INTERAKSI FARMAKOKINETIK KOMBINASI OBAT PARASETAMOL DAN FENILPROPANOLAMIN HIDROKLORIDA SEBAGAI KOMPONEN OBAT FLU Taofik Rusdiana, Fauzi Sjuib dan Sukmadjaja Asyarie ABSTRAK Telah diteliti pengaruh pemberian kombinasi parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida terhadap profil farmakokinetik masing-masing obat di dalam plasma darah manusia. Kadar masing-masing obat dalam plasma ditetapkan secara kromatografi cair kinerja tinggi dengan menggunakan kolom Hypersil C-18 dan fase gerak asetonitrildapar asetat ph 4,6 (7,5:92,5) untuk parasetamol dan asetonitril- natrium heptan 1- sulfonat 0,005 M ph 2,5 (25:75) untuk fenilpropanolamin hidroklorida. Hasil menunjukkan bahwa jika parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida diberikan bersama maka C maks dan AUC 0- kedua obat tersebut lebih kecil, sedangkan t 1/2 β fenilpropanolamin hidroklorida lebih besar dari pada jika diberikan secara tersendiri. ABSTRACT The effect of combination of paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride administration on pharmacokinetics profile of each drug has been studied. The quantitation of paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride in human plasma was determined by high performance of liquid chromatography using a Hypersil C-18 column and a mixture of acetonitrile-sodium acetate buffer of ph 4.6 (7.5 : 92.5) for parasetamol analysis and that of acetonitril-0,005 M solution of sodium 1- heptanesulphonate of ph 2.5 (25 : 75) for phenylpropanolamine hydrochloride analysis. Result showed that when paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride were given concomitantly, their C max and AUC 0- were smaller, while t 1/2 β value of phenylpropanolamine hydrochloride was higher than those given separately. PENDAHULUAN Pada dasarnya suatu penyakit dapat diobati oleh satu obat. Obat tersebut ditetapkan dosis dan frekuensi pemakaiannya dalam sehari karena pada umumnya obat digunakan untuk pemakaian ganda (berulang). Frekuensi pemakaian ditetapkan berdasarkan parameter farmakokinetiknya seperti tetapan kecepatan eliminasi. Semakin kecil tetapan kecepatan eliminasi, maka semakin berkurang frekuensi pemakaiannya dibandingkan dengan obat yang mempunyai tetapan kecepatan eliminasi yang lebih besar. Oleh karenanya, jika seseorang mendapatkan dua jenis obat atau lebih yang mempunyai waktu paruh biologis berbeda maka frekuensi pemakaiannya seharusnya berlainan. Aspek-aspek tersebut di atas dipelajari di dalam ilmu farmakokinetik. Dewasa ini, banyak obat yang dibuat oleh industri farmasi berupa obat kombinasi tetap dalam satu bentuk sediaan farmasi (misalnya tablet atau kapsul) yang mengandung dua zat berkhasiat atau lebih yang diberikan dengan frekuensi pemakaian yang sama. Tampaknya pertimbangan utama yang dipakai oleh industri farmasi tersebut lebih didasarkan pada pertimbangan logic pharmacodynamic, dan masih kurang
memperhatikan aspek farmakokinetik dari obat-obat tersebut. Oleh karena itu dapat terjadi dalam suatu kombinasi obat terdapat komponen-komponen zat aktif yang berlainan parameter farmakokinetiknya, khususnya waktu paruh eliminasi, sehingga apabila dikonsumsi secara bersamaan dan dengan pemberian berulang yang sama, dapat mengakibatkan terjadinya akumulasi pada salah satu obat atau keduanya. Kombinasi obat semacam ini banyak terdapat dalam obat flu atau obat batuk, diantaranya kombinasi obat yang mengandung parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida sebagaimana dapat dilihat tabel 1. Parasetamol (asetaminofen) merupakan turunan senyawa sintetis dari p-aminofenol yang memberikan efek analgesia dan antipiretika. Senyawa ini mempunyai nama kimia N-asetil-paminofenol atau p-asetamidofenol atau 4 - hidroksiasetanilid, bobot molekul 151,16 dengan rumus kimia C 8 H 9 NO 2 dan mempunyai struktur molekul sebagai berikut : Gambar 2.1 Struktur Molekul Parasetamol Fenilpropanolamin hidroklorida adalah senyawa yang termasuk dalam obat simpatomimetis yang secara struktur berkaitan dengan efedrin hidroklorida. Nama kimia dari Fenilpropanolamin hidroklorida (dl- norefedrin) adalah α-(1- aminoetil) benzyl alkohol hidroklorida atau 1-fenil-1-amino-1-propanol hidroklorida. Senyawa ini mempunyai berat molekul 187,67 dengan struktur molekul sebagaimana ditunjukkan gambar 2. Dari pustaka dan hasil penelitian sebelumnya diketahui parasetamol memiliki waktu paruh eliminasi antara 1 3 jam sedangkan fenilpropanolamin hidroklorida memiliki waktu paruh eliminasi antara 3 6 jam. Gambar 2.2 Struktur Molekul fenilpropanolamin Hidroklorida Apabila kombinasi obat tersebut diberikan secara berulang (misalnya tiga kali dalam sehari) maka parasetamol dengan waktu paruh elimasi 1 jam tidak akan menimbulkan akumulasi tetapi fenilpropanolamin hidroklorida dengan waktu paruh eliminasi 6 jam akan memiliki indeks akumulasi (R) diatas 1. Dengan demikian kombinasi obat ini dapat menimbulkan akumulasi fenilpropanolamin dalam tubuh apabila diberikan sehari tiga kali. Berdasarkan uraian diatas, kita perlu untuk mengetahui lebih jauh mengenai profil farmakokinetik dari masing-masing obat dan sejauh mana pengaruh pemberian dalam bentuk kombinasi antara kedua obat dibandingkan profil farmakokinetik masing-masing obat tersebut. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh pemberian kombinasi parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida terhadap profil farmakokinetik dari masing-masing obat dalam plasma darah manusia.
