1. Struktur dan mekanisme kerja hormon

Transkripsi

1 Hormon adalah bahan kimia pembawa sinyal. Hormon dibentuk dalam sel-sel khusus yang terdapat dalam kelenjar endokrin. Hormon disekresikan ke dalam darah dan kemudian oleh darah disalurkan ke organ-organ yang ditujunya. Pada organ tersebut terdapat sel-sel sasaran yang menerima sinyal hormon didalam organ sasaran. Sel-sel tersebut memilki reseptor yang mengikat hormon. Melalui reseptor hormon, informasi diterusakan ke sel-sel dan menghasilkan suatu respon. Oleh karena itu kerja hormon pada tingkat sel dimulai dengan pengikatan hormon pada reseptor spesifiknya. Berperan mengkoordinasi aktifitas berbagai jaringan tubuh dengan dua cara: 1. Mengatur aktifitas protein yang sudah ada di dalam sel saat hormon bekerja 2. Mengatur sintesis atau degradasi protein. Hasil dari kedua cara tersebut adalah terjadinya perubahan kapasitas enzimatik sel. Pada cara (1) perubahannya berlangsung cepat, sedangkan pada cara (2) terjadi perubahan yang berjalan lambat (jam/hari).reseptor pada sel sasaran dapat dibagi 2 golongan: Reseptor pada permukaan sel: terutama untuk hormon polipeptida dan katekolamin Reseptor di dalam sel: terutama untuk steroid dan tiroksin. Hormon dihasilkan oleh kelenjar endokrin atau kelenjar buntu. Hal itu disebabkan kelenjar yang menghasilkan hormon tidak mempunyai saluran khusus. Hormon yang dihasilkan oleh suatu kelenjar dilepaskan ke cairan ekstraseluler kemudian memasuki pembuluh darah untuk dibawa ke sel atau organ target. Agar hormon dalam kerjanya tidak salah sasaran, pada sel atau organ target mempunyai protein khusus yang berfungsi untuk mengenali hormon tersebut yaitu reseptor. 1. Struktur dan mekanisme kerja hormon Berdasarkan strukturnya, hormon dikelompokkan menjadi 3 golongan yaitu hormon turunan steroid, hormon turunan protein dan hormon turunan asam amino. Steroid adalah lipid turunan senyawa kolesterol. Hormon-hormon ini dihasilkan oleh gonad korteks adrenal dan plasenta.

2 Hormon yang dihasilkan di dalam tubuh umumnya tersusun oleh senyawa protein. Hormon yang berasal dari turunan protein ialah pituitary, paratiroid, lambung, hati dan ginjal. Hormon yang tersusun oleh turunan asam amino, misalnya tiroksin yang berasal dari asam amino tirosin. Tiroksin merupakan hormon yang disekresi oleh kelenjar tiroid. Mekanisme kerja hormon pada sel target dapat digolongkan menjadi dua yaitu : a. Hormon nonsteroid Hormon non steroid adalah hormon yang tersusun antara turunan protein dan asam amino. Hormon nonsteriod merupakan hormon yang larut dalam air dan tidak dapat melewati membran sel, sehingga mempunyai reseptor pada membran sel target. Sel kelenjar menghasilkan hormon kemudian melalui pembuluh darah, hormon akan dibawa ke sel target dan berikatan dengan reseptor yang ada di membran sel. b. Hormon steroid Hormon yang tersusun dari turunan steroid merupakan hormon yang tidak larut dalam air dan mempunyai reseptor di sitoplasma sel target. Hormon steroid dihasilkan oleh kelenjar endrokrin kemudian melalui pembuluh darah, hormon ini akan melewati membran sel target dan berikatan dengan reseptor di sitoplasma. Hormon ini memicu terjadinya proses transkripsi dan translasi. Mekanisme kerja hormon steroid Konversi dari T4 T3 T3 dan T4 masuk ke dalam sel target Konversi T4 T3 dalam sel target Pengikatan T3 oleh reseptor dalam inti sel dan aktivasi DNA sel target Sintesis protein Keterangan : T3 = triiodotironin, merupakan hormone turunan asam amino tirosin yang berasal dari kelenjar tiroid T4 = tetraiodotironin, merupakan hormone turunan asam amino tirosin yang berasal dari kelenjar tiroid Mekanisme kerja hormon steroid Hormon steroid bersifat larut dalam lemak dan berukuran relatif kecil sehingga dapat dengan bebas berdifusi melewati membran sel.

