekanis vaskuler akibat deposisi kalsium otot polos, arterial dan terjadinya spasme vaskuler. Faktor predisposisi sindrom ini adalah pasien PGK dengan hemodialisis yang mempergunakan kalsium karbonat dosis tinggi, dialisat konsentrasi kalsium tinggi, obesitas, diabetes melitus, pasca transplantasi, obat-obat golongan steroid/imunosupresan, serta trauma lokal. 21
2.6. Penatalaksanaan 23 Penatalaksanaan hiperfosfatemia serta konsekuensinya pada PGK dilakukan dengan berbagai upaya yaitu : 2.6.1. Menghambat hiperfosfatemia a. Mengurangi Asupan Fosfat Pembatasan asupan fosfat pada penderita PGK merupakan cara yang paling efektif dalam menghambat terjadinya hiperfosfatemia. Hal ini dilakukan seiring dengan pembatasan asupan protein, karena fosfat sebagian besar terkandung pada sumber protein, seperti daging, telur, susu serta berbagai produknya. Upaya ini harus segera dimulai pada klirens kreatinin 60ml/menit. Asupan fosfat pada PGK dianjurkan sebanyak 600-900 mg/hari. Fosfat sejumlah itu, jika dikonversikan ke jumlah asupan protein yang dibutuhkan pada pasien hemodialisis/peritoneal dialisis sebesar 1,2-1,4 protein gr/kg.bb./hari. Dalam keadaan seperti ini, jumlah asupan protein lebih diutamakan guna mencegah penderita jatuh ke kondisi malnutrisi. 23 b. Pemberian Pengikat Fosfat Pengikat fosfat, diharapkan dapat mengikat fosfat yang ada pada makanan penderita PGK, sehingga tidak diabsorbsi dan dikeluarkan lewat feces. Dengan demikian kadar fosfat dalam darah tidak meningkat. Berbagai jenis pengikat fosfat yang sering dipergunakan adalah, 1) garam aluminium (Aluminium hidroksida), 2) garam ferri, 3) garam kalsium (Ca karbonat, Ca Acetat), 4) hydrogel
polyallylamine hidroksida (sevelamer/renagel ), 5)lanthanum kartbonat, dan 6) pengikat fosfat berbasis besi (trivalent iron salt). 23 Garam aluminium Garam aluminium merupakan pengikat fosfat yang paling dulu diketahui, sangat efektif dalam menurunkan fosfat plasma, dan bisa berperan sebagai antasida yang dapat mengurangi gejala mual, muntah pada penderita uremia. Tetapi pemakaian jangka panjangnya dapat mengakibatkan intoksikasi aluminium dengan gejala anemia, gangguan cerebral, gangguan tulang (a dynamic bone disease). Indikasi pemakaian garam aluminium jangka pendek adalah hiperfosfatemia diserta hiperkalsemia, atau hasil, perkalian Ca x PO4 lebih dari 65 mg 2 /dl 2. pemberian dilakukan selama 4-8 minggu, setelah kadar kalsium normal dipertahankan dengan pengikat fosfat garam kalsium. 23 Garam Ferri 7 Beberapa studi terdahulu menduga bahwa komponen garam ferri dapat mengikat fosfat yang ada dalam makanan dan memiliki potensi sebagai pengikat fosfat (phosphate binder) bila diberikan secara oral bersama-sama dengan makanan. Ritz dan Hergessel (1999), melaporkan terjadi penurunan kadar fosfat darah sebesar 20% serta ekskresi fosfat lewat urin sebesar 37 % pada 13 penderita PGK dengan hiperfosfatemia yang diberikan 3 x 2,5 gr besi hidroksi polinuklear bersama-sama makanan selama 2 minggu. Namun demikian masih diperlukan penelitian lebih lanjut.
Garam kalsium Garam kalsium yang dipergunakan sebagai pengikat fosfat adalah kalsium karbonat dan kalsium asetat. Suwitra (2000), mendapatkan penurunan yang bermakna kadar fosfat darah penderita PGK yang menjalani hemodialisis kronik setelah pemberian kalsium karbonat 3,125 gr perhari selama 12 minggu. Disamping itu, didapatkan juga peningkatan kadar bikarbonat plasma sebanyak 1-2 mol/lt. Di dalam saluran cerna kalsium karbonat akan terurai menjadi ion kalsium dan karbonat. Ion kalsium akan berikatan dengan fosfat yang ada pada ion karbonat akan diabsorbsi kedalam darah untuk kemudian menjadi bikarbonat. Garam kalsium asetat dilaporkan mempunyai kapasitas mengikat fosfat yang lebih kuat dibandingkan kalsium karbonat, sehingga resiko hiperkalsemia yang terjadi juga lebih kecil. Tetapi efek samping gangguan pencernaan yang ditimbulkan lebih sering, dan harganya lebih mahal dibandingkan kalsium karbonat. 23 Sevelamer hydrochloride Sevelamer merupakan pengikat fosfat sintetik pertama, non kalsium dan non aluminium. Merupakan pengikat fosfat yang kuat, tidak diabsorbsi di saluran cerna, dan resisten terhadap degradasi. Banyak studi klinis membuktikan bahwa sevalemer mempunyai kemampuan mengikat fosfat yang sebanding dengan garam kalsium, walau masih lebih lemah dibandingkan garam aluminium. Sevelamer mencegah terjadinya kalsifikasi lebih