Tabel 1. Beberapa contoh Poduk Obat Flu yang beredar di Indonesia Nama Produk Kandungan Obat (mg/tablet) P SA Et ctm PPA Caf dmp GG Ef FE d-ctm Vit. C Vit B1 Combiflu 250 250 20 30 50 2 Congestril 2 12.5 10 Contrex 500 2 17.5 25 Decolgen 300 1 12.5 25 Farapon 250 250 1.5 12.5 15 Ficosin 325 1 12.5 10 12.5 Flumin 300 2 15 25 Flutamol 600 3 15 30 Flutamol plus 500 1 25 15 Flutop C 160 1 9 7.5 50 Fluvit C 500 1 25 15 Mixagrip 500 2 25 30 Neozef Forte 250 250 2 25 25 Procold 500 2 25 Sanaflu 500 25 Tuzalos 500 1 25 10 Ultraflu 500 2 25 25 50 Keterangan : P = Parasetamol SA = Salisilamid Et = Etenzamida Ctm = Klorfeniramin maleat PPA = Fenilpropanolamin HCl Ef = Efedrin HCl Pz = Prometazin HCl FE = Fenilefrin HCl Caf = Caffein Dmp = Dekstrometorphan HBr GG = Gliserilguaiakolat PE = Pseudoefedrin HCl Vit B = Vitamin B Vit C = Vitamin C BAHAN DAN METODE 1. Bahan, Alat dan Subyek Penelitian Bahan Parasetamol dan Fenilpropanolamin Hidroklorida (PT. Sanbe Farma), Parasetamol dan Fenilpropanolamin Hidroklorida BPFI (PPOM), Asetonitril, Metanol (grade HPLC) Etilasetat, Metilen klorid dan Aqua bidestilata, Natrium 1-heptan sulfonat, Natrium Asetat, Asam asetat glasial, Asam klorida, Dikaliumhidrogenfosfat, Natrium hidroksida. Alat Timbangan analitik (Sartorius tipe n2442), spektrofotometer UV-Vis (Beckman DU7500i), ph meter (BeckmanΦ TM 50), tabung plasma (Vacuette 7 ml), jarum suntik, tabung ekstraksi, agitator vortex, Rotator Roller Mixer, instrumen Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (Hewlett-Packard TM ), kolom C-18 (ODS Hypersil TM, 5 μm, 200 x 4,6 mm) dan alat-alat gelas yang digunakan dalam laboratorium analisis. Subyek percobaan Dalam penelitian ini digunakan enam orang sukarelawan sebagai subjek percobaan yang telah memenuhi persyaratan uji ketersediaan hayati melalui pengujian laboratorium klinik.
2. Metode Pemeriksaan Bahan Baku Pemeriksaan bahan baku parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida yang dilakukan meliputi pemerian, kelarutan, dan identifikasi secara spektrfotometri UV. Seleksi Sukarelawan Dilakukan pengujian klinik terhadap enam orang sukarelawan yang meliputi pengujian terhadap SGOT dan SGPT, kadar kreatinin serum, kadar gula darah, dan darah rutin di Laboratorium Klinik Pramita Bandung. Pemberian Obat Pemberian obat kepada sukarelawan dilakukan dengan metode three way crossover berikut ini : Tabel 2. Metode Pemberian Obat kepada Sukarelawan Sukarelawan Periode I Periode II Periode III 1-2 3-4 5-6 Parasetamol 500 mg Fenilpropanolamin HCL 50 mg Kombinasi Parasetamol 500 mg dan PPA HCl 50 mg Kombinasi Parasetamol 500 mg dan PPA HCl 50 mg Parasetamol 500 mg Fenilpropanolamin HCL 50 mg Fenilpropanolamin HCL 50 mg Kombinasi Parasetamol 500 mg dan PPA HCl 50 mg Parasetamol 500 mg Pengambilan Sampel Darah Pengambilan sampel darah dilakukan pada jam ke- 0,0; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0; 4,0; 5,0; 6,0; 8,0; 10,0; dan 12,0 setelah pemberian obat secara oral. Sampel darah disentrifuga dan diambil plasma-nya kemudian disimpan pada temperatur 20 o C. Penetapan Kadar Obat dalam Plasma a. Parasetamol Kurva Baku Parasetamol Ditimbang parasetamol uji sebanyak 2,5 mg dan dilarutkan dengan metanol dalam labu takar 25 ml. Dari larutan induk tersebut dibuat variasi konsentrasi sebesar 1, 2, 4, 6, 8, dan 10 μg/ml parasetamol dalam plasma. Diambil 1 ml plasma dari setiap konsentrasi di atas dan masukkan ke dalam tabung ekstraksi. Tambahkan 5 ml etil asetat ke dalam tabung tersebut kemudian dikocok dengan menggunakan agitator vortex selama 30 detik dan diputar dalam alat pencampur Roller Mixer selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 400g. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan. Residu dilarutkan kembali dalam 200 μl metanol. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT). Penetapan Kadar Parasetamol dalam Plasma Sukarelawan Sebanyak 1 ml plasma sukarelawan ditambahkan 5 ml etil asetat dalam tabung ekstraksi, kemudian dikocok dengan menggunakan agitator vortex selama 30 detik dan diputar dalam alat pencampur Roller Mixer selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 400g. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan. Residu dilarutkan kembali
