Evaluasi Uji Klinik Yusi Anggriani, S.Si, Apt, M.Kes
Tujuan Instruksional Setelah kuliah dan diskusi, mahasiswa diharapkan: Mengetahui dan mampu menjelaskan tentang literatur primer. Mengetahui dan memaham komponenkomponen yang tercakup dalam evaluasi literatur primer uji klinik. Menpunyai kemampuaan menelaah secara kritis suatu literatur primer uji klinik. Mempunyai kemampuan menilai kemanfaatan dan keamanan obat secara objektif.
Literatur primer Artikel penelitian terpublikasi dalam jurnal terakreditasi Contoh publikasi penelitian uji klinik
13 Pertanyaan 1. Latar belakang dan tujuan uji klinik? 2. Desain? 3. Kriteria seleksi pasien? 4. Perlakuan dan Kontrol 5. Besar/ukuran sampel? 6. Randomisasi? 7. Teknik Blinding? 8. Kepatuhan terhadap protokol? 9. Pengukuran respon? 10. Analisis? 11. Interpretasi Klinik? 12. Etik? 13. Kesimpulan?
Latar belakang dan tujuan? Alasan melakukan studi/penelitian? Tujuan penelitian Manfaat penelitian
Desain? Tujuan studi uji klinik fase III: untuk membandingkan >2 obat atau pengobatan Desain Random, kontrol, buta ganda dan paralel (Randomized controlled double-blind parallel design) Desain random, kontrol,buta ganda, cross over (Randomized controlled double-blind cross-over design R A B Parallel Cross-over B A
Kriteria Seleksi Pasien? Hanya pasien yang sesuai dengan indikasi yang diseleksi untuk penelitian Kriteria inklusi: Kriteria eksklusi: Kriteria diagnostik (klinik & laboratoriun) Tingkat keparahan penyakit Pool of patients (hospital or community based) Umur, jenis kelamin Kehamilan Komplikasi Resiko dan farktor penyakit lain dll
Perlakuan dan Kontrol? Kontrol: Positif (obat yang dipilih untuk pengobatan yang dimaksud, drug/treatment of choice) Negatif (plasebo) Definisi dan deskripsi obat yang digunakan dalam penelitian: Nama generik dan formulasi Regimen pengobatan (dosis, frekuensi, durasi pengobatan) Concomitant medication: Pengobatan lain yang tidak diperbolehkan selama studi: Mempengaruhi/menutupi efek obat yang diteliti? Kontraindikasi?
Ukuran Sampel Faktor-faktor yang mendeterminasi ukuran sampel: Sensitivitas penelitian : Bagaimana perbedaan efikasi dari tiap pengobatan.? Variasi antar individu? Kekuatan statistik P1 x (100-P1) + P2 x (100-P2) N (pergroup) = ----------------------------------- x f (, ) (P1-P2) 2 P1 success rate of treatment 1 (e.g., 95%) P2 success rate of treatment 2 (e.g., 90%) f(, ) see table ( is type I error, is type II error)
f(, ) tabel 0.05 0.10 0.20 0.50 0.01 17.8 14.9 11.7 6.6 0.02 15.8 13.0 10.0 5.4 0.05 13.0 10.5 7.9 3.8 0.10 10.8 8.6 6.2 2.7
Randomisasi? Randomisasi harus dilakukan Tujuan: untuk menghidari bias dalam seleksi pasien dan mementukan pengobatan bagi sebagian pasien Jika randomisasi dilaksanakan dengan baik, karakteristik pasien akan terdistribusi dengan baik pada tiap kelompok pengobatan.
Penyamaran/Pembutaan (Blinding) Tujuan: untuk menghindari bias (pracondong) pada penilaian respon obat yang diujikan. Single blind: Jika identitas obat tidak diberitahukan kepada pasien Double blind: Jika baik pasien maupun dokter pemeriksa tidak diberitahu obat yang duji maupun pembandingnya Triple blind: Jika pasien, dokter pemeriksa maupun individu yang melakukan analisis tidak diberitahu identitas obat yang diuji dan pembandingnya.
