Pelepasan Fero Sulfat Dari Cangkang Kapsul Alginat Transparan: Pengaruh Jenis Cangkang dan Penyimpanan The Release of Ferrous Sulfate From Transparent Alginate Capsules Shell: Effect of Capsules Shell Variety and Storage Natalia Sitorus, M. Timbul Simanjuntak, Hakim Bangun* Departemen Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia ABSTRAK Latar belakang : Pada umumnya cangkang kapsul terbuat dari gelatin dan kapsul ini akan segera pecah setelah sampai di lambung sehingga kapsul gelatin tidak dapat menghindari efek samping fero sulfat yang dapat mengiritasi lambung. Cangkang kapsul alginat merupakan cangkang kapsul keras yang dapat mencegah efek iritasi dari fero sulfat terhadap lambung. Tujuan : Untuk melihat pengaruh jenis cangkang kapsul alginat transparan dan pengaruh penyimpanan terhadap pelepasan fero sulfat dari cangkang kapsul alginat. Metode penelitian : Cangkang kapsul alginat transparan yang digunakan ada 2 jenis yaitu kapsul alginat transparan yang dibuat dari natrium alginat 300-400 cp dan natrium alginat 500-600 cp. Cangkang kapsul yang dibuat merupakan cangkang kapsul dengan ukuran 0. Kedua jenis kapsul diperoleh dari Laboratorium Farmasi Fisik, Fakultas Farmasi, USU. Uji pelepasan fero sulfat dilakukan dengan metode dayung dalam medium ph 1,2 dan penetapan kadar fero dengan spektrofotometer visibel pada panjang gelombang 510 nm. Fero sulfat disimpan selama 3 bulan pada suhu kamar (28 0 C, RH 70%) dan suhu (40 0 C, RH 75%). Hasil : Fero sulfat mengalami oksidasi selama penyimpanan dan peruraian lebih cepat pada kapsul alginat yang dibuat dari natrium alginat 300-400 cp daripada yang dari natrium alginat 500-600 cp. Pelepasan fero sulfat lebih cepat dari cangkang kapsul yang dibuat dari natrium alginat 300-400 cp daripada yang dari natrium alginat 500-600 cp. Kesimpulan : Cangkang kapsul transparan yang dibuat dari natrium alginat dengan viskositas lebih rendah menghasilkan pelepasan fero lebih cepat, tetapi menghasilkan oksidasi fero sulfat yang lebih cepat pada penyimpanan. Kata kunci: cangkang kapsul alginat; fero sulfat; viskositas; penyimpanan ABSTRACT Background : In general capsules are made of gelatin and this kind of capsule will immediate release when reach the stomach so that the gelatin capsule cannot avoid the side effects of ferrous sulfate that can irritate the stomach. Alginate capsule shells are hard capsule shell that prevent the irritating effects of ferrous sulfate to the stomach. Objectives : To observe the effect of capsule shells transparent variety and the effect of storage against the release of ferrous sulfate from alginate capsule shell. Methods : Transparent alginate capsules used were 2 types of transparent alginate capsules: 1) made from sodium alginate 300-400 cp and 2) made from sodium alginate 500-600 cp. Both capsules were size 0 and obtained from Laboratory of Physical Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Sumatera Utara. Ferrous sulfate release test was conducted by paddle method in medium ph 1,2 and ferrous content was determined by using visible spectrophotometer at 70
