BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Definisi Malaria merupakan penyakit infeksi yang bersifat akut maupun kronis yang disebabkan oleh protozoa intrasel dari genus Plasmodium. Ada empat parasit yang dapat menginfeksi manusia, yaitu P.malariae, P.vivax, P.falciparum dan P.ovale. 2,13 P.falciparum paling sering didapati pada daerah tropis dan sering menyebabkan kematian pada manusia karena dapat menginvasi sel darah merah pada semua usia dan sering resisten terhadap obat-obat anti malaria. 14 2.2. Sejarah Penyakit ini pertama kali dinamakan mal air (udara busuk) oleh seseorang yang berkebangsaan Itali pada abad ke-18, namun tulisan yang pertama kali menyebutkan tentang demam periodik didapati dalam tulisan Hindu dan Cina. Terobosan besar dalam hal etiologi malaria yaitu pada tahun 1880, setelah seorang ahli bedah militer dari Algeria pertama kali menemukan gametosit P.falciparum pada pemeriksaan apusan darah tepi penderita malaria. 13
2.3. Epidemiologi Malaria merupakan penyakit endemis atau hiperendemis di daerah tropis maupun subtropis dan menyerang negara dengan penduduk padat. 1-3 Kini Malaria terutama dijumpai di Meksiko, sebagian Karibia, Amerika Tengah dan Selatan, Afrika Sub-sahara, Timur tengah, India, Asia Selatan, Indo Cina, dan pulau-pulau di Pasifik Selatan. Diperkirakan prevalensi malaria di seluruh dunia berkisar antara 160-400 juta kasus pertahun. 1 Di Indonesia malaria tersebar di seluruh pulau dengan derajat endemisitas yang berbeda-beda dengan ketinggian sampai 1800 meter di atas permukaan laut. Di Indonesia terdapat 15 juta kasus malaria dengan 38000 kematian setiap tahun dan diperkirakan 35% penduduk Indonesia tinggal di daerah yang beresiko tertular malaria. 1 2.4. Transmisi Malaria ditransmisikan melalui gigitan nyamuk Anopheles betina yang terinfeksi malaria, atau melalui inokulasi langsung dari sel darah yang terinfeksi. 13 Seperti melalui transfusi darah, penggunaan jarum suntik yang terkontaminasi, dari ibu hamil ke bayi yang dikandungnya, dan dari transplantasi organ. 2
2.5. Siklus Hidup Plasmodium falciparum Parasit malaria memerlukan dua hospes untuk siklus hidupnya, yaitu manusia dan nyamuk Anopheles. 2.5.1. Siklus hidup pada manusia Pada waktu nyamuk Anopheles infektif menghisap darah manusia, sporozoit yang berada di kelenjar air liur nyamuk akan masuk ke dalam peredaran darah selama kurang lebih ½ jam. Setelah itu sporozoit akan masuk ke dalam sel hati dan menjadi tropozoit hati. Kemudian berkembang menjadi skizon hati yang terdiri dari 10 000-30 000 merozoit hati (tergantung spesiesnya). Siklus ini disebut siklus ekso-eritrositer yang berlangsung selama lebih kurang 2 minggu. 15-17 Merozoit yang berasal dari skizon hati yang pecah akan masuk ke peredaran darah dan menginfeksi sel darah merah. Di dalam sel darah merah, parasit tersebut berkembang dari stadium tropozoit sampai skizon (8-30 merozoit, tergantung spesiesnya). Proses perkembangan aseksual ini disebut skizogoni. Selanjutnya eritrosit yang terinfeksi (skizon) pecah dan merozoit yang keluar akan menginfeksi sel darah merah lainnya. Siklus ini disebut siklus eritrositer. 15 Siklus eritrositer ini menyebabkan timbulnya gejala malaria. 16,17
Setelah 2-3 siklus skizogoni darah, sebagian merozoit yang menginfeksi sel darah merah akan membentuk stadium seksual (gametosit jantan dan betina). 2.5.2.Siklus hidup pada nyamuk Anopheles betina Apabila nyamuk Anopheles betina menghisap darah yang mengandung gametosit, di dalam tubuh nyamuk, gamet jantan dan betina melakukan pembuahan menjadi zigot. Zigot berkembang menjadi ookinet kemudian menembus dinding lambung nyamuk. Pada dinding luar lambung nyamuk ookinet akan menjadi ookista dan selanjutnya menjadi sporozoit, 15 dan bermigrasi ke kelenjar air liur nyamuk. 1 Sporozoit ini bersifat infektif dan siap ditularkan ke manusia. 1,15 Siklus hidup malaria dapat dilihat pada gambar 2.1.
