BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Orally Disintegrating Tablets (ODTs) 2.1.1 Pengertian Rute pemberian obat secara oral adalah rute paling umum dan nyaman digunakan oleh pasien. Tablet dan kapsul telah muncul sebagai bentuk sediaan obat solida (padat) yang populer digunakan saat ini, termasuk di dalamnya tablet konvensional dan pelepasan terkontrol hingga kapsul gelatin keras dan lunak (hard and soft gelatin capsules) (Sharma, et.al., 2005). Namun di antara keduanya, tablet merupakan bentuk sediaan yang paling disukai dikarenakan kemudahan penggunaan, kepadatan (compactness) dan flesibilitas produksinya (Rao, et.al., 2009). Adanya berbagai perubahan fungsi fisiologis terkait usia, termasuk kesulitan menelan tablet secara utuh, akan menurunkan tingkat kepatuhan dan efektifitas terapi. Kelompok pasien yang menjadi perhatian atas isu ini terutama adalah pediatri dan geriatri (Rao, et.al., 2009). Beragam penelitian kemudian dikembangkan untuk mengatasi masalah ini dan tablet hancur di mulut (orally disintegrating tablet) telah ditemukan sebagai satu-satunya bentuk sediaan paling bermanfaat (Koseki, et.al., 2008). Dikenal oleh FDA sebagai orally disintegrating tablets (ODTs), bentuk sediaan ini disebut juga mouth-dissolving, fast-dissolving, rapid-melt, porous, orodispersible, quick-dissolving, atau rapidly disintegrating tablets (Kaushik, et.al., 2004). Istilah orally disintegrating tablets diadaptasi oleh Komite Pelabelan dan Tatanama (Nomenclature and Labelling Committee) pada
USP, dan ODT adalah singkatan umum untuk suatu tablet yang hancur (disintegrasi) secara cepat atau serta-merta dalam rongga mulut dan partikel zat yang ditelan menunjukkan karakteristik pelepasan segera (immediate-release). Sementara itu, Farmakope Eropa (European Pharmacopoeia) mengadopsi istilah orodispersible tablet sebagai suatu tablet yang diletakkan di mulut yang mana akan terdispersi secara cepat sebelum ditelan (Kundu dan Sahoo, 2008). Tablet ODT ini dimaksudkan untuk mengalami disintegrasi di mulut ketika kontak dengan air ludah/saliva dalam waktu kurang dari 60 detik, atau lebih disukai kurang dari 40 detik (Kundu dan Sahoo, 2008). Zat aktif kemudian akan melarut atau terdispersi ke dalam air ludah, lalu ditelan oleh pasien dan obat akan diabsorpsi seperti umumnya (Sharma, et.al., 2005). Untuk proses ini, jumlah air ludah yang sedikit telah cukup untuk memungkinkan terjadinya disintegrasi tablet. Oleh karena tidak diperlukan air untuk menelan obat, pasien dapat memakan obat tanpa minum air (Koseki, et.al., 2008). Hal ini tentu akan mempermudah dan meningkatkan kepatuhan pasien pediatri maupun geriatri dalam penggunaan obat. Selain itu, sejumlah bagian obat juga mungkin diabsorpsi di daerah pra-gastrik seperti mulut, faring dan esofagus ketika air ludah turun ke lambung (Sharma, et.al., 2005), sehingga ketersediaan hayati obat akan meningkat dan pada akhirnya juga meningkatkan efektifitas terapi. 2.1.2 Karakteristik Ideal ODT Oleh karena sediaan ODT berbeda dari tablet konvensional umumnya, sediaan ODT hendaknya memiliki beberapa karakteristik yang ideal yakni: a. Disintegrasi yang cepat. Secara umum, hal ini berarti bahwa disintegrasi tablet ODT harus terjadi dalam waktu kurang dari 1 menit. Namun demikian,