wavelength of 510 nm. Ferrous sulfate capsules were stored for 3 months at room temperature (28 0 C, RH 70%) and temperature 40 0 C, RH 75%. Results : Ferrous sulfate was oxidized during storage and the oxidation of alginate capsule made from sodium alginate 300-400 cp was faster than that of from sodium alginate 500-600 cp. Ferrous sulfate release was faster from capsule shell made from sodium alginate 300-400 cp than that of made from sodium alginate 500-600 cp. Conclusion : Transparent alginate capsules shell from sodium alginate with lower viscosity produce faster release of ferrous sulfate but produce lower stability of ferrous sulfate during storage. Keywords: alginate capsules shell, ferrous sulfate, viscosity, storage PENDAHULUAN Kapsul dapat didefinisikan sebagai bentuk sediaan padat, dimana satu macam obat atau lebih dan/atau bahan inert lainnya yang dimasukkan ke dalam cangkang atau wadah kecil yang dapat larut dalam air (Ansel, 1989). Fero sulfat bersifat mengiritasi lambung. Pada umumnya fero sulfat dimasukkan kedalam cangkang kapsul yang terbuat dari gelatin. Kapsul gelatin tidak dapat menghindari efek samping obat yang mengiritasi lambung, seperti fero sulfat. Hal ini dikarenakan kapsul gelatin segera pecah setelah sampai di lambung (Sumaiyah, 2006; Bangun, 2012). Natrium alginat merupakan produk pemurnian karbohidrat yang diekstraksi dari alga coklat (Phaeophyceae) dengan menggunakan basa lemah (Grasdalen, dkk., 1979). Di Laboratorium Farmasi Fisik Fakultas Farmasi USU telah dikembangkan kapsul alginat yang tahan terhadap asam lambung. Telah terbukti bahwa cangkang kapsul alginat tahan atau tidak pecah dalam cairan lambung buatan (ph 1,2). Kapsul mengembang dan pecah dalam cairan usus buatan yaitu ph 4,5 dan ph 6,8 (Bangun, dkk., 2005). Selanjutnya, telah dilakukan penelitian perbandingan disolusi dan efek iritasi dari fero sulfat terhadap lambung kelinci antara sediaan lepas segera dan lepas lambat. Pengujian disolusi menunjukkan bahwa pelepasan fero sulfat dari cangkang kapsul alginat dalam medium cairan lambung buatan adalah lebih lambat pada kapsul alginat daripada kapsul gelatin, oleh karena kapsul alginat tahan terhadap cairan lambung buatan. Pengujian iritasi secara akut menunjukkan tablet fero sulfat dalam kapsul gelatin menyebabkan iritasi berupa luka dan kemerahan pada mukosa lambung, sedangkan tablet fero sulfat dalam kapsul alginat tidak menyebabkan iritasi pada lambung (Mawarni, 2008). Hal lain yang berhubungan dengan itu, Bangun (2002) menginformasikan bahwa enkapsulasi Indometasin dengan gel alginat dalam bentuk butir-butir gel yang mengandung Indometasin setelah dilakukan uji iritasi akut dan kronik terhadap lambung tikus percobaan, dan terbukti dapat mencegah efek samping penggunaan dari obat tersebut. Tujuan penelitian ini adalah untuk melihat pengaruh jenis kapsul alginat yang digunakan dan pengaruh penyimpanan terhadap pelepasan fero sulfat dari cangkang kapsul alginat transparan, dimana kapsul alginat yang digunakan ada 2 jenis yaitu yang dibuat dari natrium alginat 300-400 cp dan natrium alginat 500-600 cp. 71
METODOLOGI PENELITIAN Bahan-bahan Bahan-bahan yang digunakan dalam penelitian ini antara lain: cangkang kapsul alginat transparan adalah produk laboratorium Farmasi Fisik Fakultas Farmasi USU, fero sulfat hepta hidrat (Merck), asam askorbat (Mutifa), asam klorida (Merck), kalsium klorida anhidrat (Wako pure chemical industries, Ltd Japan), laktosa (Merck), 1,10-fenantrolin monohidrat (Merck), hidroksilamin klorida (Merck), natrium asetat trihidrat (Merck). Pembuatan larutan hidroksilamin hidroklorida Hidroksilamin hidroklorida sebanyak 10,0 g dimasukkan dalam labu tentukur 100 ml, kemudian dilarutkan dengan akuades sampai garis tanda, dikocok sampai larut (Skoog, dkk., 1988). Pembuatan larutan natrium asetat 