BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Parasetamol Parasetamol atau asetaminofen adalah obat analgesik and antipiretik yang populer dan digunakan dalam sebagian besar resep obat analgesik untuk meredakan sakit kepala, sengal-sengal dan sakit ringan, demam dan flu. Parasetamol memiliki rumus struktur seperti berikut : Gambar 2.1Struktur Kimia Parasetamol (sumber : Parasetamol.http://id.wikipedia.org/wiki) Parasetamol merupakan kristal berwarna putih, tidak berbau dan rasanya pahit. Jarak lebur antara 169-171 ºC. Pada suhu ruang parasetamol memiliki berat jenis 1,293 gr/ml, kelarutannya 14,5 mg/ml dalam air suling. Parasetamol adalah asam lemah, larutan jenuhnya dalam air mempunyai ph 5,3 - suhu ruang (Boyke,1997). 5 6,5 pada Dalam larutan, parasetamol sedikit sensitif terhadap cahaya dan dapat terdegradasi melalui mekanisme disosiasi ikatan N-C. Parasetamol dalam bentuk yang kering dan murni sangat stabil pada temperatur sekurang-kurangnya 45ºC. Jika dibiarkan pada kondisi lembab maka parasetamol akan terhidrolisis menjadi p-aminofenol (Boyke,1997). Preparasi pembuatan parasetamol biasanya hasil dari nitrobenzena. Pada skala laboratorium, parasetamol mudah disiapkan dengan nitratisasi fenol dengan natrium nitrat menghasilkan para nitrofenol dan produk samping berupa ortho
6 nitrofenol. Untuk mengurangi ortho pada para nitrofenol dengan ditambahkan natrium borohidrida menghasilkan paraaminofenol. Resultan p-aminofenol kemudian diasetilasi dengan anhidrida asetat. Pada reaksi ini, fenol sangat reaktif sehingga reaksi hanya memerlukan kondisi ringan. Berikut reaksi yng terjadi : Gambar 2.2 Reaksi Pembuatan Parasetamol (sumber : Sintesa parasetamol.http://id.wikipedia.org/wiki) Asetilasi p-aminofenol untuk menjadi parasetamol menggunakan anhidrida asam. Anhidrida asam lebih reaktif daripada asam karboksilat dan dapat mensintesis keton, ester, dan amida. Berikut ini reaksi umum dari anhidrida asam adalah :.. O: O RC OCR r + Nu - adisi.. :O:- RC Nu O.. OCR.. eliminasi O RC Nu O + -.. :OCR.. Gambar 2.3 Reaksi umum Anhidrida Asam (sumber : J. Fessenden, 1982)
7 Dalam penggunaan parasetamol ada beberapa hal penting yang perlu dicermati diantaranya : a. Menghentikan penggunaan parasetamol bila demam berlangsung lebih dari tiga hari atau nyeri semakin memburuk. b. Bagi ibu hamil dan menyusui, tanyakan kepada dokter jika akan menggunakan obat ini. c. Seseorang yang menderita penyakit liver sebaiknya tidak menggunakan obat ini. d. Menanyakan kepada dokter sebelum mengkombinasi parasetamol dengan obat obat NSAID ataupun kontrasepsi oral. e. Penggunaan parasetamol bersama alkohol dapat meningkatkan toksisitas hati. 2.2 p-aminofenol p-amoniphenol adalah produk metabolik dari anilin yang memiliki tingkat toksisitas yang lebih rendah dibandingkan turunan orto dan meta, tetapi masih terlalu toksik untuk langsung digunakan sebagai obat sehingga perlu dilakukan modifikasi struktur untuk mengurangi toksisitasnya. Asetilasi gugus amino dari p- amonofenol akan menghasilkan asetaminofen atau parasetamol yang tingkat toksisitasnya lebih rendah. p-aminofenol mempunyai gugus amino aromatik primer dan gugus fenol dalam molekulnya. Baik gugus amino maupun gugus hidroksilnya dapat diasetilasi. Namun, asetilasi pada gugus amino lebih cepat dibandingkan gugus hidroksilnya. Pada dosis terapi pemakaian parasetamol relatif aman, tetapi pada dosis yang lebih besar dan pada pemakaian jangka panjang dapat menyebabkan gangguan kemampuan darah untuk mengtransper oksigen (methamoglobinnemia) dan kerusakan hati (Boyke,1997). Bahaya pembentukan methamoglobinnemia lebih rendah pada parasetamol karena biotransformasinya yang cepat. Oleh karena itu parasetamol menjadi obat