dalam 200 μl metanol. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam KCKT. b. Fenilpropanolamin Hidroklorida Kurva Baku Fenilpropanolamin Hidroklorida Ditimbang Fenilpropanolamin Hidroklorida uji sebanyak 2,5 mg dan dilarutkan dengan aqua bidestilata dalam labu takar 25 ml. Dari larutan induk tersebut dibuat variasi konsentrasi sebesar 0,04; 0,06; 0,08; 0,1; 0,2; dan 0,4 μg/ml Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam plasma. Diambil 1 ml dari setiap konsentrasi di atas dan masukkan ke dalam tabung ekstraksi yang telah diisi dengan 100 μl larutan K 2 HPO 4 0,5 M ph 11. Tabung dikocok dengan vortex selama 30 detik dan ditambahkan 5 ml Metilenklorida ke dalam tabung tersebut kemudian diputar dalam alat pencampur Roller Mixer selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 3000g. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan. Residu dilarutkan kembali dalam 200 μl aqua bidestilata. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam KCKT. Penetapan Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma Sukarelawan Sebanyak 1 ml plasma sukarelawan dimasukkan ke dalam tabung ekstraksi yang telah diisi dengan 100 μl larutan K 2 HPO 4 0,5 M ph 11. Tabung dikocok dengan vortex selama 30 detik dan ditambahkan 5 ml Metilenklorida ke dalam tabung tersebut kemudian diputar dalam alat pencampur Roller Mixer selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 3000g. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan. Residu dilarutkan kembali dalam 200 μl aqua bidestilata. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam KCKT. HASIL DAN PEMBAHASAN Pemeriksaan Bahan : Hasil pemeriksaan spektroskopi UV dari parasetamol dan fenilpropanolamin HCl menunjukkan kesesuaian dengan referensi sebagaimanana diperlihatkan gambar di bawah ini : Gambar 1. Kurva serapan UV parasetamol dalam etanol 95 % Gambar 2. Kurva serapan UV fenilpropanolami hidroklorida dalam air Seleksi Sukarelawan Hasil seleksi dan data sukarelawan diberikan dalam tabel 3 di bawah :
Tabel 3. Data Usia, Bobot dan Tinggi Sukarelawan dan Uji Laboratorium Klinik Sukarelawan 1 2 3 4 5 6 Usia (tahun) 24 24 23 24 24 20 Bobot (kg) 59 60 62 57 55 58 Tinggi (cm) 170 168 173 169 169 170 SGOT (U/l) 29 16 16 21 38 25 SGPT (U/l) 32 11 12 11 23 13 Kreatinin Serum (mg/dl) 0,9 0,9 0,9 0,9 1,0 0,9 Glukosa Puasa (mg/dl) 78 95 87 82 79 82 Dari tabel tersebut dapat dinyatakan bahwa ke-enam sukarelawan tersebut memenuhi persyaratan sebagai subjek penelitian farmakokinetik. Penetapan Kadar Obat dalam Plasma Darah Penetapan kadar parasetamol dan fenilpropanolamin HCl dalam plasma dilakukan secara kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC). Contoh kromatogram diperlihatkan gambar berikut : Gambar 5. Kromatogram fenilpropanolamin hidroklorida dalam plasma sukarelawan Keterangan : a) Kromatogram Fenilpropanolamin HCL BPFI dalam plasma (b) Kromatogram Fenilpropanolamin HCL dalam plasma sukarelawam yang diambil 3 jam setelah pemberian Fenilpropanolamin HCL 50 mg secara oral Waktu tambat Fenilpropanolamin HCl (rata-rata) = 5,375 ± 0,105 Gambar 4. Kromatogram parasetamol dalam plasma sukarelawan Keterangan : (a) Kromatogram Parasetamol BPFI dalam plasma b) Kromatogram Parasetamol dalam plasma sukarelawan yang 3 jam setelah pemberian parasetamol 500 mg secara oral Waktu tambat parasetamol (rata-rata ) = 6,201 ± 0,121