akan lebih disukai bila disintegrasi terjadi secepat mungkin di dalam rongga mulut. ODT harus mengalami disintegrasi dengan sedikit atau tanpa meminum air sama sekali dan dimaksudkan untuk melarut dengan air ludah pasien sendiri. b. Penutupan rasa (taste-masking) dari senyawa aktif. Hal ini dikarenakan obat ODT akan melarut atau mengalami disintegrasi di dalam mulut. Setelah melarut, sediaan diharapkan tidak atau sedikit meninggalkan residu. Rasa yang enak di mulut kemudian menjadi persoalan yang kritis. Teknologi penutupan rasa yang ideal hendaknya mampu menghasilkan mouth-feel yang baik dan tidak memberikan sensasi berpasir (grittiness) di mulut. c. Kekerasan dan porositas tablet yang optimal. Oleh karena ODT dirancang memiliki waktu disintegrasi/disolusi yang cepat, dibutuhkan zat tambahan (excipients) dengan derajat keterbasahan (wettability) yang tinggi dan struktur tablet dengan porositas yang tinggi guna memastikan absorpsi air yang cepat ke dalam tablet. Kekerasan tablet berbanding terbalik dengan porositasnya, maka adalah hal penting untuk mendapatkan porositas tablet dengan absorpsi air yang cepat tanpa mengurangi kekerasan tablet sehingga tidak mudah rusak selama pengemasan dan pendistribusian dalam blister atau botol tablet konvensional. d. Sensitifitas yang rendah terhadap kelembapan. ODT seringkali sensitif terhadap kelembapan, hal ini dikarenakan zat tambahan dengan kelarutan dalam air yang tinggi banyak digunakan dalam formulasi ODT, sangat rentan terhadap kelembapan. Untuk mengatasi hal ini, diperlukan strategi
pengemasan yang baik untuk melindungi tablet dari berbagai pengaruh lingkungan(fu, et.al., 2004) 2.1.3 Kelebihan dan Kekurangan Formulasi ODT ODT memiliki semua kelebihan dari bentuk sediaan solida, antara lain stabilitas yang baik, ketepatan dosis, kemudahan produksi, ukuran pengemasan yang kecil dan praktis dibawa bepergian. ODT juga memiliki kelebihan formulasi cair, seperti kemudahan penggunaan obat, tidak ada resiko sesak nafas (tersendak) akibat obstruksi fisik bentuk solida di tenggorokan (Fu, et.al., 2004), kecepatan absorpsi dan onset obat yang cepat, serta ketersediaan hayati yang tinggi. Seperti yang telah disebutkan di atas, zat aktif dapat diabsorpsi baik di daerah bukal, faring maupun tenggorokan selama larutan obat turun ke lambung. Karena absorpsi pra-gastrik akan menghindarkan zat aktif dari metabolisme lintas pertama di hati, maka dosis obat juga dapat dikurangi bila sejumlah besar zat aktif mengalami metabolisme hepatik selama pemberian tablet konvensional (Fu, et.al., 2004). Oleh karena itu dalam kasus terapi tertentu, ODT memungkinkan pemberian obat untuk mendapatkan konsentrasi sistemik yang tinggi secara cepat / high drug loading (Kundu dan Sahoo, 2008). ODT menawarkan kemudahan bagi pasien yang mengalami kesulitan menelan (dysphagia) terutama pasien pediatri dan geriatri serta untuk pasien yang sedang berlibur dan menempuh perjalanan jauh di mana air minum mungkin sulit diperoleh (Verma dan Garg, 2001). Di samping berbagai kelebihan ODT seperti yang telah disebutkan di atas, banyak sediaan ODT memiliki kekurangan dalam hal keterbatasan jumlah obat yang dapat diformulasi setiap unit dosisnya. Untuk bentuk sediaan ODT yang