1,2 M Natrium asetat sebanyak 166,0 g dimasukkan dalam labu tentukur 1000 ml, kemudian dilarutkan dengan akuades sampai garis tanda, dikocok sampai larut (Skoog, dkk., 1988). Pembuatan larutan ortofenantrolin Ortofenantrolin monohidrat sebanyak 1,0 g dimasukkan dalam labu tentukur 1000 ml, ditambahkan 20 tetes HCl pekat, kemudian ditambahkan dengan akuades sampai garis tanda (Skoog, dkk., 1988). Pembuatan sediaan kapsul fero sulfat Fero sulfat sebanyak 250,0 mg, asam askorbat 50,0 mg dan laktosa 50,0 mg masing-masing ditimbang tepat dengan menggunakan neraca listrik, kemudian dicampur sampai homogen lalu diisikan ke dalam bagian badan cangkang kapsul alginat melalui bagian ujung yang terbuka lalu ditutup dengan bagian tutup cangkang kapsul dengan mendorong sedalam 1 cm menutupi bagian badan kapsul yang terbuka. Kapsul diolesi dengan bahan perekat larutan natrium alginat sehingga bagian tutup kapsul dengan bagian badan kapsul menyatu dengan baik.. Penyimpanan sediaan kapsul fero sulfat Sediaan kapsul fero sulfat di simpan dalam wadah bersilika gel selama 3 bulan pada suhu kamar (28 0 C, RH 70%) dan suhu 40 0 C, RH (Relative Humadity) 75% di dalam climatic chamber (Memmert). Pengujian pelepasan fero sulfat secara invitro Dimasukkan 900 ml HCl 0,1 N (ph 1,2) ke dalam wadah disolusi dan diatur suhu 37 + 0,5 o C dan kecepatan pengadukannya 50 rpm dengan menggunakan metode dayung. Pada kapsul alginat yang diuji diberikan pemberat berbentuk ring. Pada saat kapsul jatuh ke dasar wadah medium, lalu tekan tombol putar bersamaan dengan stopwach. Pengujian dilakukan selama 180 menit didalam cairan lambung buatan. Pada interval waktu tertentu dipipet cuplikan sebanyak volume tertentu. Pengambilan cuplikan dilakukan pada posisi yang sama yaitu pada pertengahan antara permukaan medium disolusi dan bagian atas dari dayung tidak kurang 1 cm dari dinding wadah (Ditjen POM, 1995). Penentuan kadar Fe dalam sampel Larutan hasil disolusi dipipet 2,5 ml, dimasukkan ke dalam labu tentukur 72
25 ml kemudian ditambahkan 0,25 ml larutan hidroksilamin hidroklorida, 2,5 ml larutan natrium asetat, 2,5 ml larutan ortofenantrolin, dicukupkan dengan larutan lambung buatan sampai garis tanda, dikocok sampai homogen. Diukur serapan fero sulfat dengan spektrofotometer sinar tampak pada panjang gelombang 510 nm. HASIL DAN PEMBAHASAN Pada Tabel 1 ditunjukkan spesifikasi cangkang kapsul alginat yang dibuat dari natrium alginat 300-400 cp dan natrium alginat 500-600 cp. Dari Tabel 1 dapat dilihat bahwa cangkang kapsul yang dibuat dari natrium alginat 500-600 cp adalah lebih tebal daripada cangkang kapsul yang dibuat dari natrium alginat 300-400 cp. Cangkang kapsul yang dibuat pada penelitian ini merupakan cangkang kapsul dengan ukuran 0. Hal ini dapat dilihat dari spesifikasi cangkang kapsul alginat pada Tabel 1. Pengaruh jenis cangkang kapsul terhadap pelepasan fero sulfat. Dari Gambar 1 terlihat jelas perbedaan pelepasan fero sulfat dari jenis kapsul alginat yang dibuat dari natrium alginat 300-400 cp dan natrium alginat 500-600 cp. Pada kapsul alginat yang dibuat dari natrium alginat 300-400 cp lebih cepat pelepasannya dibandingkan dengan kapsul alginat yang dibuat dari natrium alginat 500-600 cp. Cangkang kapsul yang dibuat dari natrium alginat yang lebih tinggi viskositasnya menghasilkan cangkang kapsul yang lebih tebal sehingga pelepasan fero sulfat lebih lambat. Tabel 1. Spesifikasi Cangkang Kapsul Alginat. No. Spesifikasi Tutup cangkang Badan cangkang Cangkang kapsul keseluruhan 1 Panjang (mm) 11,20 18,30 22,00 2 Diameter (mm) 7,60 7,30-3 Berat (mg) - - 49 4 Warna Transparan Transparan Transparan 5 Volume (ml) - 0,63-6 Ketebalan - Kapsul dari natrium alginat 300-400cp (mm) 0,04 0,04 - - Kapsul dari natrium alginat 500-600cp (mm) 0,06 0,06-73