Kurva baku parasetamol dan fenilpropanolamin HCl dalam plasma diperlihatkan gambar 6 dan 7. Kurva baku parasetamol dalam plasma diperlihatkan oleh gambar berikut : 30 25 20 15 10 5 0 Kurva Baku C thd Area y = 67,399x - 1,1519 R 2 = 0,9964 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 c ( μ g/ ml) Gambar 6. Kurva kalibrasi fenilpropanolamin HCl dalam plasma pada λ = 208 nm Persamaan garis : Luas Area = 67,399. C 1,152 r : 0,998 Batas Deteksi : 0,025 μg/ml Batas Kuantisasi : 0,068 μg/ml Luas Area (mau) 350 300 250 200 150 100 50 0 y = 29,712x + 3,7753 R 2 = 0,9995 0 2 4 6 8 10 12 Kadar (μg/ml) Gambar 3. Kurva kalibrasi parasetamol dalam plasma pada λ = 254 nm Persamaan garis : Luas Area = 29,712. C + 3,775 r : 0,999 Batas Deteksi : 0,2 μg/ml Batas Kuantisasi : 0,67 μg/ml Hasil penetapan kadar obat dalam plasma darah pada enam sukarelawan diperlihatkan dalam 3-6 berikut : Tabel 3. Kadar Parasetamol dalam Plasma Darah Sukarelawan Setelah Pemberian Dosis Tunggal 500 mg Parasetamol Secara Oral No. t Kadar (μg/ml) (jam) S1 S2 S3 S4 S5 S6 X SD 1 0,00 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 2 0,25 9,593 9,593 9,593 10,582 6,720 11,478 9,593 1,788 3 0,50 11,379 13,738 10,261 15,553 8,387 12,670 12,122 2,833 4 0,75 12,951 12,951 12,951 14,225 10,346 14,283 12,951 2,257 5 1,00 10,059 10,589 8,531 13,079 12,084 12,428 11,342 1,818 6 1,50 8,025 7,954 6,844 10,733 11,073 9,473 9,215 1,805 7 2,00 6,812 6,719 5,705 8,780 9,859 8,343 7,881 1,660 8 3,00 5,123 4,569 3,616 6,615 6,394 5,748 5,389 1,271 9 4,00 3,758 2,704 2,306 5,098 4,667 4,583 3,872 1,271 10 5,00 2,569 1,646 1,204 3,055 3,302 2,988 2,439 0,946 11 6,00 1,526 1,137 0,609 2,140 2,116 2,456 1,692 0,782 12 8,00 0,907 0,631 0,456 0,698 1,198 1,256 0,848 0,358 13 10,00 0,493 0,514 0,272 0,481 0,784 0,851 0,580 0,237 14 12,00 0,360 0,350 0,176 0,320 0,441 0,654 0,388 0,176
Tabel 4. Kadar Parasetamol dalam Plasma Darah Enam Sukarelawan Setelah Pemberian Kombinasi Parasetamol 500 mg dan Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg Secara Oral No. t (jam) Kadar (μg/ml) S1 S2 S3 S4 S5 S6 X SD 1 0,00 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 2 0,25 0,340 6,415 7,150 6,837 3,376 0,572 4,115 3,139 3 0,50 0,556 7,526 8,163 7,497 4,102 3,094 5,156 3,055 4 0,75 1,050 8,141 6,842 8,000 5,186 4,622 5,640 2,668 5 1,00 1,892 6,957 6,303 6,383 6,118 5,459 5,519 1,841 6 1,50 3,140 6,084 5,123 5,462 6,353 4,748 5,152 1,151 7 2,00 5,159 4,235 3,763 4,346 4,303 3,932 4,290 0,483 8 3,00 4,731 2,997 1,772 3,102 2,549 2,253 2,901 1,021 9 4,00 3,641 1,865 1,228 2,231 1,771 1,530 2,044 0,851 10 5,00 2,548 1,012 0,897 1,474 1,236 0,971 1,356 0,621 11 6,00 1,564 0,698 0,675 1,005 1,093 0,435 0,912 0,399 12 8,00 0,864 0,351 0,432 0,546 0,756 0,231 0,530 0,242 13 10,00 0,556 0,195 0,321 0,423 0,567 0,156 0,370 0,176 14 12,00 0,377 0,132 0,265 0,321 0,365 0,123 0,264 0,113 Tabel 5. Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma pada Enam Sukarelawan Setelah Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg Secara Oral No. Kadar (μg/ml) t (jam) S1 S2 S3 S4 S5 S6 X SD 1 0,00 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 2 0,25 0,163 0,035 0,039 0,040 0,069 0,069 0,069 0,017 3 0,50 0,201 0,059 0,071 0,218 0,280 0,158 0,164 0,095 4 0,75 0,247 0,163 0,150 0,250 0,313 0,221 0,224 0,047 5 1,00 0,292 0,241 0,191 0,264 0,350 0,266 0,267 0,058 6 1,50 0,333 0,285 0,228 0,302 0,373 0,293 0,302 0,052 7 2,00 0,401 0,249 0,172 0,331 0,352 0,235 0,290 0,074 8 3,00 0,281 0,152 0,140 0,281 0,303 0,202 0,200 0,074 9 4,00 0,157 0,094 0,115 0,198 0,168 0,168 0,150 0,043 10 5,00 0,119 0,080 0,094 0,130 0,089 0,130 0,107 0,024 11 6,00 0,063 0,080 0,087 0,063 0,063 0,107 0,077 0,019 12 8,00 0,045 0,072 0,057 0,052 0,057 0,078 0,060 0,011 13 10,00 0,037 0,056 0,050 0,042 0,051 0,067 0,051 0,009 14 12,00 0,028 0,045 0,040 0,032 0,042 0,055 0,042 0,009
Tabel 6. Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma pada Enam Sukarelawan Setelah Pemberian Kombinasi Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg Secara Oral No. t (jam) Kadar (μg/ml) S1 S2 S3 S4 S5 S6 X SD 1 0,00 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 2 0,25 0,051 0,030 0,022 0,042 0,052 0,048 0,041 0,012 3 0,50 0,099 0,066 0,039 0,079 0,077 0,062 0,070 0,020 4 0,75 0,130 0,080 0,066 0,118 0,143 0,095 0,105 0,030 5 1,00 0,171 0,119 0,079 0,136 0,153 0,120 0,130 0,032 6 1,50 0,232 0,112 0,093 0,158 0,243 0,149 0,165 0,062 7 2,00 0,188 0,102 0,086 0,127 0,215 0,197 0,153 0,054 8 3,00 0,153 0,085 0,074 0,069 0,167 0,160 0,118 0,046 9 4,00 0,103 0,070 0,068 0,058 0,131 0,113 0,091 0,029 10 5,00 0,063 0,055 0,053 0,046 0,081 0,091 0,065 0,017 11 6,00 0,048 0,049 0,043 0,039 0,068 0,082 0,055 0,017 12 8,00 0,036 0,044 0,032 0,032 0,049 0,059 0,042 0,011 13 10,00 0,032 0,037 0,028 0,026 0,046 0,052 0,037 0,010 14 12,00 0,026 0,030 0,026 0,023 0,041 0,044 0,032 0,009 Keterangan : S = Sukarelawan SD = Standar Deviasi X = Rata-rata