8 analgesik dan antipiretik yang populer dan banyak digunakan baik dalam bentuk sediaan tunggal maupun kombinasi. 2.3 Spektrofotometri Semua molekul dapat mengabsorbsi radiasi di daerah UV tampak karena mengandung elektron, baik sekutu maupun menyendiri, yang dapat dieksitasikan ke tingkat energi yang lebih tinggi. Daerah panjang gelombang absorbsi itu terjadi, bergantung pada berapa kuat elektron itu terikat dalam molekul itu. Elektron dalam suatu ikatan kovalen tunggal terikat dengan kuat dan diperlukan radiasi berenergi tinggi atau panjang gelombang pendek, untuk eksitasinya. Misalnya, alkana, yang mengandung hanya ikatan tunggal C H dan C C tidak menunjukan absorbsi diatas 160 nm. Spektrofotometer UV Vis yang komersial biasanya beroperasi dari sekitar 175 atau 200 hingga 1000 nm. Sumber Monokromator Sampel Detektor Penguat Bagian Listrik Pembaca Gambar 2.4 Bagan komponen spektrofotometri (sumber : Ghanjar,2007) Komponen-komponen spektrofotometer meliputi : 1) Sumber Tenaga Radiasi Sumber tenaga radiasi terdiri dari benda yang tereksitasi hingga ketingkat tenaga yang tinggi oleh sumber listrik bertegangan tinggi atau oleh pemanasan listrik. Benda atau materi yang kembali ketingkat tenaga yang lebih
9 rendah atau ketingkat dasarnya, melepaskan foton dengan tenaga-tenaga yang karakteristik yang sesuai dengan ΔE, yaitu perbedaan tenaga antara tingkat tereksitasi dan tingkat dasar rendah. Sumber radiasi yang ideal untuk pengukuran serapan harus menghasilkan spektrum kotinu dengan intensitas yang seragam pada keseluruhan kisaran panjang gelombang yang sedang dipelajari. a. Sumber Radiasi Ultraviolet Sumber-sumber radiasi ultraviolet yang kebanyakan digunakan adalah lampu hydrogen dan lampu deuterium. Mereka terdiri dari sepasang elektroda yang terselubung dalam tabung gelas dan diisi dengan gas hydrogen atau deuterium pada tekanan yang rendah. Bila tegangan yang tinggi dikenakan pada elektroda-elektroda, maka akan dihasilkan electronelektron yang mengeksitasikan elektron-elektron lain dalam molekul gas ke tingkatan tenaga yang tinggi. Bila elektron-elektron kembali ke tingkat dasar mereka melepaskan radiasi dalam daerah sekitar 180 dan 350 nm. Sumber radiasi UV yang lain adalah lampu xenon, tetapi dia tidak stabil lampu hydrogen. b. Sumber Radiasi Terlihat Sumber radiasi terlihat dan radiasi infra merah dekat yang biasa digunakan adalah lampu filament tungsten. Filament dipanaskan oleh sumber arus searah (DC), atau oleh baterai. Filamen tungsten menghasilkan radiasi kontinu dalam daerah antara 350 dan 2500 nm. 2) Monokromator Seperti kita ketahui bahwa sumber radiasi yang umum digunakan menghasilkan radiasi kontinu dalam kisaran panjang gelombang yang lebar. Dalam spektrofotometer, radiasi yang polikromatik ini harus diubah menjadi radiasi monokromatik.