Gambar 2.1. Siklus hidup malaria 17 2.6. Diagnosis Malaria Falsiparum Pada daerah endemis malaria, biasanya diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala dan tanda klinis. Tetapi walaupun di daerah bukan endemis malaria, diagnosis banding malaria harus dipikirkan pada riwayat demam tinggi berulang, apalagi jika disertai gejala trias yaitu demam,
splenomegali dan anemia. Diagnosis malaria merupakan hasil pertimbangan klinis dan tidak selalu disertai hasil laboratorium karena beberapa kendala pada pemeriksaan laboratorium. 1 Anak dengan keluhan demam atau gejala sistemik yang tidak diketahui penyebabnya dan ada riwayat perjalanan atau tinggal di daerah endemis malaria dalam setahun terakhir dapat didiagnosis menderita malaria sampai terbukti. 2 2.6.1. Manifestasi klinis malaria falsiparum tanpa komplikasi Manifestasi klinis malaria tergantung status imunitas pejamu dan spesies malaria yang menginfeksi. Secara umum, infeksi P.falciparum lebih berat dan lebih jelas gejala klinisnya dibandingkan infeksi spesies Plasmodium lainnya. 16 Pada anak dan dewasa seringkali gejala bersifat asimtomatik selama fase awal, yaitu pada masa inkubasi infeksi malaria. Masa inkubasi P.falsiparum berlangsung dalam 9-14 hari, dimana masa ini dapat lebih lama pada pasien dengan imunitas parsial. Gejala prodromal berlangsung selama 2-3 hari sebelum parasit dijumpai dalam darah. Gejala prodromal berupa sakit kepala, mudah lelah, anoreksia, myalgia, demam, nyeri dada, nyeri sendi dan sakit perut. 2 Gambaran klinis malaria berupa demam yang paroksismal yang merupakan gejala khas dari malaria. Demam paroksismal bersamaan dengan pecahnya skizon dan lepasnya merozoit dari eritrosit yang berlangsung setiap 48 jam pada malaria vivax dan falsifarum. 13,16 Gejala
paroksismal ini ditandai dengan adanya periode menggigil hebat, diikuti dengan demam tinggi yang dapat mencetuskan kejang demam; lalu berkeringat banyak yang diikuti dengan turunnya suhu tubuh. 16 Pada pemeriksaan fisik biasanya dijumpai hepatosplenomegali dan pucat. Dapat pula dijumpai takikardia. Ikterik berhubungan dengan hiperparasitemia. 13 Pada anak usia < 2 bulan gejala malaria sangat bervariasi dari mulai demam yang tidak terlalu tinggi sampai demam > 40 C disertai sakit kepala, mengantuk, anoreksia, mual, muntah, diare, pucat, sianosis, splenomegali, hepatomegali, anemia, trombositopeni, leukosit yang menurun atau normal. 2,13,16 2.6.2. Pemeriksaan laboratorium Pemeriksaan baku emas dalam menegakkan diagnosis malaria yaitu pemeriksaan apusan darah, 13 baik apusan darah tebal maupun tipis dengan pewarnaan Giemsa. 16 Pemeriksaan ini untuk menentukan : ada tidaknya parasit malaria (positif atau negatif); spesies dan stadium Plasmodium; dan kepadatan parasit. 15 Plasmodium falciparum menyerang semua bentuk eritrosit mulai dari retikulosit sampai eritrosit yang matang. Pada pemeriksaan darah tepi baik apusan maupun tetes tebal terutama dijumpai parasit muda berbentuk cincin (ring form). Juga dijumpai gametosit dan pada kasus berat yang biasanya disertai komplikasi, dapat dijumpai bentuk skizon.