3 Pada sel/organ target, hormon steroid berikatan dengan protein reseptor sitoplasmik. Kompleks hormon-reseptor ditranslokasi ke dalam inti sel melekat pada protein kromosom nonhiston dan mempengaruhi ekspresi gen untuk memproduksi protein yang spesifik. Produksi protein spesifik ini menandai tahap akhir mekanisme kerja hormon steroid. Ada dua bentuk kompleks steroid-reseptor dalam sitoplasma 8S dan 4S sedangkan dalam inti berupa 5S. Pada saat kompleks 5S berikatan dengan kromatin terjadi perubahan aktifitas DNA-dependent RNA polimerase, perubahan produksi mrna dan protein spesifik. KLASIFIKASI HORMON Hormon dapat diklasifikasikan melalui berbagai cara yaitu menurut komposisi kimia, sifat kelarutan, lokasi reseptor dan sifat sinyal yang mengantarai kerja hormon di dalam sel Klasifikasi hormon berdasarkan senyawa kimia pembentuknya 1. Golongan Steroid turunan dari kolestrerol 2. Golongan Eikosanoid yaitu dari asam arachidonat 3. Golongan derivat Asam Amino dengan molekul yang kecil Thyroid, Katekolamin Golongan Polipeptida / Protein Insulin,Glukagon,GH,TSH Berdasarkan sifat kelarutan molekul hormon 1. Lipofilik : kelompok hormon yang dapat larut dalam lemak 2. Hidrofilik : kelompok hormon yang dapat larut dalam air Berdasarkan lokasi reseptor hormon 1.Hormon yang berikatan dengan hormon dengan reseptor intraseluler 2.Hormon yang berikatan dengan reseptor permukaan sel (plasma membran)

4 Berdasarkan sifat sinyal yang mengantarai kerja hormon di dalam sel:kelompok Hormon yang menggunakan kelompok second messenger senyawa camp, cgmp, Ca2+, Fosfoinositol, Lintasan Kinase sebagai mediator intraseluler

5 PERTANYAAN : 1. Bagaimanakah mekanisme kerja hormon? a. Mekanisme kerja Hormon Insulin Pankreas merupakan kelenjar endokrin yang sekaligus berfungsi sebagai kelenjar endokrin. Berdasarkan strukturnya, sebagian besar organ pancreas atau sekitar 98%an berfungsi sebagai kelenjar eksokrin yang menghasilkan senyawa bikarbonat dan getah pancreas yang berperan dalam proses pencernaan. Dimulai dengan berikatnya insulun dengan reseptor glikoprotein yang spesifik pada permukaan sel sasaran. Reseptor ini terdiri dari 2 subunit yaitu: - subunit α yang besar dengan BM yang meluas ekstraseluler terlibat pada pengikatan molekul insulin - subunit β yang lebih kecil dengan BM yang dominan di dalam sitoplasma mengandung suatu kinase yang akan teraktivasi pada pengikatan insulin dengan akibat fosforilasi terhadap subunit β itu sendiri (autofosforilasi) Reseptor insulin yang sudah terfosforilasi melakukan reaksi fosforilasi terhadap substrat reseptor insulin ( IRS -1).IRS-1 yang terfosforilasi akan terikat dengan domain SH2 pada sejumlah proteinyang terlibat langsung dalam pengantara berbagai efek insulin yang berbeda. Pada dua jaringan sasaran insulin yang utama yaitu otot lurik dan jaringan adiposa, serangkaian proses fosforilasi yang berawal dari daerah kinase teraktivasi tersebut akan merangsang protein-protein intraseluler, termasuk Glukosa Transpoter 4 untuk berpindah ke permukaan sel. Jika proses ini berlangsung pada saat pemberian makan, maka akan mempermudah transport zat-zat gizi ke dalam jaringan-jaringan sasaran insulin tersebut. Kelainan reseptor insulin dalam jumlah, afinitas ataupun keduanya akan berpengaruh terhadap kerja insulin. Down Regulation adalah fenomena dimana jumlah ikatan reseptor insulin jadi berkurang sebagai respon terhadap kadar insulin dalam sirkulasi yang meninggi kronik, contohnya pada keadaan adanya kortisol dalam jumlah berlebihan. Sebaliknya jika kadar insulin rendah,maka ikatan reseptor akan mengalami peningkatan.kondisi ini terlihat pada keadaan latihan fisik dan puasa.