Untuk melihat kinetika obat dalam tubuh dan persamaan farmakokinetika dari masing-masing obat beserta kombinasinya dibuat hubungan/plot antara kadar obat versus waktu. Kurva kinetik parasetamol yang diberikan secara tersendiri dan kombinasi dengan fenilpropanolamin HCl dapat dilihat pada gambar di bawah ini : 100,0 Kadar (mg/ml) 10,0 1,0 0,1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Waktu (jam) Gambar 7. Kurva hubungan antara kadar parasetamol dalam plasma sukarelawan (rata-rata enam sukarelawan) terhadap waktu Keterangan : -----------Pemberian parasetamol 500 mg (tunggal) secara oral Persamaan farmakokinetik : 0,195. t 0,461. t 4,698. t Cp = 4,057. e + 12,566. e 16,623. e Pemberian parasetamol 500 mg dan fenilpropanolamin HCl 50 mg (Kombinasi) secara oral Persamaan farmakokinetik : 0,174. t 0,521. t 2,584. t Cp = 2,128. e + 7,872e 10,0. e
Kurva kinetik fenilpropanolamin HCl yang diberikan secara tersendiri dan kombinasi dengan parasetamol dapat dilihat pada gambar berikut : 1,0 Kadar (mg/ml) 0,1 0,0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Waktu (jam) Gambar 8. Kurva hubungan antara kadar fenilpropanolamin hidroklorida dalam plasma sukarelawan (Rata-rata enam sukarelawan) terhadap waktu Keterangan : -----------Pemberian fenilpropanolamin hidroklorida 50 mg (Tunggal) secara Oral Persamaan Farmakokinetik : 0,09.t 0,538.t 1,138.t Cp = 0,124.e + 0,541.e 0,665.e Pemberian fenilpropanolamin hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg (Kombinasi) secara Oral Persamaan Farmakokinetik 0,07.t 0,468.t 1,014.t Cp = 0,074.e + 0,229.e 0,303.e Perhitungan Parameter Farmakokinetik Dari hasil penetapan kadar obat dalam plasma darah diperoleh kurva yang menggambarkan perubahan kadar obat dalam plasma terhadap waktu. Kedua jenis obat, parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida baik yang diberikan secara tunggal maupun kombinasi memperlihatkan kurva kinetik trieksponensial yang berarti kedua jenis obat tersebut mengalami tiga fase perubahan di dalam tubuh yakni fase absorspi, fase distribusi dan fase eliminasi. Dengan demikian obat mengikuti model dua kompartemen terbuka. Perhitungan parameter farmakokinetik dan persamaan kurva kinetik dari kedua obat tersebut diselesaikan dengan menggunakan persamaan-persamaan matematika yang berlaku untuk model dua kompartemen terbuka. Selanjutnya dari persamaan farmakokinetik masing-masing obat, dihitung parameter farmakokinetiknya
berdasarkan persamaan yang berlaku untuk model kompartemen dua. Hasil perhitungan parameter farmakokinetik diperlihatkan dalam tabel berikut : Tabel 7. Parameter Farmakokinetik Parasetamol pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian tersendiri Parasetamol Dosis 500 mg secara Oral Sukarelawan Parameter Farmakokinetik 1 2 3 4 5 6 X SD A 11,755 19,009 12,959 16,395 11,290 12,399 13,968 3,061 B 5,476 2,111 3,013 3,340 9,061 4,536 4,590 2,489 C 17,231 21,120 15,972 19,735 20,351 16,935 18,557 2,109 α 0,520 0,747 0,605 0,461 0,549 0,472 0,559 0,106 β 0,231 0,147 0,238 0,195 0,250 0,163 0,204 0,042 k a 3,906 5,207 4,366 6,697 1,000 5,279 4,409 1,924 t 1/2 α 1,333 0,928 1,145 1,503 1,262 1,468 1,273 0,215 t 1/2 β 3,000 4,714 2,912 3,554 2,772 4,252 3,534 0,795 k 12 0,056 0,156 0,067 0,041 0,058 0,076 0,076 0,041 k 21 0,323 0,207 0,307 0,240 0,383 0,246 0,284 0,065 k e 0,372 0,531 0,469 0,375 0,358 0,313 0,403 0,081 C maks 12,951 13,738 12,951 15,55 12,08 14,28 13,593 1,220 t maks 0,75 0,50 0,75 0,50 1,00 0,75 0,708 0,188 AUC 0-39,831 29,514 49,244 49,244 47,534 51,142 44,418 8,303 Tabel 8. Parameter Farmakokinetik Parasetamol pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian Kombinasi Parasetamol Dosis 500 mg dan Fenilpropanol-amin Hidroklorida Dosis 50 mg secara Oral Sukarelawan Parameter Farmakokinetik 1 2 3 4 5 6 X SD A 9,161 8,278 18,941 7,572 24,722 8,785 12,910 7,168 B 4,495 2,384 1,129 1,581 3,327 0,795 2,285 1,416 C 13,656 10,662 20,070 9,153 28,049 9,580 15,195 7,483 α 0,445 0,527 0,976 0,439 1,246 0,529 0,694 0,337 β 0,207 0,244 0,122 0,133 0,182 0,158 0,174 0,046 ka 4,466 4,870 3,044 9,438 1,692 1,682 4,199 2,896 t1/2 α 1,557 1,315 0,710 1,579 0,556 1,310 1,171 0,435 t1/2 β 3,348 2,840 5,680 5,211 3,808 4,386 4,212 1,093 k12 0,044 0,045 0,228 0,072 0,384 0,055 0,138 0,139 k21 0,285 0,307 0,170 0,186 0,308 0,189 0,241 0,066 ke 0,323 0,418 0,700 0,314 0,736 0,443 0,489 0,185 Cmaks 5,159 8,141 8,163 8,000 6,353 5,459 6,879 1,396 t maks 2,000 0,750 0,500 0,750 1,500 1,000 1,083 0,563 AUC 0-24,939 17,229 22,135 26,963 24,075 16,526 21,978 4,250
Tabel 9. Parameter Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian Tersendiri Fenilpropanolamin Hidroklorida Dosis 50 mg secara Oral Sukarelawan Parameter Farmakokinetik 1 2 3 4 5 6 A 1,233 0,878 0,161 1,217 0,358 0,990 0,806 0,449 B 0,121 0,180 0,121 0,139 0,107 0,158 0,138 0,027 C 1,354 1,058 0,282 1,356 0,465 1,148 0,944 0,460 α 0,660 1,161 0,407 0,615 0,165 0,717 0,621 0,333 β 0,120 0,116 0,092 0,121 0,077 0,087 0,102 0,019 Ka 1,086 1,128 0,935 1,000 1,946 1,009 1,184 0,379 t1/2 α 1,050 0,597 1,703 1,127 4,200 0,967 1,607 1,319 t1/2 β 5,775 5,974 7,533 5,727 9,000 7,966 6,996 1,370 k12 0,141 0,525 0,107 0,131 0,014 0,271 0,198 0,180 k21 0,168 0,294 0,227 0,172 0,097 0,174 0,189 0,066 Ke 0,471 0,458 0,165 0,434 0,131 0,359 0,336 0,151 Cmaks 0,401 0,285 0,228 0,331 0,373 0,302 0,320 0,062 t maks 2,00 1,50 1,50 2,00 1,50 1,50 1,667 0,258 AUC 0-1,808 1,623 1,543 1,813 2,208 2,179 1,862 0,277 X SD Tabel 10. Parameter Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian Kombinasi Fenilpropanolamin Hidroklorida Dosis 50 mg dan Parasetamol Dosis 500 mg secara Oral Sukarelawan Parameter Farmakokinetik 1 2 3 4 5 6 A 1,536 0,070 0,070 0,577 0,314 0,662 0,538 0,548 B 0,069 0,092 0,048 0,061 0,070 0,109 0,075 0,022 C 1,605 0,162 0,118 0,638 0,384 0,771 0,613 0,550 α 0,886 0,510 0,250 1,083 0,366 0,743 0,640 0,320 β 0,079 0,093 0,051 0,081 0,043 0,076 0,071 0,019 ka 1,035 1,434 1,053 1,392 0,854 0,885 1,109 0,249 t1/2 α 0,782 1,359 2,772 0,640 1,893 0,933 1,397 0,813 t1/2 β 8,772 7,452 13,588 8,556 16,116 9,118 10,600 3,435 k12 0,236 0,129 0,072 0,491 0,153 0,317 0,233 0,153 k21 0,114 0,330 0,132 0,177 0,102 0,170 0,171 0,083 ke 0,616 0,144 0,097 0,496 0,154 0,332 0,306 0,213 Cmaks 0,232 0,119 0,093 0,158 0,243 0,197 0,174 0,061 t maks 1,500 1,000 1,500 1,500 1,500 2,000 1,500 0,316 AUC 0-1,282 1,020 1,092 0,940 2,085 1,648 1,344 0,442 Keterangan : A adalah perpotongan ordinat dengan fase distribusi, B adalah perpotongan ordinat dengan fase eliminasi dan C adalah perpotongan ordinat dengan fase absorpsi, α adalah tetapan kecepatan distribusi (jam -1 ), β adalah tetapan kecepatan eliminasi (jam -1 ), ka adalah tetapan kecepatan absorpsi (jam -1 ), t 1/2 α = waktu paruh distribusi (jam), t 1/2 β = waktu paruh eliminasi (jam), k 12 = tetapan laju distribusi dari kompartemen sentral ke kompartemen tepi; k 21 = tetapan laju distribusi dari kompartemen tepi ke kompartemen sentral, ke adalah tetapan kecepatan eliminasi (jam -1 ),C maks = kadar puncak (μg/ml), t maks = waktu tercapainya kadar puncak (jam), AUC 0- = luas daerah di bawah kurva dari t =0 sampai t = (μg/ml.jam), X=ratarata, SD = Standar Deviasi X SD