10 3) Tempat Cuplikan Cuplikan yang akan dipelajari pada daerah ultraviolet atau terlihat yang biasanya berupa gas atau larutan ditempatkan dalam sel atau cuvet. Untuk daerah ultraviolet biasanya digunakan Quartz atau sel dari silika yang dilebur, sedangkan untuk daerah terlihat digunakan gelas biasa atau Quartz. Sel yang digunakan untuk cuplikan yang berupa gas mempunyai panjang dari 0,1 hingga 100 nm, sedang sel untuk larutan mempunyai panjang lintasan tertentu dari 1hingga10 c. Sebelum sel dipakai harus dibersihkan dengan air, atau jika dikehendaki dapat dicuci dengan larutan deterjen atau asam nitrat panas. 4) Detektor Detektor pada umumnya berfungsi untuk mengubah energi cahaya menjadi energi listrik, energi cahaya yang dirubah ialah energi cahaya yang ditransmisikan yang jatuh mengenainya menjadi suatu besaran yang terukur. Idealnya detektor harus memiliki kepekaan yang tinggi, perbandingan sinyalnoise yang tingi dan responnya stabil pada daerah panjang gelombang. Sebagai detektor dapat dipakai phototube (barrier layer cell). Spesifikasinya sebagai berikut a. Photo tube (photo emmisive cell) Bentuk sederhananya terdiri atas suatu bola gelas (didalam bola terdapat katoda dan anoda yang dihubungkan dengan suatu baterai) yang hampa udara atau berisi gas mulia bertekanan rendah. Katoda didalam bola berbentuk lempeng setengah lingkaran dan dibagian dalamnya dilapisi zat yang sangat peka terhadap cahaya, sedangkan anodanya terbuat dari cincin logam yang diletakkan sedikit dekat dengan pusat lingkaran. Mekanisme kerjanya yaitu cahaya yang jatuh pada katoda akan membebaskan elektron dan akan meloncat ke anoda sehingga akan terdapat aliran dalam sirkuit.
11 b. Barrier layer cells ( photo vlatalic cell ) Terdiri atas sebuah plat logam yang dilapisi suatu lapisan semi konduktor dan suatu lapisan transparan yang tipis dari perak yang dilettakan diatas lapisan semi konduktor (berlaku sebagai elektron kolektor). Mekanisme kerjanya yaitu energi cahaya yang jatuh diatas permukaan sampai ke lapisan semi konduktor akan mengeksitasi elektron-elektron antar permukaan menuju ke elektron kolektor. 5) Amplifier Berfungsi untuk memperbesar/memperkuat arus yang dihasilkan oleh detektor agar dapat dibaca oleh rekorder. 6) Rekorder dan komputer Berfungsi untuk membaca sinyal listrik yang dihasilkan pada detektor yang telah diperkuat arusnya oleh amplifier agar dikonversikan ke dalam besaran absorbansi atau % tansmitan. Dalam Farmakope, metode spektrofotometri UV-Vis digunakan untuk menetapkan kadar senyawa obat dalam jumlah yang cukup banyak. Metode ini biasanya mendasarkan pada penggunaan nilai suatu obat. Spektrofotometer yang digunakan harus telah dikalibrasi dengan benar jika menggunakan. Nilai merupakan absorbansi suatu senyawa yang diukur pada konsentrasi 1% b/v (1 g/100 ml) dan dengan kuvet yang mempunyai ketebalan 1 cm pada panjang gelombang dan pelarut tertentu (Ghanjar, 2007). Dalam hukum Lambert-Beer absorptivitas (a) merupakan suatu konstanta yang tidak tergantung pada konsentrasi, tebal kuvet, dan intensitas radiasi yang mengenai larutan sampel. Absorptivitas tergantung pada suhu, pelarut, struktur molekul, dan panjang gelombang radiasi. Satuan (a) ditentukan oleh satuan-satuan b dan c. Jika satuan c dalam molar (M) maka absorptivitas disebut dengan absorptivitas molar dan disimbolkan dengan ε dengan satuan M -1 cm -1 atau