Bentuk seksual/gametosit muncul dalam waktu 1 minggu dan dapat bertahan sampai beberapa bulan setelah sembuh. Tanda-tanda parasit malaria yang khas pada sediaan tipis, gametositnya berbentuk pisang dan terdapat bintik Maurer pada sel darah merah. Pada sediaan darah tebal dapat dijumpai gametosit bentuk pisang, banyak sekali bentuk cincin tanpa bentuk lain yang dewasa (star in the sky), terdapat balon merah di sisi luar gametosit. 1 Tes serologis yang digunakan untuk diagnosis malaria adalah Indirect Fluorescent Antibody test (IFA), Indirect Hemaglutination test (IHA) dan Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay (ELISA). Kegunaan tes serologis untuk diagnosis malaria akut sangat terbatas, karena baru akan positif beberapa hari setelah parasit malaria ditemukan dalam darah. Jadi sampai saat ini tes serologi merupakan cara terbaik untuk studi epidemiologi. 1 Teknik diagnostik lainnya adalah pemeriksaan Quantitative Buffy Coat (QBC), dengan menggunakan tabung kapiler dan pulasan jingga akridin kemudian diperiksa di bawah mikroskop fluoresens. Teknik mutakhir lainnya dengan menggunakan pelacak DNA probe untuk mendeteksi antigen. Pemeriksaan lain yang dapat dilakukan yaitu Malaquick test dan Parasight F. 1 Anemia pada malaria dapat terjadi akut maupun kronis. Anemia ini disebabkan kerusakan eritrosit oleh parasit, penekanan eritropoesis dan
terjadinya hemolisis oleh proses imunologis. Pada darah tepi dapat dijumpai poikilositosis, anisositosis, polikromatosis dan bintik-bintik basofilik yang menyerupai anemia pernisiosa. Terjadi ikterus ringan dengan peningkatan bilirubin indirek dan tes fungsi hati yang abnormal seperti meningkatnya enzim transaminase, kadar glukosa dan alkali fosfatase menurun. 1,16 2.7. Pengobatan Malaria Falsiparum Tanpa Komplikasi Pemilihan obat antimalaria berdasarkan atas spesies Plasmodium yang menginfeksi, kemungkinan terjadinya resistensi obat, dan keparahan penyakit. 11 Obat antimalaria bekerja pada stadium yang berbeda dalam siklus hidup parasit. Obat skizontosid darah menyerang parasit dalam eritrosit, mencegah atau menghilangkan gejala klinis. Obat gametosid menghancurkan bentuk seksual pada manusia, menurunkan transmisi. Obat skizontosid jaringan bekerja pada fase awal perkembangan parasit di hati, sebelum lepasnya merozoit ke dalam darah. Obat hipnozoitosid membunuh hipnozoit yang bersifat dormant di hati, mencegah relaps. Obat sporontosid menginhibisi perkembangan ookista di tubuh nyamuk, menurunkan transmisi malaria. 18 Risiko resistensi terhadap obat antimalaria bervariasi, tergantung spesies dan jenis obat. 19 Saat ini, P.falciparum sangat resisten terhadap klorokuin didapati pada hampir seluruh daerah yang terkena malaria. 20
Oleh karena itu, World Health Organization merekomendasikan suatu kebijakan terapi bagi negara-negara yang telah didapati kasus P.falciparum resisten terhadap antimalaria monoterapi, seperti klorokuin, amodiakuin, atau sulfadoksin/pirimetamin, berupa terapi kombinasi yang mengandung derivat artemisinin atau yang disebut dengan Artemisininbased Combination Therapies (ACT). Berikut ini merupakan beberapa ACT yang dapat dijadikan pilihan : 1. Artemeter + Lumefantrin 2. Artesunate + Amodiakuin 3. Artesunate + Sulfadoksin-Pirimetamin (pada daerah yang efikasi Sulfadoksin-Pirimetamin masih tinggi) 4. Artesunate + Meflokuin (pada daerah dengan transmisi rendah) 5. Amodiakuin + Sulfadoksin-Pirimetamin (pada daerah yang efikasi kedua obat masih tinggi) 21 Selain itu WHO juga merekomendasikan pengobatan untuk daerah yang terbukti resistensi klorokuin dengan memberikan kombinasi berikut: 1. Kinin + Tetrasiklin 2. Kinin + Doksisiklin 3. Kinin + Sulfadoksin-Pirimetamin 3,15,18
2.7.1. Kinin Kinin adalah suatu derivat alkaloid dari kulit pohon Cinchona. Ada 4 alkaloid antimalaria yang dapat diturunkan dari kulit pohon ini, yaitu : kinin, kuinidin, kinkonin dan kinkinidin. Kinin merupakan bentuk L-stereoisomer dari kuinidin. 21 Rumus bangun kinin dapat dilihat pada gambar 2.2. Gambar 2.2. Struktur kimia kinin 10 Farmakokinetik Kinin diabsorbsi baik jika diberikan secara oral maupun intramuskular. Absorbsi secara oral terutama terjadi di usus halus dan mencapai 80%, walaupun pada pasien diare. Setelah pemberian secara oral, kadar kinin dalam plasma mencapai maksimum dalam waktu 3-8 jam dan, kemudian didistribusikan keseluruh tubuh. Farmakokinetik kinin dapat berubah sesuai dengan keparahan infeksi malaria. 22 Waktu paruh obat pada orang sehat mencapai 11 jam, penderita malaria tanpa komplikasi mencapai 16 jam dan 18 jam pada penderita malaria berat. 23
