BAB II TINJAUAN PUSTAKA

Transkripsi

1 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Penyakit Gangguan Ginjal Kronik Definisi Penyakit ginjal kronik merupakan kerusakan ginjal yang terjadi selama lebih dari sama dengan tiga bulan, berdasarkan kelainan struktur atau fungsi ginjal dengan penurunan laju filtrasi glomerulus (LFG) dengan presentasi berupa kelainan struktur hispatologi ginjal, dan pertanda kerusakan ginjal meliputi kelainan komposisi darah dan urin, atau uji pencitraan ginjal, serta LFG < 60 ml/menit/1,73m2 (Sukandar, 2006) Epidemiologi Saat ini jumlah penyakit ginjal kronik sudah bertambah banyak dari tahun ke tahun. Jumlah kejadian penyakit ginjal kronik di dunia tahun 2009 menurut United State Renal Data System (USRDS) terutama di Amerika rata rata prevalensinya 10-13% atau sekitar 25 juta orang yang terkena penyakit ginjal kronik, dan terjadi peningkatan pada tahun 2013 di Amerika Serikat menjadi 20 25% setiap tahun. Berdasarkan hasil survei Perhimpunan Nefrologi Indonesia (2009) menyebutkan bahwa prevalensi di Indonesia sebesar 12,5% atau 18 juta orang dewasa yang terkena penyakit ginjal kronik dan diperkirakan terdapat penderita gagal ginjal di Indonesia, angka ini akan terus meningkat sekitar 10% setiap tahunnya. Dilaporkan juga menurut hasil Riskesdas tahun 2013 bahwa Prevalensi tertinggi terdapat di Provinsi Sulawesi Tengah dan terendah di Provinsi 5

2 Kalimantan Timur, NTB, DKI Jakarta, Kepulauan Riau, Kepulauan Bangka Belitung, Sumatera Selatan, dan Riau (Kemenkes RI, 2013). Beberapa penelitian telah dilakukan di kota Medan untuk mengetahui prevalensi penyakit GGK diantaranya penelitian yang telah dilakukan oleh Romauli (2009), menunjukkan bahwa penderita GGK yang dirawat inap di RSUD. Dr. H. Kumpulan Pane Tebing Tinggi pada tahun 2007 terdapat 80 orang (54,1%) dan tahun 2008 terdapat 68 orang (45,9%) (Romauli, 2009). Penelitian serupa juga telah dilakukan pada pasien GGK rawat inap di RSUP H. Adam Malik Medan, menunjukkan bahwa pada tahun terus terjadi peningkatan jumlah pasien GGK, dimana pada tahun 2004 terdapat 116 orang (12,5%), tahun 2005 terdapat 189 orang (20,2%), tahun 2006 terdapat 275 orang (29,4%) dan tahun 2007 terdapat 354 orang (37,9%) (Ginting, 2008). Penelitian yang telah dilakukan di RSUP Dr. M. Djamil tahun 2011 menunjukkan terdapat 7,84% penggunaan obat kategori dosis berlebih yang diterima pasien gagal ginjal kronik (Trisnawati, 2011). Namun di kota medan sendiri belum didapatkan secara pasti data data terbaru yang menunjukkan seberapa besar persentase pengggunaan obat pada pasien gangguan ginjal kronik yang memerlukan penyesuaian dosis Etiologi Penyakit ginjal kronik dapat menyebabkan terjadinya hipertensi begitupun sebaliknya pada hipertensi kronik dapat menyebabkan terjadinya penyakit ginjal. Kira kira 10% hipertensi yang terdapat pada GGK berhubungan dengan aktivitas sistem renin angiotensin aldosteron (Sukandar, 2006). Dalam kondisi normal terdapat autoregulasi pada ginjal yang memungkinkan terdapatnya aliran darah 6