6 Kerja hormon insulin yang beragam dapat terjadi dalam waktu beberapa detik atau beberapa menit (kerja pengangkutan, fosforilasi protein, aktivasi dan inhibisi enzim, sintesis RNA) atau sesudah beberapa jam (kerja sintesis protein serta DNA dan pertumbuhan sel) Resepto insulin ditemukan pada sebagian besar sel mamalia dengan konsentrasi sampai per sel, dan sering pula terdapat pada sel yang secara khusus tidak diperkirakan sebagai sasaran insulin. Insulin mempunyai seprangkat efek yang diketahui benar terhadap berbagai proses metabolik kendati juga terlibat dalam pertumbuhan dan replikasi sel (lihat atas) disamping dalam organogenesis serta difensiasi janin dan dalam perbaikan serta regenerasi jaringan. Struktur reseptor insulin dan kemampuan insulin yang berbeda untuk terikat dengan reseptor serta mencetuskan berbagai respons biologik, pada hakekatnya identik dalam semua sel dan semua spesies. Jadi, insulin babi selalu lebih efektif kali daripada proisulin habit yang selanjutnya lebih efektif kali lipat daripada insulin marmut bahkan di dalam tubuh marmut itu sendiri. Reseptor insulin tampaknya sangat dilestarikan yang bahkan melebihi insulinnya sendiri. Kalau insulin terikat dengan reseptor, beberapa peristiwa akan terjadi (1). Terjadi perubahan bentuk reseptort (2), reseptor akan berikatan silang dan membentuk mikroagregat, 3). Reseptor akan mengalami penyatuan (intenalisasi) dan 4). Dihasilkan satu atau lebih sinyal. Kepentingan perubahan bentuk tersebut tidak diketahui dan interanlisasi mungkin merupakan sarana untuk mengendalikan konsentrasi serta pergantian reseptor. Dalam kondisi dengan kadar insulin yang tinggi,misalnya obesitas atau akromegaii, jumlah reseptor insulin berkurang dan jaringan sasaran menjadi kurang peka terhadap insulin. Regulasi ke bawah ini terjadi akibat hilangnya reseptor oleh proses internalisasi yang dengan proses ini, kompleks reseptor insulin akan masuk ke dalam sellewat endositosis dalam vesike bersalut klatrin. Regulasike bawah menjelaskan bagian dari resistansi insulin pada obesitas dan diabetes melitus tipe II. Peranan utama insulin dalam metabolisme karbohidrat, lipid dan protein dapat dipahami paling jelas dengan memeriksa berbagai akibat defisiensi insulin pada manusia. Manifestasi utama penyakit diabetes melitus adalah hiperglikemia, yang terjadi akibat (1) berkurangnya jumlah glukosa yang masuk ke dalam sel; (2). Berkurangnya penggunaan glukosa oleh pelbagai jaringan, dan(3) peningkatan produksi glukosa (glukoneogenesis) oleh hati. Efek Insulin

7 Efek pada hati - membantu glikogenesis - meningkatkan sintesis trigliserida, kolesterol, VLDL - meningkatkan sintesis protein - menghambat glikogenolisis - menghambat ketogenesis - menghambat glukoneogenesis Efek pada otot - membantu sintesis protein dengan : - meningkatkan transport asam amino - merangsang sintesis protein ribosomal - membantu sintesis glikogen Efek pada lemak - membantu penyimpanan triglserida - meningkatkan transport glukosa ke dalam sel lemak - menghambat lipolisis intraseluler b. Mekanisme Kerja Hormon Peptida Sebagian besar hormon peptida dan protein bekerja pada permukaan sel target melalui pembentukan ikatan dengan reseptor spesifik pada membran sel. Terbentuknya ikatan kompleks hormon-reseptor mengaktifkan enzim adenylcyclase, yang melepaskan fosfat dari ATP dan membentuk camp camp (messenger kedua) melekat pada subunit regulator dari protein kinase inaktif protein kinase aktif Adanya ion kalsium dan ATP, protein kinase aktif melakukan fosforilasi produk seluler sebagai tanda awal reaksi sel terhadap induksi hormon