Alkaloid kinkona dieksresikan terutama melalui urin dalam bentuk metabolit hidroksi, dan sebagian kecil melalui tinja, getah lambung, empedu dan air liur. Ekskresi lengkap terjadi dalam 24 jam. Ekskresi dalam urin yang asam 2 kali lebih cepat dibandingkan dalam urin alkali. 24 Farmakodinamik Kinin beraksi terutama melawan parasit malaria bentuk eritrositik aseksual dan memiliki efek minimal terhadap parasit di hepar. 22 Seperti antimalaria lainnya, kinin juga membunuh bentuk seksual P.vivax, P.malariae dan P. ovale, namun tidak membunuh bentuk gametosit dewasa P.falciparum. Kinin juga tidak membunuh parasit malaria bentuk pre eritrositik. Mekanisme aksi kinin sebagai antimalaria yaitu melalui inhibisi detoksifikasi haem parasit dalam vakuola makanan, namun mekanismenya tidak jelas diketahui. 10 Pemberian kinin secara oral untuk mempertahankan konsentrasi terapeutik diberikan selama 5-7 hari. Terutama untuk pengobatan malaria falsiparum resisten banyak obat, skizontosidal kerja lambat, seperti sulfonamid atau tetrasiklin, dapat diberikan bersamaan untuk meningkatkan efikasi kinin. 22
2.7.2. Doksisiklin Doksisiklin adalah turunan dari tetrasiklin yang mempunyai aktifitas yang hampir sama. Perbedaannya dimana doksisiklin diabsorbsi lebih baik dan mempunyai waktu paruh yang lama. Rumus bangun doksisiklin dapat dilihat pada gambar 2.3 Gambar 2.3. Struktur Kimia Doksisiklin. 10 Farmakokinetik Doksisiklin diabsorbsi sempurna melalui saluran cerna dan tidak dipengaruhi oleh adanya makanan. Konsentrasi puncak plasma terjadi 2 jam setelah pemberian, 80-95% berikatan dengan protein dan mempunyai waktu paruh 10-24 jam. Distribusinya keseluruh jaringan tubuh dan cairan kecuali cairan serebrospinal. Pada pasien dengan fungsi ginjal yang normal, 40% doksisiklin diekskresikan keluar melalui urin. Akan tetapi kebanyakan diekskresikan melalui feses. 10,12,25
Farmakodinamik Doksisiklin bersifat bakteriostatik. Dimana bersifat menginhibisi síntesis protein dengan berikatan dengan ribosom 30s dan menghalangi masuknya komplek trna-asam amino pada lokasi asam amino. 10,12,25 Doksisiklin dapat digunakan sebagai profilaxis malaria di daerah yang resisten terhadap klorokuin dan atau sulfadoksin pirimetamin. 10,12 2.7.3. Klindamisin Klindamisin (7-chloro-lincomycin) merupakan derivat semisintetik dari linkomisin dan diperkenalkan pada tahun 1960-an sebagai suatu antibiotik. 17 Rumus bangun klindamisin (gambar 2.4.) mirip dengan linkomisin. Perbedaannya hanya pada 1 gugus hidroksil pada linkomisin yang diganti dengan atom Cl. 26 Gambar 2.4. Struktur kimia klindamisin 10
Farmakokinetik Klindamisin diserap hampir lengkap pada pemberian oral. Adanya makanan dalam lambung tidak banyak mempengaruhi absorpsi obat ini. Setelah pemberian dosis oral 150 mg tercapai kadar puncak plasma 2-3 mcg/ml dalam waktu 1 jam, dengan waktu paruh 2,7 jam. Klindamisin didistribusikan dengan baik ke berbagai cairan tubuh, jaringan dan tulang, kecuali ke cairan serebrospinal. Sebanyak 90% klindamisin dalam serum terikat dengan albumin. Hanya 10% klindamisin diekskresikan dalam bentuk asal melalui urin. Sejumlah kecil klindamisin ditemukan dalam feses. Sebagian besar obat dimetabolisme menjadi N- demetilklindamisin dan klindamisin sulfoksid untuk selanjutnya diekskresi melalui urin dan empedu. 26 Farmakodinamik Penelitian sejak 1970-an sampai dengan 1980-an telah menunjukkan efikasi, keamanan dan kepraktisan klindamisin sebagai terapi malaria falsiparum. 17 In vitro, klindamisin dan ketiga metabolitnya memiliki efek inhibisi yang kuat terhadap P.falciparum. Obat ini berakumulasi di parasit. 27 Klindamisin merupakan obat yang bekerja lambat, ditoleransi dengan baik dengan efek samping yang minimal. Efek samping yang sering dikeluhkan pada pemakaian klindamisin berupa diare dan ruam di sekitar mulut. 17
2.8. Kerangka Konseptual MALARIA - Quantitative buffy coat method - PCR - Malaquick test - Parasight F - Apusan darah tepi - bentuk cincin vivax ovale - gametosit malariae P. falciparum Berat Tanpa komplikasi Pengobatan Resistensi (klorokuin) Alternatif : - artesunate - klindamisin - kinin-azitromisin Lini Pertama : WHO: artesunate-amodiakuin - kinin-doksisiklin - kinin-klindamisin Efek samping Efikasi Efek samping Efikasi Parasitemia H-0, 2, 7, 28 : yang diamati dalam penelitian Gambar 2.5. Kerangka konseptual