Interpretasi Data Untuk melihat apakah terdapat perbedaan yang bermakna diantara parameter farmakokinetik masingmasing obat yang diberikan secara tersendiri/tunggal dan kombinasi, maka data-data parameter farmakokinetik utama yang terdapat dalam tabel 7-10 diinterpretasikan secara statistik dengan menggunakan uji t-student pasangan sepadan. Hasilnya dapat dilihat pada tabel berikut : Tabel 11. Hasil Uji t-student Pasangan Sepadan terhadap Pemberian Parasetamol 500 mg (Tunggal) dengan Pemberian Parasetamol 500 mg dan Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg (Kombinasi) secara Oral Parameter Farmakokinetik t t kritis pada p= 0,05 Keterangan ka 0,877 2,571 TB t 1/2 β 1,056 2,571 TB ke 1,091 2,571 TB AUC total 6,754 2,571 B C maks 10,512 2,571 B t maks 1,861 2,571 TB Tabel 12. Hasil Uji t-student Pasangan Sepadan terhadap Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg (Tunggal) dengan Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg (Kombinasi) secara Oral Parameter Farmakokinetik t t kritis pada p= 0,05 Keterangan ka t 1/2 β ke AUC total C maks t maks 0,343 2,571 TB 3,614 2,571 B 0,463 2,571 TB 5,238 2,571 B 13,148 2,571 B 1,000 2,571 TB Keterangan : P= aras keberartian, B= Bermakna, TB = Tidak Bermakna Hasil penetapan parameter farmakokinetik dari kedua obat baik tunggal maupun kombinasi menunjukkan nilai tetapan absorpsi (k a ) tidak berbeda secara bermakna, artinya pemberian secara bersamaan (kombinasi) antara parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida tidak mempengaruhi kecepatan absorpsi masing-masing obat yang diberikan secara tunggal. Hal yang sama ditunjukkan nilai tetapan laju elimiasi dari kompartemen sentral (k e ) dan waktu tercapainya konsentrasi puncak (t maks ) yang tidak berbeda secara bermakna antara pemberian secara tunggal dengan
kombinasi baik pada parasetamol maupun fenilpropanolamin hidroklorida. Perbedaan waktu paruh eliminasi dari seluruh tubuh (t ½ β) untuk parasetamol antara pemberian tunggal dan kombinasi, tidak bermakna secara statistik dengan metode uji t-student pasangan sepadan pada aras keberartian (p) 0,05. Akan tetapi untuk nilai t ½ β dari fenilpropanolamin hidroklorida berbeda secara bermakna antara nilai t ½ β fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara tunggal (rata-rata 6,99 jam) dan yang diberikan secara kombinasi dengan pemberian parasetamol (rata-rata 10,60 jam). Dengan demikian pemberian secara bersamaan antara parasetamol dosis 500 mg dan fenilpropanolamin hidroklorida dosis 50 mg, mempengaruhi waktu paruh eliminasi fenilpropanolamin hidroklorida yakni menjadi lebih lama, sedangkan pada parasetamol tidak berpengaruh. Nilai AUC 0- (luas daerah di bawah kurva) dan C maks (konsentrasi puncak) dari kedua obat memiliki perbedaan bermakna baik nilai AUC 0- dan C maks untuk parasetamol maupun fenilpropanolamin hidroklorida antara obat yang diberikan secara tunggal dan kombinasi. Dari hasil tersebut dapat dikatakan bahwa tingkat absorpsi untuk parasetamol yang diberikan secara tunggal lebih besar dari pada tingkat absorpsi parasetamol yang diberikan secara kombinasi. Demikian pula tingkat absorpsi fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara tunggal lebih besar dari tingkat absorpsi fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara kombinasi. Dengan demikian pemberian bersamaan antara parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida dalam bentuk kombinasi tetap dapat menurunkan tingkat absorpsi dari masing-masing obat. Parameter t ½ β, C maks dan AUC 0- merupakan parameter farmakokinetik yang sangat penting untuk menetapkan profil farmakokinetik suatu obat. Dengan demikian dapat dikatakan bahwa profil farmakokinetik fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara tunggal berbeda secara bermakna dengan profil farmakokinetik parasetamol yang diberikan secara kombinasi dengan parasetamol. Sementara pengaruh pemberian kombinasi obat ini terhadap parasetamol hanya mempengaruhi nilai C maks dan AUC 0-. Oleh karena itu pemberian secara bersamaan (kombinasi tetap) dari parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida berpengaruh terhadap nilainilai parameter atau profil farmakokinetik dari masing-masing obat tersebut. Sehingga diperlukan adanya pengkajian lebih lanjut untuk menentukan frekuensi pemakaian dan dosis dari kedua obat tersebut apabila diberikan sebagai kombinasi tetap, sebagaimana terdapat dalam obat flu atau obat batuk yang banyak beredar di Indonesia. KESIMPULAN