3 yang tetap pada ginjal sekaligus mempertahankan laju filtrasi glomerolus (LFG) pada tekanan rerata arteri sebesar mmhg. Mekanisme ini berjalan melalui mekanisme reflek miogenik dan tubuloglomerular. Pada kondisi yang tidak normal kemampuan vasodilatasi sebagai akibat autoregulasi ginjal hanya dapat dilakukan sampai tekanan arteri rerata sebesar 80 mmhg (Williams, 2005) Klasifikasi Klasifikasi derajat penurunan LFG sangat penting untuk panduan terapi konservatif. Derajat penyakit ginjal kronik berdasarkan LFG sesuai dengan rekomendasi National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-K/DOQI) (2004) dapat dilihat pada Tabel 2.1. Tabel 2.1 Klasifikasi GGK berdasarkan derajat penyakit ginjal kronik. Derajat Penjelasan LFG (ml/menit/1,73m² 1 Kerusakan ginjal dengan LFG normal atau 90 meningkat 2 Kerusakan ginjal dengan LFG turun ringan 3 Kerusakan ginjal dengan LFG turun sedang 4 Kerusakan ginjal dengan LFG turun berat Gagal ginjal < 15 atau dialisis Berikut adalah hubungan antara penurunan LFG dan gambaran klinik pada pasien gangguan ginjal yaitu: a. penurunan cadangan faal ginjal (LFG = 40 75%) Pada tahap ini biasanya tanpa keluhan, karena faal ekskresi dan regulasi masih dapat dipertahankan normal. Kelompok pasien ini sering ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan laboratorium rutin. 7

4 b. insufisiensi renal (LFG = 20 50%) Pasien GGK pada tahap ini masih dapat melakukan aktivitas normal walaupun sudah memperlihatkan keluhan keluhan yang berhubungan dengan retensi azotemia. Pada pemeriksaan hanya ditemukan hipertensi, anemia dan hiperurisemia. c. gagal ginjal (LFG = 5 25%) Gambaran klinik dan laboratorium makin nyata: anemia, hipertensi, dehidrasi, kelainan laboratorium seperti hiperurisemia, kenaikan ureum dan kreatinin serum, kalium serum biasanya masih normal. d. sindrom azotemia (LFG = kurang dari 5%) Sindrom azotemia (istilah lama uremia) dengan gambaran klinik sangat komplek dan melibatkan banyak organ (multi organ) (Sukandar, 2006). 2.2 Farmakokinetik pada Pasien Gangguan Ginjal Kronik Ginjal termasuk organ eliminasi utama disamping hati. Oleh sebab itu normalitas fungsi ginjal merupakan faktor penentu ekskresi senyawa endogen dan eksogen (termasuk obat), dan akumulasinya di dalam tubuh. Dalam proses ekskresi, ginjal melakukan filtrasi, sekresi dan reabsorbsi, yang mana proses ini dipengaruhi oleh kecepatan dan aliran darah ginjal. Karena berkaitan dengan sirkulasi sistemik, maka jumlah dan kecepatan ekskresi obat melalui ginjal juga ditentukan oleh curah jantung, khususnya aliran darah yang menuju dan di ginjal (Hakim, 2013). Oleh sebab itu setiap kejadiaan yang mengubah aliran darah ginjal akan mengubah kecepatan dan jumlah obat yang dieksresi oleh ginjal. Disamping itu dalam proses filtrasi oleh glomeruli, karena yang lolos filtrasi adalah obat yang 8

5 tak terikat protein, maka kadar protein darah menentukan jumlah obat yang terekskresi (Hakim, 2013). Seperti diketahui, karena biosintesis protein terjadi di hati, maka normalitas fungsi hati secara tidak langsung turut menentukan kapasitas ekskresi ginjal. Jadi jumlah dan kecepatan ekskresi renal tidak hanya ditentukan oleh fungsi ginjal, tetapi juga fungsi kardiovaskular dan hati, selain faktor fisikokimiawi obat itu sendiri. Obat obat yang memiliki rasio ekskresi renal tinggi (misalnya golongan penisilin dan glukuronat), ekskresinya lebih tergantung dari perubahan kecepatan aliran darah di ginjal dibandingkan obat yang memiliki rasio ekskresi renal rendah (misalnya digoksin, furosemid, dan tetrasiklin). Perubahan aliran darah ginjal sering dapat disamakan dengan perubahan LFG ketika menyesuaikan regimen dosis pada gagal ginjal (Hakim, 2013). Faktor penting dalam pemberian obat adalah menentukan dosis obat terapeutik dicapai dan menghindari terjadinya efek toksik. Penentuan dosis obat ini sangat tergantung pada farmakokinetik dan farmakodinamik obat. Pada gagal ginjal, farmakokinetik dan farmakodinamik obat akan terganggu sehingga diperlukan penyesuaian dosis obat yang efektif dan aman bagi tubuh. Bagi pasien gagal ginjal yang menjalani dialisis, beberapa obat dapat dengan mudah terdialisis, sehingga dibutuhkan dosis obat yang lebih tinggi untuk mencapai dosis terapeutik (Nasution., dkk, 2003). Bertitik tolak dari perubahan yang terjadi pada gagal ginjal, beberapa hal yang harus diperhatikan adalah: a. penyesuaian dosis obat agar tidak terjadi akumulasi dan intoksikasi obat 9