8 camp dapat diinaktifkan oleh enzim fosfodiesterase yang aktifitasnya memerlukan ion magnesium. Enzim inimemiliki berbagai bentuk tergantung pada tipe sel/jaringan. Fosfodiesterase dapat dihambat oleh theophylline, caffeine dan metyl santhine. c. Mekanisme Kerja Hormon Tiroid Hormon T 3 dan T 4 berikatan dengan reseptor spesifiknya dengan afinitas yang tinggi di nukleus sel sasaran. Di sitoplasma hormon ini berikatan pada tempat dengan afinitas yang rendah dengan reseptor spesifiknya. Kompleks hormon reseptor berikatan pada suatu regio spesifik DNA, menginduksi atau merepresi sintesis protein dengan meningkatkan atau menurunkan transkripsi gen. Dari transkripsi gen-gen ini timbul perubahan dari tingkat transkripsi m RNA mereka. Perubahan tingkat mrna ini mengubah tingkatan dari produk protein dari gen ini. Protein ini kemudian memperantarai respon hormon Thyroid. Hormon Thyroid dikenal sebagai modulator tumbuh kembang penting pada usia balita Patofisiologi Pembesaran Thyroid goiter Simple goiter : usaha mengkompensasi produksi hormon thyroid yang kurang Jika berat Hypothyroidisme Therapi dengan hormon thyroid eksogen (Levotiroksin) Hipothyroidisme Dibedakan : - Kreatinisme - Miksedema - hipertensi diastolik - kulit dan rambut kering - sensitif terhadap dingin Hiperthyroidisme Produksi thyroid berlebihan Penyebab bermacam -macam : - Penyakit Grave produksi thyroid merangsang IgG mengaktifkan reseptor TSH, pembesaran difus kelenjar thyroid - Penyakit Plumer thyroid membesar di satu nodul

9 Mekanisme terinci bagaimana hormone-hormon tiroid ini dalam mengatur laju metabolisme aerobic masih merupakan misteri, walaupun sudah dilakukan berbagai percobaan. Walaupun mitokondria adalah tempat kegiatan respirasi yang teratur dan tempat pembentukan ATP di dalam sel-sel, tidaklah jelas benar bagaimana hormone-hormon tiroid mempengaruji kegiatan tertentu. Hormone-hormon tiroid juga mempercepat pendewasaan dan pengembangan jaringan tertentu. Contoh : metamorfosis berudu menjadi katak dewasa dirangsang oleh hormone tiroid. c. Mekanisme Kerja Hormon Adrenalin Mekanisme kerja hormon adrenalin sudah diketahui dengan baik dijadikan model penelitian hormon-hormon yang lain. Jaringan target bagi adrenalin adalah hati dan otot kerangka, demikian juga jantung dan system vaskuler. Adrenalin berikatan dengan reseptor khusus tertentu pada permukaan luar hati dan sel-sel otot, dan meningkatkan aktivitas adenilat siklase pada permukaan dalam untuk mengubah ATP menjadi siklik sdenilat (camp). camp kemudian berikatan dengan subunit pengatur protein kinase menyebabkan melepaskan diri dari subunit katalaitik yang kemudian menjadi aktif. Protein kinase melakukan fosforilasi kinase tidak aktif yang melalui yahap selanjutnya mengaktifkan glikogen fosforilase. Siklik adenilat diuraikan oleh fosfodiesterase, yang diaktifkan oleh Ca 2+ dan kalmodulin, yaitu suatu protein pengatur Ca 2+, dan dihambat oleh teofiolen. Pemecah glikogen oleh adrenalin menjadi glukosa darah didalam hati terjadi melalui mekanisme amplikasi berurutan. Adrenalin tiba dipermukaan sel hati, dimana hormon ini melekat pada reseptor adrenalin yang spesifik. Pengikatan adrenalin, yang sesungguhnya tidak pernah memasuki sel, menyebabkan perubahan terhadap protein reseptor. Akan tetapi perubahan itu disalurkan melalui membrane dan Mengaktifkan adenilat siklase yang terikat pada permukaan dalam membrane. Bentuk aktif adalah adenilat siklase sekarang mengubah ATP menjadi camp, pembawa pesan kedua, yang dengan cepat mencapai konsentrasi puncak kira-kira 10-6 M dalam Sitosol. Sebaliknya, camp berkaitan dengan subunit pengatur protein kinase, menyebabkan bagian katalisnya terbebas menjadi bentuk aktifnya. Adrenalin Penghambat Sintesis glikogen Adrenalin juga dapat menghambat sintesis glikogen dari glukosa di dalam hati. Dengan demikaian hormone ini, menimbulkan aktivitas yang saling berbalasan yang menghasilkan tersedianya glukosa secara maksimal didalam darah. Penghambatan atas glikogen sintase disebabkan oleh serangkaian peristiwa yang dipacu oleh senyawa perangsang yang sama