% kumulatif terlepas 100 80 60 40 20 0 0 25 50 75 100 125 150 175 200 Kapsul dari natrium alginat 300-400cp Gambar 1. Grafik pengaruh jenis cangkang kapsul terhadap pelepasan fero sulfat dari kapsul alginat Adapun pelepasan fero sulfat dari kapsul alginat yang dibuat dari natrium alginat 300-400 cp pada menit 180 yaitu 83,15% sedangkan pada kapsul alginat yang dibuat dari natrium alginat 500-600 cp pada menit 180 yaitu 20,16%. waktu (menit) Kapsul dari natrium alginat 500-600cp Pengaruh penyimpanan terhadap pelepasan fero sulfat dari cangkang kapsul alginat Dapat dilihat dari Gambar 2 bahwa perubahan warna terjadi pada bahan obat fero sulfat. Pemerian fero sulfat menurut Farmakope Indonesia edisi III adalah fero sulfat merupakan hablur atau granul warna hijau kebiruan. Setelah penyimpanan selama 3 bulan warna fero sulfat didalam kapsul mengalami perubahan warna, dimana pada suhu kamar (28 C, RH 70 %) berwarna kuning kecoklatan, sedangkan pada suhu 40 º C, RH 75 % berwarna coklat kehitaman. Perubahan warna fero sulfat pada cangkang kapsul alginat terjadi karena teroksidasinya fero sulfat menjadi feri sulfat. Gambar 2. Fero sulfat dalam cangkang kapsul alginat transparan. Keterangan: 1) Kapsul alginat yang dibuat dari natrium alginat 300-400 cp mulamula. 2) Kapsul alginat yang dibuat dari natrium alginat 300-400 cp pada suhu kamar 28 º C, RH 70% setelah disimpan selama 3 bulan. 3) Kapsul alginat yang dibuat dari natrium alginat 300-400 cp pada suhu 40 º C, RH 75% setelah disimpan selama 3 bulan. 4) Kapsul alginat yang dibuat dari natrium alginat 500-600 cp mula-mula. 5) Kapsul alginat yang dibuat dari natrium alginat 500-600 cp pada suhu kamar 28 º C, RH 70% setelah disimpan selama 3 bulan. 6) Kapsul alginat yang dibuat dari natrium alginat 500-600 cp pada suhu 40 º C, RH 75% setelah disimpan selama 3 bulan. 74
% kumulatif terlepas 100 80 60 40 20 0 0 25 50 75 100 125 150 175 200 Mula-mula Waktu (menit) 3 bulan Gambar 3. Grafik pengaruh penyimpanan terhadap pelepasan fero sulfat dari cangkang kapsul alginat yang dibuat dari natrium alginat 300-400 cp. Pada Gambar 3 terlihat perbedaan pelepasan fero sulfat dari kapsul alginat 300-400 cp sebelum penyimpanan dan setelah penyimpanan selama 3 bulan pada suhu kamar (28 C, RH 70%). Pelepasan fero sulfat dari kapsul alginat 300-400 cp sebelum penyimpanan pada menit 5 terlepas sebanyak 3,53%. Kemudian pada menit 15 hingga menit 45 terjadi kenaikan pelepasan fero sulfat. Hal ini di sebabkan medium ph 1,2 berdifusi kedalam cangkang kapsul sehingga fero sulfat dapat melarut dan menembus keluar dari cangkang kapsul alginat. Fero sebelum penyimpanan pada menit 180 terlepas sebesar 83,15%. Setelah disimpan selama 3 bulan pelepasan fero sulfat dari kapsul alginat yang dibuat dari natrium alginat 300-400 cp pada suhu kamar (28ºC, RH 70%) hingga menit 180 terlepas hanya sebesar 50,23%. Penurunan pelepasan fero sulfat setelah penyimpanan adalah oleh karena berkurangnya jumlah fero sulfat di dalam kapsul. Pengujian statistik dilakukan berdasarkan harga AUC (Area Under Curva) dengan uji T-test, dimana T hitung > T tabel (21,842 > 2,776), Ho ditolak dan