6 b. pemakaian obat yang bersifat nefrotoksik harus dihindari untuk mencegah gangguan fungsi ginjal yang lebih berat c. pada pasien yang menjalani dialisis, penyesuaian dosis obat yang mudah terdialisis harus dilakukan untuk mencapai efek terapeutik d. beberapa obat yang diubah menjadi metabolit aktif dan eliminasinya melaui ginjal, harus disesuaikan dosisnya (Nasution., dkk, 2003) Absorbsi dan Bioavailabilitas Bagian obat yang terpakai dan kecepatan obat memasuki sirkulasi merupakan hal penting pada pemakaian obat. Pemberian obat secara parenteral akan segera memasuki pembuluh darah dan masa kerjanya menjadi lebih cepat. Gagal ginjal akan menurunkan absorbsi dan mengganggu bioavailabilitas obat yang diberikan secara oral, hal ini terjadi karena waktu pengosongan lambung yang memanjang, perubahan ph lambung, berkurangnya absorbsi usus dan gangguan metabolisme di hati. Untuk mengatasi hal ini dapat dilakukan berbagai upaya antara lain mengganti cara pemberian, memberikan obat yang merangsang motilitas lambung dan menghindari pemberian bersama dengan obat yang mengganggu absorbsi dan motilitas (Nasution., dkk, 2003) Volume Distribusi Volume distribusi merupakan rasio antara dosis obat yang diberikan dan konsentrasi obat dalam plasma. Obat dengan konsentrasi plasma rendah, volume distribusinya hampir sama dengan cairan tubuh total, sedangkan obat dengan ikatan protein yang kuat mempunyai volume distribusi lebih rendah. Gangguan fungsi ginjal tidak berpengaruh banyak terhadap volume distribusi ini. Akan tetapi untuk obat yang sangat kuat berikatan dengan albumin, oleh karena terjadi 10

7 gangguan pengikatan albumin, menyebabkan peningkatan jumlah obat bebas sehingga terjadi perubahan volume distribusi (Nasution., dkk, 2003) Metabolisme Ginjal merupakan tempat untuk metabolisme dalam tubuh, tetapi efek gangguan ginjal hanya bermakna secara klinis pada dua kasus saja, yaitu ginjal bertanggung jawab terhadap tahap akhir aktivitas vitamin D dan kebutuhan insulin pada pasien diabetes yang mengalami gagal ginjal akut sering menjadi berkurang. Pada gagal ginjal kronik terjadi juga perubahan kapasitas metabolisme di hati, dan organ eliminasi selain ginjal. Jadi pada keadaan ini bukan hanya obat obat yang sebagian besar tereliminasi oleh ginjal saja yang terpengaruh, namun obat obat yang sebagian besar termetabolisme juga mengalami perubahan klirens (Hakim, 2013) Ekskresi Ginjal Fungsi ekskresi ginjal rata rata berkurang 6 10% tiap sepuluh tahun, ketika seseorang mulai menginjak usia 40 tahun. Akibatnya, karena terjadi perlambatan aliran darah ginjal dan filtrasi glomerular, maka obat dan metabolitnya cenderung terakumulasi didalam darah, sehingga dapat memperlama waktu paruh eliminasi dan durasi efek obat. Dilaporkan bahwa kecepatan aliran darah ginjal berkurang dari ml/menit pada usia dewasa menjadi ml/menit pada usia lanjut (Hakim, 2013). Ginjal merupakan rute eliminasi utama untuk berbagai obat dan metabolitnya. Ekskresinya dapat melalui filtrasi glomeruler, sekresi tubulus atau reabsorpsi. Ekskresi merupakan parameter farmakokinetika yang paling terpengaruh oleh gangguan ginjal. LFG atau klirens kreatinin dapat digunakan 11