10 dengan yang menyebabkan percepatan pemecahan glikogen untuk menghasilkan glukosa darah. Dengan jalan ini semua glikogen, glukosa 6-fosfat dan precursor lain yang tersedia diarahkan menuju produksi glukosa darah bebas, dengan demikian menyediakan otot dengan bahan baker maksimal, siap untuk menghadapi keadaan darurat. Selain itu adrenali juga mendorong pemecahan glikogen di dalam otot kerangka dan jantung, juga dengan merangsang fosforilase otot melali camp. Di dalam otot, pemecahan glikogen dirangsang, dengan demikian mempercepat glikolisis dan pembentukan ATP untuk memungkinkan peningkatan yang cepat pada kegiatan otot. d. Mekanisme Kerja Hormon Glukagon Glukagon mendorong peningkatan konsentrasi gula darah, karena itu kegiatannya merupakan kebalikan dari insulin. Pengaruh hiperglikemia glukagon terhadap 2 hal : 1. Glukagon mendorong penguraian glikogen didalam hati untuk menghasilkan glukosa darah, dengan mekanisme yang sama dengan adrenalin. Permukaan membrane plasma sel hati mengandung reseptor spesifik untuk glukagon. Ketika reseptor ini berikatan dengan hormone tersebut, adenilat siklase di dalam membrane plasma diaktifkan dan timbul suatu mekanisme amplikasi yang serupa dengan yang ditimbulkan oleh adrenalin. 2. Glukagon tidak seperti adrenalin, menghambat perombakan glukosa menjadi laktat dan glikolisis. Pengaruh ini disebabkan oleh hambatan tidak langsung isozim-l hati pada piruvat kinase urutan reaksi glikolitik. Glukagoin berbeba dari adrenalin juga karena hormone ini mempunyai masa kerja yang lebih panjang dan tidak merangsang kontraksi jantung atau kenaikkan tekanan darah. e. Mekanisme Kerja Hormon Adenohipofise Merupakan kelenjar yang menghasilkan hormone yang dapat menggiatkan sel target (kelenjar endokrin) lainnya untuk menghasilkan hormone, oleh karena itu sering disebut Master of gland. Hormon yang dihasilkan ialah TSH (Tyroid stimulating hormone), FSH (follicle stimulating hormone), ACTH (Adenocortocortropic hormone), dll. TSH merupakan hormone yang memacu kelenjar tiroid untuk mensekresi hormone tiroksin, sedangkan ACTH merangsang produksi produksi dan sekresi hormone dari bagian korteks adrenal. FSH dan LHdisebut juga Gonaotropin karena merangsang aktivitas gonad jantan dan betina, yaitu testis dan ovarium. f. Mekanisme Kerja Hormon Hipotalamus

11 Hormon hipotalamus atau biasa disebut hormone pembebas Releasing ( hormone)yang bekerja menggiatkan kelenjar pituitary hormone, dan hormone penghambat Inhibiting ( hormone) yang bekerja untuk menghentikan kelenjar pituitary mensekresi hormone. Selain itu bagian ini juga menghasilkan ADH (Antidiuretik Hormone). ADH merupakan hormone yang mampu mengubah permeabilitas tubulus kolektivus terhadap air. Ketika tubuh membutuhkan air maka kelenjar hipofisis bagian posterior akan menghasilkan ADH dan hormone ini memiccu absorbsi air ditubulus kolektivus. Hasilnya berupa urine dengan konsentrasi lebih pekat. Sebaliknya, ketika kebutuhan tubuh terhadap air rendah maka ADH tidak terproduksi. Akibatnya, reabsorbsi air karena pengaruh hormone ini tidak terjadi sehingga hasilnya urine menjadi encer. g. Mekanisme kerja Hormon Paratiroid Kelenjar ini adalah PTH (Paratyroid Hormone) dihasilkan oleh kelenjar paratiroid. 2+ Hormone ini berperan dalam menaikkan kadar kalsium dalam darah. Apabila Cadalam darah kurang maka kelenjar paratiroid akan mensekresi PTH ked ala darah. Tiga mekanisme PTH yaitu memacu reabsorbsi Ca 2+ di tubulus ginjal, meningkatkan pengambilan Ca 2+ oleh usus, dan menginduksi osteoklas pada tulang sejati untuk merombak matrik tulang dalam melepaskan Ca 2+ ke dalam darah. Difisiensi PTH menyebabkan kadar Ca 2+ dalam darah menurun sehingga memacu kontraksi otot rangka secara berlebihan. Kondisi ini dikenal sebagai Tetanus. h. Mekanisme Kerja Hormon Gonad

12

13