MUTIARA INDAH SARI NIP:

RESEPTOR INSULIN Dr. MUTIARA INDAH SARI NIP: 132 296 973 2007

DAFTAR ISI I. PENDAHULUAN......... 1 II. RESEPTOR HORMON............. 1 III. RESEPTOR HORMON INSULIN........ 3 III. A. STRUKTUR DAN FUNGSI........3 III. B TRANSMISI SINYAL MELALUI RESEPTOR INSULIN...5 IV. KELAINAN RESEPTOR INSULIN.........9 V. KESIMPULAN..10 KEPUSTAKAAN...11

RESEPTOR INSULIN I. PENDAHULUAN Efek obat umumnya timbul karena interaksi obat dengan reseptor pada sel suatu organisme. Interaksi obat dengan reseptornya ini mencetuskan perubahan biokimiawi dan fisiologis yang merupakan respon khas untuk obat tersebut. Setiap komponen makromolekul fungsional dapat berperan sebagai reseptor obat tetapi umumnya reseptor obat adalah juga reseptor untuk zat-zat endogen yaitu : neurotransmitor, hormon, autokoid dan sebagainya. 1 Semua reseptor,apakah reseptor bagi molekul polipeptida atau steroid memiliki sedikitnya dua buah domain fungsional. Domain pengenal (ligand binding domain) akan menjalankan fungsi reseptor meliputi pengikatan ligand yang sesuai dan effektor domain. akan meneruskan penghantaran sinyal 1,2,3 II. RESEPTOR HORMON Zat endogen yang akan berikatan pada reseptor seperti hormon umumnya berada dalam konsentrasi yang sangat rendah dalam cairan ekstrasel. Yaitu umumnya berkisar dari 10-15 10-9. Oleh karena itu sel yang menjadi sasaran harus dapat membedakan antara berbagai hormon dengan konsentrasi yang kecil. Derjad pembeda yang tinggi dihasilkan oleh molekul pengenal yang terikat pada sel disebut sebagai reseptor.yang dibentuk dari senyawa protein 1,3 Umumnya hormon berikatan secara reversible dengan reseptornya. Kerja yang ditimbulkan hormon akan terhenti ketika effektor itu terlepas dari reseptornya. Ikatan ini disebabkan oleh beberapa jenis kekuatan sepeti ikatan ionik; ikatan hidrogen;hidrofobik dengan mana permukaan hidrofobik pada hormon dan reseptor berinteraksi satu sama lain dengan pilihan air ; daya Van Der Waals yang sangat tergantung jarak.dan sangat jarang merupakan ikatan kovalen 3

Reseptor fisiologik dapat merupakan komponen intraseluler maupun komponen membran plasma. Reseptor intrasel bekerja dengan cara mengikat ligand yang sesuai kemudian meneruskan sinyalnya secara langsung sehingga menimbulkan efek intrasel. Reseptor di membran sel bekerja dengan cara mengikat ligand yang sesuai kemudian meneruskan sinyalnya ke sel target itu dengan cara memproduksi molekul pengatur lain (second messenger), yang selanjutnya akan menimbulkan efek intrasel dengan pengaktifkan sejumlah enzim intraseluler. 2,3,4 Reseptor fisiologik di membran plasma yang berikatan dengan hormon akan merubah status konfirmasi dari protein reseptor yang akan mengaktivasi proses pembukaan saluran ion. Adanya influx dari ion akan merubah potensial elektrik membran dan memungkinkan terjadinya berbagai reaksi komunikasi susulan. Selain itu adanya transportasi ion akan mengakibatkan aktifasi sistem transduksi terutama yang melalui jalur kalmodulin, dimana deposisi ion kalsium akan merangsang jalur transkripsi beberapa protein tertentu 1,3,4,5,7 Sejumlah reseptor di membran plasma bekerja mengatur protein effektor tertentu dengan perantaraan sekelompok GTP binding protein yang dikenal sebagai protein G. Yang termasuk kelompok ini ialah reseptor untuk Eikosanoid dan hormon peptida lainnya. Pengaktifan protein G selanjutnya akan mengatur aktivitas effektoreffektor spesifik seperti enzim adenilat siklase, fosfolipase A, kanal Ca 2+, K +, atau Na + atau beberapa protein yang berfungsi sebagai transportasi 1,3,4,7 Reseptor untuk kebanyakan hormon peptida yang mengatur pertumbuhan, diferensiasi dan perkembangan juga terdapat pada membran plasma. Umumnya adalah suatu protein kinase yang mengkatalisis fosforilasi protein target pada residu tirosin. Ikatan antara ligan dengan reseptor akan mengaktifasi substrat protein sitosolik dengan cara memfosforilasi asam amino serin atau treonin (mentransfer ion fosfat dari ATP) melalui aktifitas enzim tirosin kinase yang tergolong ke dalam enzim protein kinase Kelompok reseptor ini meliputi reseptor yang salah satunya adalah untuk hormon insulin. 1,3,4,7