8 sebagai perkiraan jumlah nefron yang berfungsi. Apabila filtrasi glomerular terganggu oleh penyakit ginjal, maka klirens obat tereliminasi terutama melalui mekanisme ini menjadi lebih panjang. Gagal ginjal juga akan mengubah reabsorpsi pasif secara tidak langsung, dengan cara mengubah laju aliran urin dan ph (Hakim, 2013). 2.3 Penilaian Terhadap Fungsi Ginjal Kreatinin merupakan metabolit endogen yang sangat berguna untuk menilai fungsi glomerulus. Zat ini umumnya berasal dari metabolisme otot dalam jumlah bilangan yang masih kasar. Dari kesemuanya diekskresikan melalui ginjal dengan proses filtrasi glomerulus bebas dengan sekresi tubulus yang minimal. Dalam keadaan normal (fungsi ginjal, pengaturan diet, massa otot dan metabolisme normal) kreatinin diproduksi dalam jumlah yang sama dan dieksresikan melalui urin setiap hari. Sedangkan sekresi melalui tubulus dan saluran pencernaan hanya dalam jumlah yang sedikit (Hakim, 2013). Dengan demikian penilaian LFG dengan mengukur konsentrasi kreatinin plasma atau bersihan kreatinin dapat menjadi over non-glomerulus meningkat akibat terganggunya fungsi ginjal. Over estimasi ini menjadi lebih progresif dan berat sehingga akibatnya LFG menurun. Beberapa jenis obat obatan dapat mempengaruhi sekresi kreatinin melalui tubulus yang dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi kreatinin dan penurunan bersihan kreatinin tanpa perubahan LFG (Hakim, 2013) Pemeriksaan kreatinin serum Dosis obat perlu diukur berdasarkan fungsi ginjal. Semakin buruk fungsi ginjal, akan semakin rendah pula dosis yang dibutuhkan, untuk itu pemeriksaan 12

9 fungsi ginjal sangat penting. Pemeriksaan yang biasa digunakan sebagai acuan adalah pemeriksaan LFG atau klirens kreatinin (Ashley dan Currie, 2009). Pemeriksaan konsentrasi kreatinin serum sangat mudah dan secara klinis sangat berguna untuk menilai LFG. Kreatinin klirens menggambarkan kesetimbangan antara produksi kreatinin (hasil metabolisme otot) dengan pengeluarannya oleh ginjal. Peningkatan kreatinin serum dari 1,0 menjadi 2,0 mg/dl menunjukkan penurunan fungsi ginjal, dengan perhitungan secara kasar ± 50% (Hakim, 2013) Pemeriksaan perhitungan LFG LFG dapat dihitung dengan beberapa metode diantaranya yaitu persamaan Cockcroft-Gault. Untuk laki-laki: GFR (LFG) = ( ) Untuk perempuan: GFR (LFG) = ( ) x 0,85 (usia dalam tahun, berat badan dalam kg, Scr = kreatinin serum dalam mg/dl, jika pasien kelebihan berat badan atau kegemukan, digunakan berat badan ideal). Beberapa studi menyarankan penggunaan persamaan Cockcroft-Gault untuk pengukuran GFR, khususnya untuk pendosisan obat obat yang kisar terapeutiknya sempit, atau pada pasien yang peka terhadap perubahan dosis. Perkiraan fungsi ginjal berkaitan erat dengan pendosisan, khususnya obat obat kisar terapi sempit yang diekskresi sebagian besar melalui ginjal, untuk mendeteksi dini gangguan ginjal, dan kondisi patologik lainnya (Hakim, 2003). 13