banyak dibandingkan garam kalsium, sehingga memperkecil resiko kematian akibat gangguan kardiovaskuler pada penderita PGK. Beberapa kekurangan yang dimiliki sevelamer sebagai pengikat fosfat adalah, efektifitasnya yang berkurang pada suasana asam, sehingga dapat menghambat absorbsi vitamin yang larut dalam lemak (antara lain vitamin D), dapat mengurangi kadar bikarbonat yang kemungkinan disebabkan oleh adanya ikatan hydrochloride. Disamping itu ukuran tabletnya yang besar mengurangi kenyamanan pasien untuk mengkonsumsinya. 23 Lantanum karbonat Lantanum karbonat adalah pengikat fosfat non kalsium, non aluminium yang terbaru. Banyak studi membuktikan bahwa, lantanum karbonat memiliki kemampuan mengikat fosfat yang sama dengan garam aluminium, tanpa efek samping yang berarti. Efektif pada suasana asam (ph 3-5) dan tidak menghambat absorbsi vitamin yang larut lemak. Demikian juga efek samping gastrointestinalnya sangat kecil. Finn (2004), juga membuktikan bahwa lanthanum karbonat secara bermakna dapat menurunkan hasil perkalian Ca x PO4 pada, pasien PGK. 23 c. Dialisis Jumlah fosfat yang dieliminasi selama dialisis bervariasi, tergantung pada kadar fosfat serum pradialisis dan efikasi dialiser yang dipergunakan. Secara umum rerata fosfat yang dikeluarkan pada tiap
sesi hemodialisis sekitar 30-60 mmol dan pada dialisis peritoneal sebesar 10-12 mmol/hari. Data tersebut menunjukkan adanya keseimbangan fosfat yang positif, walaupun dengan asupan fosfat yang optimal. Dialiser dengan membran diasetat, mempunyai klirens fosfat yang lebih tinggi dibandingkan dengan membran selulose. Cara lain untuk meningkatkan ekskresi fosfat melalui hemodialisis adalah dengan memperpanjang waktu (duration) hemodialisis. Nocturnal hemodialysis yang dilakukan selama 6-8 jam tiap sesi, 6-7 kali perminggu dilaporkan dapat menurunkan kadar fosfat serum secara bermakna. tanpa pemakaian pengikat fosfat. 23 2.6.2. Menghambat konsekuensi hiperfosfatemia Satu-satunya konsekuensi hiperfosfatemia yang dapat dihambat adalah hiperparatiroidisme. Hiperparatiroidisme dapat dihambat dengan cara, a) pemberian analog vitamin D3, b) pemberian bahan kalsimemetik, dan c) paratiroidektomi. 23 a. Pemberian vitamin D3 atau analognya Vitamin D, dalam bentuk 1,25-(OH2)D3 atau analognya, pada awalnya dipergunakan untuk terapi hiperparatiroidisme sekunder dan abnormalitas metabolisme kalsium dan fosfat pada PGK. Beberapa, studi terdahulu mendapatkan bahwa, kelebihan vitamin D berkontribusi terhadap hiperkalsemia dan kalsifikasi vaskuler, yang berpengaruh terhadap morbiditas dan mortalitas PGK. Namun studistudi terbaru menunjukkan bahwa, pada pasien-pasien dengan hemodialisis, vitamin D terbukti secara bermakna dapat menurunkan resiko kematian oleh berbagai sebab maupun oleh sebab
kardiovaskuler. Diduga ada tiga mekanisme efek protektif yang dimiliki vitamin D yaitu, 1) dapat menghambat berbagai bentuk inflamasi yang dipercaya sebagai patogenesis proses aterosklerosis, 2) mempunyai efek antiproliferatif dan anti hipertrofi sel miokard yang merupakan patogenesis gagal jantung kongestif, dan 3) mempunyai efek regulator endoktrin negatif terhadap sistem reninangiotensin-aldosteron, yang berperan penting dalam patogenesis hipertensi dan kelainan kardiovaskuler. 23 b. Pemberian bahan kalsimemetik (Cinacalcet) 25-27 Kalsimemetik adalah suatu bahan yang dapat berkaitan dengan calcium-sensing-receptor (CaR) pada kelenjar paratiroid, sehingga mengakibatkan penurunan sekresi HPT. Bahan mi memodulasi CaR secara allosterically, meningkatkan kepekaan CaR terhadap kalsium ekstraseluler, dan akhirnya menimbulkan efek penekanan terhadap sekresi HPT. Banyak studi yang telah menunjukkan bahwa cinacalcet sangat efektif menurunkan kadar HPT pada PGK yang disertai hiperparatiroidisme sekunder dibandingkan placebo. Berlawanan dengan vitamin D, cinacalcet dapat menurunkan kadar HPT bersama-sama dengan penurunan kalsium, fosfat dan produk calcium x phosphorus (Ca x P). Cunningham dkk (2005), dalam studinya mendapatkan bahwa cinacalcet dapat menurunkan kejadian paratiroidektomi, fraktur, dan kelainan kardiovaskuler pada pasien PGK dengan hiperparatiroidisme sekunder, dibandingkan dengan plasebo.
19 c. Paratiroidektomi Paratiroidektomi dilakukan atas beberapa indikasi, yaitu : 28 hiperkalsemia yang berat peningkatan kadar HPT yang sangat tinggi dan tidak dapat ditekan dengan obat-obatan (nonsuppresible) > 800pg/ml. osteodistrofi renal yang progresif kalsifikasi ekstraskletal yang progresif atau kalsifilaksis yang gagal diterapi dengan pengikat fosfat.