12 liter.mol -1 cm -1. Jika c dinyatakan dengan persen berat/volume (g/100 ml) maka absorptivitas dapat ditulis dengan dan juga seringkali ditulis dengan. Hubungan antara nilai dengan absorptivitas molar (ε) adalah sebagai berikut : x... (2-1) 2.4 Stabilitas Penentuan stabilitas obat penting dilakukan sedini mungkin. Studi stabilitas preformulasi meliputi bentuk larutan dan keadaan padat pada beberapa kondisi penanganan: formulasi, penyimpanan dan pemberian in vivo. Pada umumnya obat kurang stabil bila berada dalam media cair daripada sediaan padat. Sediaan likuid oral, komposisinya lebih kompleks daripada sediaan parenteral. Oleh karena itu, kemungkinan interaksi akan lebih banyak dan hal ini akan mempengaruhi stabilitas produk. Stabilitas produk juga kemungkinan dipengaruhi oleh eksipien, seperti pewarna, flavor, pengawet, pengental dan bahan pemanis. (Agoes, 2008) 2.4.1 Stabilitas kimia Stabilitas kimia obat dalam air untuk sediaan oral dan parenteral dengan pelarut air perlu diketahui. Untuk sediaan oral-padat penting sekali mengelusidasi mekanisme penguraian dan identitas hasil uraian. Reaksi penguraian yang penting meliputi hidrolisis, oksidasi dan fotolisis. 1) Hidrolisis Hidrolisis adalah proses penguraian yang sering ditemukan dalam formulasi obat. Reaksi yang terjadi pada ester, lakton, laktam, amida, imida dan oksim. Suatu obat yang mudah terurai dalam air dapat menimbulkan masalah ketidakstabilan dalam sediaan oral dengan pelarut air. Contoh klasik adalah sediaan sirup multivitamin.
13 2) Oksidasi Penguraian oksidatif penting pula dalam evaluasi awal stabilitas. Senyawa seperti fenol amin aromatik, aldehida, eter dan senyawa alifatik tdak jenuh, segera beraksi dengan oksigen dari atmosfer. Proses ini sering dinyatakan sebagai otooksidasi. Penguraian degradatif dapat dicegah dengan menghilangkan oksigen dengan cara mengisi/mengaliri bagian permukaan atas kemasan dengan gas nitrogen (inert). 3) Fotolisis Cahaya dapat menyebabkan penguraian (fotolisis) yang berarti pada bahan obat. Sebagai contoh : riboflavin, natrium prusida, nifedipin, steroid, klorpromazin, hidroklorotiazida, cefotaxin dan lain sebagainya. Reaksi fotolisis biasanya terkait dengan oksidasi karena reaksi ini sering diawali oleh cahaya. Bagaimana pun, reaksi fotolisis tidak terbatas hanya pada oksidasi (Agoes,2008). 2.4.2 Stabilitas Fisika Ketidakstabilan fisika formulasi cairan meliputi pembentukan endapan, transformasi polimorfisme, daya kelarutan kurang, adsorpsi obat pada permukaan kontener, pertumbuhan mikroba dan perubahan penampilan produk. Aseptabilitas produk merupakan evaluasi subjektif, seperti warna, bau,rasa dan kejernihan. Stabilitas warna bergantung pada eksipien yang digunakan misal FD & C Blue memucat dengan cepat akibat keberadaan gula (sorbitol, manitol, dekstrose, sukrosa dan laktosa). Pengawet terikat pada makro molekul, tersolubilisasi miselar pada surfaktan sehingga mengurangi bentuk bebas yang aktif/efektif sebagai pengawet (Agoes,2008).