10 2.4 Penyesuaian Dosis pada Pasien Gangguan Ginjal Kronik Pada gagal ginjal riwayat penyakit ginjal dan penyakit lainnya (seperti kelaninan hati) yang mempengaruhi metabolisme obat perlu diketahui dengan jelas. Juga perlu ditelusuri riwayat pemakaian obat dan kemungkinan alergi obat. Catatan medis harus diteliti dengan cermat terutama bila ada penambahan obat baru. Pemeriksaan fisis seperti tinggi badan, berat badan, bentuk tubuh, status nutrisi dan adanya edema atau dehidrasi perlu diidentifikasi untuk pengaturan dosis obat (Nasution., dkk, 2003) Dosis Loading Dosis loading dibutuhkan bila secara klinis diinginkan pencapaian dosis terapeutik yang lebih cepat. Dalam keadaan normal pencapaian dosis terapeutik memakan waktu 4-5 x waktu paruh obat. Pada gagal ginjal waktu paruh beberapa jenis obat akan memanjang sehingga dibutuhkan pemberian dosis loading. Umumnya dosis loading semua pasien hampir sama tanpa memperhatikan fungsi ginjal. Akan tetapi penyesuaian dosis tetap diperlukan sesuai dengan perhitungan berdasarkan berat badan, status hidrasi dan adanya sepsis (Nasution., dkk, 2003) Dosis Pemeliharaan Bila kadar terapeutik obat sudah diperoleh, konsentrasi ini harus tetap dipertahankan untuk menghindarkan toksisitas. Obat dengan waktu paruh panjang dan cakupan terapi luas, interval pemberiannya dapat diperpanjang, atau juga dapat dilakukan dengan interval tetap, namun dosisnya disesuaikan (Hakim, 2013). Regimen pengobatan yang telah diberikan harus tetap dipantau pemakaiannya dengan ketat, karena kadar obat dapat turun sehingga tidak 14

11 mencapai efek terapeutik. Pemeriksaan kadar obat sangat dianjurkan setidaknya setelah pemberian dosis ketiga sampai kelima. Secara umum dapat diambil kesimpulan bahwa dosis loading dengan manfaat cepat, sedangkan dosis pemeliharaan berkaitan degan toksisitas obat (Hakim, 2013). 2.5 Penyakit Hipertensi pada Pasien Gangguan Ginjal Kronik Tujuan dari pengobatan hipertensi pada penyakit GGK adalah untuk menurunkan tekanan darah, untuk menurunkan resiko terjadinya kardiovaskular Disease pada pasien hipertensi dan memperlambat progresi penyakit ginjal pada pasien dengan atau tanpa hipertensi (NKF, 2004). Berkembangnya penyakit GGK dapat diatasi dengan pengobatan hipertensi. Diuretik, β-blocker, ACE-I, dan antagonis kalsium semuanya efektif pada pasien dengan gagal ginjal. ACE-I dan Calsium Channel blocker (CCB) tidak mengubah metabolisme glukosa atau lipid, memiliki efek yang diinginkan pada hipertrofi ventrikel kiri dan memiliki efek nefroprotektif potensial dengan mengurangi peningkatan resistensi vaskular ginjal. ACE-I memiliki manfaat tambahan berupa berkurangnya proteinuria pada pasien baik dengan penyakit diabetik maupun nondiabetik. Obat ini harus diberikan dengan hati hati karena bisa menurunkan aliran darah ginjal dan memicu gagal ginjal akut (Suwitra, 2006) Obat Obat yang Perlu Penyesuaian Dosis pada Pasien GGK Strategi untuk menyesuaikan dosis pada pasien gagal ginjal dapat membantu dalam terapi obat individu dan membantu meningkatkan keamanan obat. Metode yang direkomendasikan dalam mengatur penyesuaian dosis adalah dengan mengurangi dosis, memperpanjang interval dosis atau kombinasi 15