Gambar. 1. Efek fisiologis Pengikatan hormon/ ligand pada reseptor Membran sel (Levy et al. Insulin Receptor Substrates) III. RESEPTOR HORMON INSULIN A. STRUKTUR DAN FUNGSI Telah dibuktikan bahwa reseptor insulin adalah suatu protein kinase yang merupakan glikoprotein-glikoprotein membran Reseptor insulin ini merupakan suatu tetramer yang terdiri dari dua sub unit α dan dua sub unit β dalam konfigurasi α 2 β 2. yang dihubungkan dengan ikatan disulfida. Masing-masing subunit glikoprotein ini mempunyai struktur dan fungsi yang unik. Sub unit α dengan BM 135 kda berada seluruhnya di luar sel (ekstraseluler) bertugas untuk mengikat insulin lewat daerah (domain) yang kaya akan sistein. Sub unit β adalah sub unit dengan BM 95 kda merupakan protein transmembran yang merupakan efektor dalam melaksanakan fungsi skunder yang utama pada reseptor yaitu proses transduksi sinyal. Sub unit β ini terletak dominan di dalam sitoplasma dan mengandung suatu kinase yang akan

teraktivasi pada pengikaatn insulin dengan akibat fosforilasi pada sub unit β itu sendiri 2,3,4,6 Reseptor insulin secara konstan disintesis dan diuraikan dan usia paruhnya adalah 7-12 jam. Reseptor ini disintesis dalam sebagai peptida rantai tunggal daalm retikulum endoplasmik kasar dan dengan cepat mengalami glikosilasi dalam regio aparatus golgi. Prekursor reseptor insulin manusia mempunyai 1382 asam amino dan terpecah hingga terbentuk subunit α dan β yang matur. Gen reseptor insulin terletak pada kromosom 19. Reseptor insulin ini ditemukan pada sebagian besar sel mamalia dengan konsentrasi sampai 20.000 persel. 3 Pada sel lemak, hati dan otot, ikatan insulin pada reseptor-reseptor ini dikaitkan dengan respon biologik jaringan-jaringan ini terhadap hormon. Reseptorreseptor ini mengikat ini mengikat insulin secara cepat, dengan spesifitas tinggi dan affinitas yang cukup tinggi untuk mengikat dalam jumlah pikomola r 3 Gambar 2. Famili Kelompok Reseptor Tirosin Kinase

B. TRANSMISI SINYAL MELALUI RESEPTOR INSULIN Struktur reseptor insulin dan kemampuan insulin yang berbeda untuk berikatan dengan reseptor mencetuskan berbagai respon biologik Kalau reseptor insulin berikatan dengan hormon insulin,beberapa peristiwa akan terjadi yaitu: 2, 1. Terjadi perubahan bentuk reseptor 2. Reseptor akan berikatan silang dan membentuk mikroagregat 3. Reseptor akan mengalami penyatuan(internalisasi) 4. Dihasilkan satu atau lebih sinyal Perubahan penyesuaian hormon insulin dan reseptor insulin mengaktivasi kinase tirosin yang terdapat pada sub unit β dari reseptor ini. Sekali diaktivasi, enzim ini akan mengaktivasi substrat lain 2,3,4 Ikatan insulin pada reseptor insulin terjadi pada sub unit α dari reseptor insulin Subunit β reseptor insulin yang mempunyai aktifitas tirosin kinase intrinsik akan mengalami reaksi fosforilasi.(autofosforilasi) pada target protein Kejadian ini akan memulai suatu rangkaian peristiwa yang kompleks. 2, 3, 4, 6