H1 diterima. Jadi, ada perbedaan pelepasan fero sulfat dari kapsul alginat yang dibuat dari natrium alginat 300-400 cp sebelum dan setelah penyimpanan 3 bulan pada suhu kamar (28 C, RH 70%). Pada Gambar 4 terlihat perbedaan pelepasan fero sulfat dari kapsul alginat 500-600 cp sebelum penyimpanan dan setelah penyimpanan selama 3 bulan pada suhu 40ºC, RH 75%. Fero sebelum penyimpanan pada menit 180 terlepas sebesar 20,16%, sedangkan setelah penyimpanan selama 3 bulan pada suhu 40ºC, RH 75% pada menit 180 terlepas hanya sebesar 10,12%. Pengujian statistik dilakukan berdasarkan harga AUC (Area Under Curva) dengan uji T-Test, dimana T hitung > T tabel (352,731 > 2,776), Ho ditolak dan H1 diterima. Jadi, ada perbedaan pelepasan fero sulfat dari kapsul alginat yang dibuat dari natrium alginat 500-600 cp sebelum dan setelah penyimpanan 3 bulan pada suhu 40 C, RH 75%. Pengaruh penyimpanan terhadap pelepasan fero sulfat yang ditunjukkan dari Gambar 3 dan Gambar 4 75
menunjukkan bahwa kelihatannya pelepasan fero lebih lambat setelah penyimpanan. Penurunan pelepasan fero sulfat terlihat lebih lambat sebenarnya oleh karena berkurangnya jumlah fero yang terdapat didalam kapsul alginat akibat dari teroksidasinya fero sulfat menjadi feri sulfat dan bukan oleh karena perubahan pada cangkang kapsul. % kumulatif terlepas 25 20 15 10 5 0 0 25 50 75 100 125 150 175 200 Waktu (menit) Mula-mula 3 bulan Gambar 4. Grafik pengaruh penyimpanan terhadap pelepasan fero sulfat dari cangkang kapsul alginat yang dibuat dari natrium alginat 500-600 cp. KESIMPULAN Cangkang kapsul yang dibuat dari natrium alginat 500-600 cp lebih lambat dibandingkan cangkang kapsul yang dibuat dari natrium alginat alginat 300-400 cp. Penyimpanan selama 3 bulan pada suhu kamar (28ºC, RH 70%) dan suhu 40ºC, RH menyebabkan pelepasan fero sulfat kelihatan lebih lambat. Hal ini oleh karena berkurangnya fero sulfat di dalam cangkang kapsul tersebut. DAFTAR PUSTAKA Ansel, H.C. (1989). Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. Edisi keempat. Jakarta: UI Press. Halaman 217. Bangun, H. (2002). The preparation of Indometacin Capsules Without Gastrointestinal Side Effect. The 32 nd Korean Society of Pharmaceutics. Pharmaceutics in Asia. 28-29 November. Bangun, H., Tarigan, P., Simanjuntak, M.T., dan Ismanelly, T. (2005). Pembuatan dan Karakterisasi Kapsul Alginat yang Tahan Terhadap Asam Lambung. Media Farmasi. 13 (1): 70-79. Bangun, H. (2012). International, 6th symposium of Individualited Pharmaceutics for Optimized Drug Delivery. Korean Society of Pharmaceutics, Seoul National University (Korea). May 17-18. Ditjen POM (1995). Farmakope Indonesia. Edisi keempat. Jakarta: Departemen Kesehatan RI. Halaman 231, 380-381, 1085, 1143. 76
Grasdalen, H., Larsen, B., dan Smidsord, O. (1979). The Inhibitor Effect of Liposom Encapsulated Indometachin and Platelet Aggregation. J. Pharm. Pharmacol. 40, 43-54. Mawarni. (2008). Perbandingan Disolusi dan Efek Iritasi Antara Sediaan Fero Sulfat Lepas Segera dan Lepas Lambat Terhadap Lambung Kelinci. Skripsi Medan: Fakultas Farmasi USU. Skoog, D.A., West, D.M., dan Holler, F.J. (1988). Fundamentals of Analitical Chemistry. Edisi kelima. United States of America: W.B. Saunders Company. Halaman 797-798. Sumaiyah. (2006). Uji Pelepasan, Biovailabilitas dan Iritasi Akut Terhadap Lambung Kelinci dari Fero Sulfat yang Diformulasikan dalam Kapsul Alginat. Tesis Medan: Program Studi Farmasi Sekolah Paska Sarjana USU. 77