diformulasi dengan teknik pengeringan beku atau liofilisasi (freeze drying atau lyophilisation), formulasi dosis obat secara umum harus kurang dari 400 mg untuk senyawa obat yang tak larut dan kurang dari 60 mg untuk senyawa obat yang larut air. Selain itu, terkait sifat bentuk sediaan ODT yang rapuh (fragile), diperlukan pengemasan khusus yang mana tentu akan menambah biaya produksi (Ghost, et.al., 2005). Metode cetak langsung dapat digunakan untuk membuat sediaan ODT dengan cara memilih kombinasi bahan tambahan yang tepat, yang mana dapat menghasilkan disintegrasi cepat dan daya tahan fisik yang baik. Bahan tambahan yang dimaksudkan di sini adalah bahan penghancur (disintegrant). Beberapa peneliti menggunakan bahan effervescent sebagai disintegrant, sementara yang lain mengkombinasi berbagai disintegrant yang ada (Fu, et.al., 2004). 2.2 Komposisi tablet Tablet oral umumnya di samping zat aktif mengandung, pengisi, pengikat, penghancur, dan pelincir. Tablet tertentu mungkin memerlukan pemacu aliran, zat warna, zat perasa, dan pemanis (Lachman, dkk, 1994). Komposisi umum dari tablet adalah zat berkhasiat, bahan pengisi, bahan pengikat atau perekat, bahan pengembang dan bahan pelicin. Kadang-kadang dapat ditambahkan bahan pewangi (flavoring agent), bahan pewarna (coloring agent) dan bahan-bahan lainnya (Ansel, 1989). a. Pengisi Digunakan agar tablet memiliki ukuran dan massa yang dibutuhkan. Sifatnya harus netral secara kimia dan fisiologis, selain itu juga dapat dicernakan
dengan baik (Voigt, 1995). Bahan-bahan pengisi yaitu : laktosa, sukrosa, manitol, sorbitol, amilum, bolus alba, kalsium sulfat, natrium sulfat, natrium klorida, magnesium karbonat (Soekemi, dkk, 1987). b. Pengikat Untuk memberikan kekompakan dan daya tahan tablet, juga untuk menjamin penyatuan beberapa partikel serbuk dalam butir granulat (Voigt, 1995). Pengikat yang umum digunakan yaitu: amilum, gelatin, glukosa, gom arab, natrium alginat, cmc, polivinilpirolidon, dan veegum (Soekemi, dkk, 1987). c. Penghancur Untuk memudahkan pecahnya tablet ketika berkontak dengan cairan saluran pencernaan dan mempermudah absorpsi (Lachman, dkk, 1994). Bahan yang digunakan sebagai pengembang yaitu: amilum, gom, derivat selulosa, alginat, dan clays (Soekemi, dkk, 1987). d. Pelicin Ditambahkan untuk meningkatkan daya alir granul-granul pada corong pengisi, mencegah melekatnya massa pada punch dan die, mengurangi pergesekan antara butir-butir granul, dan mempermudah pengeluaran tablet dari die. Bahan pelicin yaitu : metalik stearat, talk, asam stearat, senyawa lilin dengan titik lebur tinggi, amilum maydis (Soekemi, dkk, 1987). 2.3 Uji preformulasi Sebelum dicetak menjadi tablet, massa granul perlu diperiksa apakah memenuhi syarat untuk dapat dicetak. Preformulasi ini menggambarkan sifat massa sewaktu pencetakan tablet, meliputi waktu alir, sudut diam dan indeks tap.