Gambar 3. Aktivasi Reseptor Tirosin Kinase oleh ligan (Activation of the tyrosine kinase domains of the insulin receptor / www.biochem.arizona.edu/classes/bioc801/power/lec41.ppt / ) Sub unit yang terfosforilasi selanjutnya melakukan reaksi fosforilasi terhadap Insulin reseptor substrat-1 (IRS-1). IRS-1 yang terfosforilasi akan terikat pada daerah domain SH2 pada sejumlah protein yang terlibat langsung dalam pemberian sinyal sitoplasmik yang mengantarai berbagai efek insulin yang berbeda. Protein-proten ini termasuk fosfolipase C (PLC), protein aktivasi pp21ras GTPase, PI3 kinase (fosfoinositol 3-kinase). PI3 kinase dapat menghubungkan aktifitas reseptor insulin dengan kerja insulin melalui pengaktifan sejumlah molekul termasuk p70 S6 kinase. 3,4,5,6 Aktivasi PI3K menimbulkan fosforilasi pada cincin inositol dari PI pada posisi D-3 kinase tirosin, juga dipostulasi mengaktivasi enzim-enzim lain pada beberapa kasus melalui pengikatan pada domain selain SH 3,4,5,6 Enzim-enzim yang mungkin diaktivasi oleh tirosin kinase termasuk glikogen sintetase fosfatase, yang mengaktivasi glikogen sintetase dengan mengangkat suatu gugusan fosfat inhibisi; dehidrogenase piruvat; lipase peka hormon. 3,6 Protein lain yang mengandung domain SH2 adalah GRB2 ( protein growth factor binding protein-2) yang menghubungkan fosforilasi tirosin dengan beberapa protein. IRS-1 yang terfosforilasi akan mengikat GRB-2 dan protein Son of sevenless (SOS). Protein SOS sitosolik akan mengaktifasi protein Ras, dimana protein Ras akan melepaskan gugus GDP dan mengikat gugus GTP.Protein Ras aktif akan menstimulasi aktifitas tiga protein kinase yang terdiri dari Mitogen activated protein kinase (MAPK), Mitogen activated protein kinase kinase (Mek), dan Mitogen activated protein kinase kinase kinase (Raf). MAPK sebagai produk protein kinase terhilir dalam hirarki kaskade MAP akan mengaktifasi fosforilasi protein faktor transkripsi yang akan mengaktifkan proses penyandian protein tertentu sebagai respon seluler terhadap stimulasi insulin 3,4,5,6

Gambar 4. Pengantaran sinyal lewat aktivasi reseptor insulin Proses fosforilasi yang berawal dari daerah kinase yang teraktivasi terutama juga menyebabkan protein-protein intraseluler seperti glukosa transpoter, transferin, reseptor lipoprotein density rendah, reseptor faktor pertumbuhan II mirip insulin (IGF II), untuk berpindah ke permukaan sel. Jika protein-protein yang tersebar intraseluler berpindah ke permukaan sel pada saat pasca absorbsi sesudah pemberian makan, maka hal ini akan mempermudah transport zat gizi ke dalam jaringan sasaran insulin. Hal ini juga dapat membantu pertumbuhan dengan cara memungkinkan akses IGF II dalam sirkulasi pada reseptor permukaan sel 2, 6

Glucose Extracellular GLUT-4 Glucose transport (muscle/adipose) P O P O Activated IRTK Cytoplasm Activation of protein phosphatase Dephosphorylation of: glycogen synthase glycogen phosphorylase phosphorylase kinase acetyl CoA carboxylase hormone-sensitive lipase phosphofructokinase-2 pyruvate kinase HMG CoA reductase regulatory kinases Protein synthesis metabolic responses Cell growth and replication DNA Signal transduction (e.g., phosphorylation of IRS, PLC) KINASE CASCADE (protein phosphorylation) NUCLEUS mrna mitogeni respons Gambar 5. Rangkaian sinyal intrasel dari aksi insulin (Activation of the tyrosine kinase domains of the insulin receptor / www.biochem.arizona.edu/classes/bioc801/power/lec41.ppt / ) Cacat genetik distal dari reseptor insulin pada model pengaktifan glukosa transpoter oleh akibat fosforilasi daerah kinase dari reseptor insulin dapat berakibat resistensi insulin post reseptor. Cacat yang mungkin terjadi adalah antara lain kelainan enzim yang bertanggung jawab untuk fosforilasi dari protein glukosa transpoter, mutasi dari glukosa transpoter itu sendiri atau kelainan pada pemrosesan sendiri. 2