Pemberian kombinasi parasetamol dosis 500 mg dan fenilpropanolamin hidroklorida dosis 50 mg secara oral pada enam orang sukarelawan mempengaruhi profil farmakokinetik masing-masing obat yang diberikan secara tersendiri/tunggal. Pada profil farmakokinetik parasetamol yang diberikan secara kombinasi dengan fenilpropanolamin HCl menunjukkan nilai kadar puncak (C maks ) dan Luas Area di bawah Kurva (AUC 0- ) lebih kecil dari pada nilai C maks dan AUC 0- dari parasetamol yang diberikan secara tersendiri/ tunggal. Sedangkan pada profil farmakokinetik fenilpropanolamin HCl yang diberikan secara kombinasi dengan parasetamol juga menunjukkan nilai C maks dan AUC 0- yang lebih kecil serta nilai waktu paruh eliminasi dari tubuh (t ½ β, ) yang lebih
besar dari pada nilai C maks, AUC 0-, dan t ½ β dari fenilpropanolamin HCl yang diberikan secara tersendiri/tunggal. SARAN Dari hasil penelitian ini perlu untuk melakukan penelitian farmakokinetik lebih lanjut dari kombinasi obat yang mengandung komponen lain yang terdapat dalam obat flu atau kombinasi obat lain yang banyak beredar di masyarakat. Kami juga menyarankan bagi masyarakat umum untuk berhati-hati mengkonsumsi produk obat berupa kombinasi dari berbagai zat aktif karena dikhawatirkan kombinasi semacam itu tidak rasional dipandang dari aspek farmakokinetik. Dengan kata lain sebaiknya masyarakat mengkonsumsi obat dalam bentuk tunggal. DAFTAR PUSTAKA Ameer, B., Greenblatt, D.J., Divoll, M., Abernethy, D.R., Shargel, L., Highperformance Liquid Chromatographic Determination of Acetaminophen in Plasma : Single-dose Pharmacokinetic studies, J. Chromatogr, 226, 1981, 224-230. Budavari, S. (Ed.), The Merck Index, 11 th ed., Merck and Co. Inc., Rahway NJ., 1989, 40. Cahyati, Y., Validasi Uji Ketersediaan Hayati, Proceedings Seminar Validasi di Industri Farmasi sebagai Pendukung CPOB, ITB, 1992, 78-90. Ditjen POM, DepKes RI, Farmakope Indonesia, ed.4, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta, 1995, 649, 669. Dowse, R., Haigh, J.M., and Kanfer, I., Determination of Phenylpropanolamine in Serum and Urine by High-Performance Liquid Chromatography, J. Pharm. Sci.,72, 1983, 1018-1020. El-Obeid, A.H., Al-Badr A. Abdullah, Acetaminophen, in Analytical Profile of Drug Substances, Vol. 14, Ed. K. Florey, Academic Press, New York, 1985, 551-596. Informasi Spesialite Obat (ISO) Indonesia, edisi Farmakoterapi, vol. XXXV, Ikatan Sarjana Farmasi Indonesia, Jakarta, 2001, 300-311. Kanfer, I., Haigh, J.M., Dowse, R., Phenylpropanolamine Hydrochlroride, in Analytical Profile of Drug Substances, Vol. 12, Ed. K. Florey, Academic Press, New York, 1977, 357-383. Mc Evoy, G.K., K. Litvak and O.H. Welsh, Drug Information, Vol. American Hospital Formulary Service, American Society of Health-System Pharmacist, New York, 1999, 1137-1139, 1826-1833.
Niazi., S., Textbook of Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics, Appleton- Century-Crofts, New York, 1978, 141-173. Rusdiana, T., Sjuib, F., dan Asyarie, Profil Farmakokinetik Parasetamol Dalam Plasma Darah Manusia Setelah Pemberian Dosis Tunggal Secara Oral, Farmaka, Vol. 1., No. 2., 2003, 11-17. Rusdiana, T., Sjuib, F., dan Asyarie, Profil Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida Dalam Plasma Darah Manusia Setelah Pemberian Dosis Tunggal Secara Oral, Farmaka, Vol. 1., No. 3., 2003, 1-6. Schefler, W.C., Statistika untuk Biologi, Farmasi, Kedokteran dan Ilmu yang Bertautan, Diterjemahkan: Suroso, Penerbit ITB, Bandung, 1987, 98-102. Shargel, L and Yu, A., Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 4 th Appleton & Lange, 1999, 433. ed., Sjuib, Fauzi, Pertimbangan Farmakokinetik dari Obat Kombinasi Tetap di Indonesia, Prosiding Forum Temu Ilmiah Farmasetika, Bandung, 2000, 94-97. Wagner, J. G., Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics, first ed., Drug Intelligence Publication, Inc., Illinois, 1979, 105-106. Wagner, J. G., Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, first ed., Drug Intelligence Publication, Inc., Illinois, 1971, 237-241.