Pengujian waktu alir dilakukan dengan mengalirkan massa granul melalui corong. Waktu yang diperlukan tidak lebih dari 10 detik, jika tidak maka akan dijumpai kesulitan dalam hal keseragaman bobot tablet. Hal ini dapat diatasi dengan penambahan bahan pelicin (Cartensen, 1977). Pengukuran sudut diam digunakan metode corong tegak, granul dibiarkan mengalir bebas dari corong ke atas dasar. Serbuk akan membentuk kerucut, kemudian sudut kemiringannya diukur. Semakin datar kerucut yang dihasilkan, semakin kecil sudut diam, semakin baik aliran granul tersebut (Voigt, 1995). Indeks tap adalah uji yang mengamati penurunan volume sejumlah serbuk atau granul akibat adanya gaya hentakan. Indeks tap dilakukan dengan alat volumenometer yang terdiri dari gelas ukur yang dapat bergerak secara teratur keatas dan kebawah. Serbuk atau granul yang baik mempunyai indeks tap kurang dari 20% (Cartensen, 1977). 2.4 Evaluasi tablet a. Kekerasan tablet Ketahanan tablet terhadap goncangan saat pengangkutan, pengemasan dan peredaran bergantung pada kekerasan tablet. Kekerasan yang lebih tinggi menghasilkan tablet yang bagus, tidak rapuh tetapi ini mengakibatkan berkurangnya porositas dari tablet sehingga sukar dimasuki cairan yang mengakibatkan lamanya waktu hancur. Kekerasan dinyatakan dalam kg tenaga yang dibutuhkan untuk memecahkan tablet. Kekerasan untuk tablet secara umum yaitu 4-8 kg, tablet hisap 10-20 kg, tablet kunyah 3 kg (Soekemi, dkk, 1987). Kekerasan tablet dipengaruhi oleh perbedaan massa granul yang mengisi die pada
saat pencetakan tablet dan tekanan kompressi. Selain itu, berbedanya nilai kekerasan juga dapat diakibatkan oleh variasi jenis dan jumlah bahan tambahan yang digunakan pada formulasi. Bahan pengikat adalah contoh bahan tambahan yang bisa menyebabkan meningkatnya kekerasan tablet bila digunakan terlalu pekat (Lachman, dkk, 1994). b. Friabilitas Tablet mengalami capping atau hancur akibat adanya goncangan dan gesekan, selain itu juga dapat menimbulkan variasi pada berat dan keseragaman isi tablet. Pengujian dilakukan pada kecepatan 25 rpm, menjatuhkan tablet sejauh 6 inci pada setiap putaran, dijalankan sebanyak 100 putaran. Kehilangan berat yang dibenarkan yaitu lebih kecil dari 0,5 sampai 1% (Lachman, dkk, 1994). Kerenyahan tablet dapat dipengaruhi oleh kandungan air dari granul dan produk akhir. Granul yang sangat kering dan hanya mengandung sedikit sekali persentase kelembapan, sering sekali menghasilkan tablet yang renyah daripada granul yang kadar kelembapannya 2 sampai 4% (Lachman, dkk, 1994). 2.5 Metoclopramidi Hydrochloridum 2.5.1 Tinjauan umum Gambar 2.1 Rumus bangun metoclopramidi hydrochloridum Rumus molekul : C 14 H 22 ClN 3 O 2. HCl.H 2 O
Nama kimi : 4-Amino-5-kloro-N-[2-(dietilamino)etil-o-anisamida Berat molekul : 354,28 monohidroklorida, monohidrat [54143-57-6] Pemerian : Serbuk hablur, putih atau praktis putih; tidak berbau atau praktis tidak berbau. Kelarutan : Sangat mudah larut dalam air; mudah larut dalam etanol; agak sukar larut dalam klorofom; praktis tidak larut dalam eter. (Ditjen POM, 1995). 2.5.2 Farmakologi Metoklopramida HCL berkhasiat enti-emetis kuat berdasarkan pertamatama blokade reseptor dopamin di CTZ. Di samping itu, zat ini juga memperkuat pergerakan dan pengosongan lambung. Efektif pada semua jenis muntah, termasuk akibat kemoterapi dan migrain; pada mabuk darat obat ini tidak ampuh. Resorpsinya dari usus cepat, mulai kerjanya dalam 20 menit. (Tjay, 2007). 2.5.3 Efek samping dan interaksi obat. Efek samping yang terpenting adalah sedasi dan gelisah. Efek samping lainnya berupa gangguan lambung-usus serta gangguan ekstrapiramidal, terutama pada anak kecil. Interaksi obat, obat-obat seperti digoksin yang terutama diserap di lambung, dikurangi resorpsinya bila diberikan bersamaan dengan metoklopramida. (Tjay, 2007). 2.6 Uraian Tentang Ac-Di-Sol Ac-Di-Sol mempunyai nama kimia crosslinked carboxymethylcellulose natrium. Serbuk putih sampai kelabu putih, tidak berbau, tidak larut dalam air dan