Kepatuhan terhadap protokol? Ketidakpatuhan peneliti? Ketidakpatuhan pasien? Rentangan pasien yang droup out? Pengobatan konkomitan? dll
Pengukuran Respon Kritera valid dan relevan Parameter primer Parameter sekunder Parameter tambahan Titik waktu pengukuran (timepoint) Bagaimana meminimalisasi variasi dari para peneliti dalam mengukur respon Blinding
DATA DALAM UJI KLINIK Data demografik: umur, sex, berat badan, tinggi, pekerjaan, pendidikan, sosial-ekonomi, dsb. Data ko-morbid: penyakit yang diderita bersamaan Data pre-/ko-terapi: pengobatan sebelumnya atau yang akan diberikan selama uji klinik, di luar obat uji. Data klinis/paraklinis: data tentang gejala/tanda penyakit yang diteliti: - Keluhan subjektif - Penilaian klinis subjektif - Pengukuran klinis - Pengukuran laboratoris - Dll.
SIFAT DATA Data faktual: informasi atas fakta dan peristiwa (umur, tanggal lahir, kematian, penyakit sebelumnya, pengobatan sebelumnya), dll. Data pengukuran objektif: pengukuran klinis (tekanan darah), pengukuran laboratoris (faal hati, tensi, kadar gula darah), dll. Data penilaian subjektif: derajat kecemasan, gejala psikiatrik, penyembuhan, dll. Kesan/pendapat pasien: intensitas nyeri, pengurangan nyeri, kesan hasil pengobatan, dll. cara mengukur data subjektif?
DATA SUBJEKTIF? Scoring: untuk derajat penyakit dan gejala penyakit. 0 = sama sekali tak terasa 1 = ringan 2 = sedang 3 = berat 4 = sangat berat tak tertahan Kategorisasi: untuk keberhasilan terapi. sangat bagus/sempurna bagus sedang/lumaya sedikit membaik sama sekali tidak ada perubahan
PENILAIAN & PENGUKURAN Relevan: perjalanan penyakit, efek terapi. Handal (reliable): konsisten dan replicable. Sensitif: mendeteksi perbedaan kecil Spesifik: - false positif? - false negatif? Stabil: perubahan nilai hanya terjadi karena perubahan status penyakit.
WAKTU PENILAIAN RESPONS Sebelum dan sesudah terapi Beberapa kali dalam interval waktu tertentu Kurun waktu tertentu (frekuensi kejadian, frekuensi kumatan, dll) Penilaian dasar Penilaian lanjutan
PENILAI RESPONS Siapa yang menilai? Keragaman antar penilai? Minimisasi variasi/kontrol kualitas penilaian? Penyamaran untuk penilai?
RESPONS? Respons utama: Yang langsung mencerminkan hasil terapi. Respons tambahan: Efek terapi tetapi tidak langsung mencerminkan hasil terapi. Efek samping Ketaatan pasien Dll.
Analisis? Analisis Statistik tepat? Ukuran/jumlah sampel tepat? ITT vs PP patient populations?
Interpretasi Klinik? Signifikan secara statistik vs Signifikan secara klinik Contoh: penurunan tekanan darah sistolik sebesar 7 mmhg, secara statistik kemungkinan bermakna tetapi secara klinik tidak bermakna/signifikan.
Pioglitazone Hydrocloride in combination with Metformin in The Treatment of type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized, Placebo-Controlled Study. (published: Clinical Therapeutics; vol 22, no 12, 2000).
Leuprorelin acetate every 3-month depot vesus cyclophospamide, methothrexate, and fluorourasil as adjuvant treatment in premenopausal women with node-positive breast cancer. J. Clin Oncol (2007), 25:2509-2515
Isu Etika? Alasan yang dapat diterima untuk melaksanakan penelitian Informed consent Ethical clearance
Kesimpulan? Kesimpulan harus didasarkan pada fakta penemuan penelitian Bukan berupa asumsi, teoritik atau penjelasan dari efikasi