12 keduanya (Munar dan Singh, 2007). Pengetahuan penyesuaian dosis obat untuk pasien dengan insufisiensi ginjal sangat penting untuk mencegah dan mengurangi akumulasi obat tersebut dalam tubuh (Sukandar, 2006). Bila kreatinin klirens dibawah 60 ml/menit maka perlu penyesuaian dosis obat yang dikonsumsi. Penyesuaian dapat dengan cara mengurangi dosis obat atau memperpanjang interval minum obat. Penyesuaian ini bertujuan untuk mendapat efek terapeutik maksimal tanpa efek samping Penggunaan Obat Antihipertensi pada Pasien Gangguan Ginjal Kronik Terdapat banyak kelas atau golongan obat antihipertensi yang dapat digunakan, tetapi beberapa obat yang sering digunakan dan direkomendasikan sebagai terapi pilihan pertama, yaitu ARB, β-blocker, CCB dan diuretik. Penggunaan obat-obat ini harus disesuaikan dengan kondisi pasien. Pemilihan obat awal pada pasien harus mempertimbangkan banyak faktor antara lain: umur, riwayat perjalanan penyakit, faktor risiko, kerusakan target organ, diabetes, indikasi dan kontraindikasi. Indikasi spesifik dan target dalam strategi pemilihan obat antihipertensi tergantung dari profil faktor risiko, penyakit penyerta seperti diabetes, penyakit ginjal, dan pembesaran atau disfungsi ventrikel kiri (Sutter, 2007). a. Golongan β blocker Golongan β blocker merupakan salah satu obat yang sering digunakan untuk mengatasi hipertensi. Dalam distribusinya sekitar 30% terikat oleh protein dan sebesar 50% dieksresikan tidak berubah dalam urin dengan waktu paruh selama 9 12 jam (Ashley dan Currie, 2009). 16

13 Beberapa β blocker tidak dianjurkan untuk pasien gagal ginjal dengan atau tanpa dialisis. Namun terdapat obat yang memerlukan penyesuaian dosis seperti bisoprolol, maka penyesuaian dosis dilakukan berdasarkan nilai LFG pada pasien dengan gangguan ginjal kronik (Sukandar, 2006). b. Golongan Calcium Channel Blockers (CCB) Golongan Calcium Channel Blockers yang sering digunakan diantaranya adalah nifedipin dan amlodipin. Nifedipin mudah diabsorbsi pada pemberian per oral dan sublingual, sebesar 92-98% terikat oleh protein plasma dan sebesar 1% dieksresikan dalam bentuk metabolit tidak aktif melalui urin serta mempunyai volume distribusi sebesar 1,4 L/kg. Nifedipin dalam dosis tunggal dieksresikan sebesar 80% dalam waktu 24 jam. Insufisiensi ginjal tidak berpengaruh secara signifikan terhadap farmakokinetik nifedipin (Ashley dan Currie, 2009). Setelah pemberian dosis terapeutik secara oral, amlodipin diabsorbsi dengan baik dan kadar puncak dalam plasma tercapai setelah 6 12 jam. Volume distribusi amlodipin kira-kira 20 L/kg. Waktu paruh eliminasi plasma terminal adalah jam dan konsisten pada pemberian dosis sekali sehari. Sebanyak 97,5% amlodipin dalam sirkulasi terikat dengan protein plasma. Amlodipin sebagian besar dimetabolisme dihati menjadi metabolit inaktif, diekskresikan melalui urin sebesar 10% dalam bentuk tidak berubah dan 60% sebagai metabolit (Ashley dan Currie, 2009). c. Golongan Angiotensin Receptor Blocker (ARB) Golongan obat antihipertensi Angiotensin Receptor Blocker (ARB) dianjurkan untuk pasien dialisis, karena tidak diperlukan penyesuaian dosis, (Sukandar, 2006). Secara farmakokinetik candesartan mempunyai distribusi 17

14 sekitar 94-97% terikat oleh protein dan mempunyai volume distribusi sebesar 17 L/kg serta sebesar 13% dieksresikan dalam bentuk tidak berubah (Ashley dan Currie, 2009). Saat terapi obat antihipertensi telah diberikan pada pasien maka harus dilakukan pemantauan dan di follow up serta dilakukan penyesuaian dosis sesuai kondisi pasien secara terus menerus sampai tercapai tekanan darah yang diinginkan. Kunjungan lebih diperlukan pada pasien dengan hipertensi derajat 2 atau dengan penyakit penyerta. Kadar kalium dan kreatinin plasma harus dimonitor paling tidak 1-2 kali dalam 1 tahun (Ashley dan Currie, 2009). 18