praktis tidak larut dalam aseton, etanol, dan toluena, suspensi 1% dalam air memiliki ph 5,0 7,0. Ac-Di-Sol digunakan sebagai zat pengemulsi, pengembang, pengikat, dan zat pelapis pada tablet. Ac-Di-Sol juga digunakan sebagai zat pengemulsi atau stabilisator dalam industri makanan, namun penggunaan yang paling utama yaitu sebagai pengembang (disintegran) pada tablet, kapsul, dan serbuk pada formulasi sediaan oral. Dalam formulasi sediaan tablet, Ac-Di-Sol dapat digunakan baik dalam proses cetak langsung maupun granulasi basah. Ketika digunakan dalam proses granulasi basah, Ac-Di-Sol sebaiknya ditambahkan baik pada saat proses granul basah dan kering (intra dan ekstragranular), sehingga akan dihasilkan kemampuan pengembangan yang terbaik. Konsentrasi Ac-Di-Sol yang digunakan sebagai pengembang pada tablet bisa sampai 5%, walaupun biasanya hanya 2% untuk proses cetak langsung, dan 3% untuk proses granulasi basah (Rowe, et al., 2006). 2.7 Uraian Tentang Krospovidon Krospovidon mempunyai nama kimia 1-Ethenyl-2-pyrrolidinone. Serbuk putih sampai putih kekuningan, mengalir bebas, praktis tidak berasa, tidak berbau atau hampir tidak berbau, bersifat higroskopis, praktis tidak larut dalam air dan dalam sebagian besar pelarut organik. Krospovidon merupakan bahan pengembang dalam tablet yang tidak larut dalam air, yang biasanya digunakan dengan konsentrasi 2% - 5% pada tablet yang dibuat dengan metode cetak langsung ataupun granulasi basah dan ggranulasi kering. Krospovidon memiliki aktivitas kapiler yang tinggi dan cepat. Studi menunjukkan bahwa ukuran partikel dari Krospovidon sangat mempengaruhi
disintegrasi dari tablet. Partikel yang lebih besar semakin meningkatkan kecepatan disintegrasi dibandingkan dengan partikel yang lebih kecil. Krospovidon juga dapat digunakan sebagai peningkat kelarutan. Dengan teknik co-evaporasi, Krospovidon dapat digunakan sebagai peningkat kelarutan bagi bahan obat yang sangat sukar larut. Bahan obat diabsorbsi oleh Krospovidon dalam pelarut yang sesuai dan kemudian pelarut dievaporasi. Teknik ini menunjukkan hasil laju disolusi yang lebih cepat (Rowe, et al., 2006). 2.8 Spektrofotometri Ultraviolet Spektrofotometri ultraviolet digunakan untuk analisa kualitatif ataupun kuantitatif suatu senyawa. Absorpsi cahaya ultraviolet maupun cahaya tampak mengakibatkan transisi elektron, yaitu perubahan elektron-elektron dari orbital dasar berenergi rendah ke orbital keadaan tereksitasi berenergi lebih tinggi. Penyerapan radiasi ultraviolet atau sinar tampak tergantung pada mudahnya transisi elektron. Molekul-molekul yang memerlukan lebih banyak energi untuk transisi elektron, akan menyerap pada panjang gelombang yang lebih pendek. Molekul-molekul yang memerlukan energi lebih sedikit akan menyerap panjang gelombang lebih panjang. Sinar ultraviolet dan sinar tampak memberikan energi yang cukup untuk terjadinya transisi elektronik. Dengan demikian spektra ultraviolet dan spektra tampak dapat dikatakan sebagai spectra elektronik. Keadaan energi yang paling rendah disebut keadaan dasar (ground state). Transisi-transisi elektronik akan meningkatkan energi molekular dari keadaan dasar ke satu atau lebih dari tingkat energi tereksitasi (Ganjar dan Rohman, 2007).