IV. KELAINAN RESEPTOR INSULIN Kelainan reseptor insulin dalam jumlah, affinitas atau keduanya akan berpengaruh terhadap kerja insulin. Down regulation adalah suatu fenomena dimana jumlah reseptor insulin menjadi berkurang sebagai respon terhadap kadar insulin dalam sirkulasi yang meninggi kronik, agaknya karena meningkatnya proses degradasi insulin intraseluler. Sebaliknya jika kadar insulin rendah, maka ikatan insulin dan reseptor akan mengalami peningkatan.disebut sebagai Up regulation 2,4,7 Kondisi-kondisi yang disertai kadar insulin tinggi dengan ikatan yang rendah pada reseptor termasuk keadaan obesitas, asupan karbohidrat yang tinggi, dan mungkin insulinisasi eksogen kronik yang berlebihan. Kondisi-kondisi yang disertai kadar insulin rendah dan ikatan pada reseptor yang tinggi termasuk latihan fisik dan puasa. 2,4,7 Adanya kortisol dalam jumlah berlebih juga akan mengurangi kemampuan insulin untuk terikat pada reseptornya. Belum jelas apakah ini merupakan efek langsung dari hormon sendiri atau terjadinya melalui kadar insulin yang meningkat 2

100 untreated % response 50 Chronic treatment 0 10 9 8 7 6 5 4 Gambar 6. Receptor down-regulation -log [agonist] M (Levy et al. Insulin Receptor Substrates) V. KESIMPULAN Pada umumnya reseptor obat adalah juga reseptor untuk zat-zat endogen yaitu : neurotransmitor, hormon, autokoid dan sebagainya. Reseptor fisiologik dapat merupakan komponen intraseluler maupun komponen membran plasma. Reseptor untuk kebanyakan hormon peptida seperti hormon insulin terdapat pada membran plasma. Merupakan suatu protein kinase yang mengkatalisis fosforilasi protein target pada residu tirosin. Reseptor insulin ini merupakan suatu tetramer yang terdiri dari dua sub unit α dan dua sub unit β dalam konfigurasi α 2 β 2. Sub unit α bertugas untuk mengikat insulin,. Sub unit β melaksanakan fungsi skunder yaitu proses transduksi sinyal. Subunit β reseptor insulin yang mempunyai aktifitas tirosin kinase intrinsik akan mengalami reaksi fosforilasi.(autofosforilasi) Sub unit yang terfosforilasi selanjutnya melakukan reaksi fosforilasi terhadap Insulin reseptor substrat-1 (IRS-1).dan memulai serangkaian interaksi protein-protein

yang mengaktifan rangkaian reaksi enzim PI3-kinase dan MAP kinase. Rangkaian reaksi juga mengaktifkan termasuk glikogen sintetase fosfatase, dehidrogenase piruvat; lipase peka hormon. Proses fosforilasi yang berawal dari daerah kinase yang teraktivasi terutama juga menyebabkan protein-protein intraseluler seperti glukosa transpoter, transferin, reseptor lipoprotein density rendah, reseptor faktor pertumbuhan II mirip insulin (IGF II), untuk berpindah ke permukaan sel Kelainan reseptor insulin dalam jumlah, affinitas atau keduanya aakn berpengaruh terhadap kerja insulin. Down regulation adalah suatu fenomena dimana jumlah reseptor insulin menjadi berkurang sebagai respon terhadap kadar insulin dalam sirkulasi yang meninggi kronik, agaknya karena meningkatnya proses degradasi insulin intraseluler. Sebaliknya jika kadar insulin rendah, maka ikatan insulin dan reseptor akan mengalami peningkatan.disebut sebagai Up regulation DAFTAR KEPUSTAKAAN 1. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Farmakologi dan Terapi, edisi 4, 2003, 10-14 2. Greenspan F S MD, Baxter J D MD. Basic and Clinical Endocrinology 4 th.1994, 43 49; 54; 748-749 3. Murray R K, et al. Harper s Biochemistry 25 th ed. Appleton & Lange. America 2000 : 521-532; 607-610 4. Larsen, Kronenberg, et al. Williams Textbook of Endocrinology 10 th 2003.45-49 5. Komunikasi Sel. Diakses dari /www.unisba.ac.id/doklib/bab_2.htm/ tanggal 5 November 2004

6. Activation of the tyrosine kinase domains of the insulin receptor. from http// www.biochem.arizona.edu/classes/bioc801/power/lec41.ppt / at 5 November 2004 7. Levy et al. Insulin Receptor Substrates. from http// www.inaf.ulaval.ca/docs/quebectalk2003.ppt/ at 6 Nov 2004