PENGARUH DOSIS STATIN TERHADAP KADAR LIPID PLASMA DAN TESIS

1 PENGARUH DOSIS STATIN TERHADAP KADAR LIPID PLASMA DAN OUTCOME FUNGSIONAL PADA PASIEN STROKE ISKEMIK TESIS FRANZ JULIUS H. 087112004 PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK SPESIALIS ILMU PENYAKIT SARAF FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2010

2 PENGARUH DOSIS STATIN TERHADAP KADAR LIPID PLASMA DAN OUTCOME FUNGSIONAL PADA PASIEN STROKE ISKEMIK TESIS Untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinis Spesialis Saraf Pada Program Studi Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran Oleh FRANZ JULIUS H. 087112004 PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK SPESIALIS ILMU PENYAKIT SARAF FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2010

3 Judul Tesis : Pengaruh Dosis Statin Terhadap Kadar Lipid Plasma Dan Outcome Fungsional Pada Pasien Stroke Iskemik Nama Mahasiswa : FRANZ JULIUS H. Nomor Induk Mahasiswa : 087112004 Program Magister Konsentrasi : Magister Kedokteran Klinik : Ilmu Penyakit Saraf Menyetujui Komisi Pembimbing Prof. DR. dr. Hasan Sjahrir, Sp.S (K) Ketua Ketua Program Studi Ketua TKP PPDS I Dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K) dr. Zainuddin Amir, SpP(K) Tanggal Lulus:

4 Telah diuji pada Tanggal : 22 Juni 2010 PANITIA PENGUJI TESIS Ketua Anggota : Prof. DR. Dr. Hasan Sjahrir, Sp.S (K) : 1. Prof. Dr. Darulkutni Nasution, Sp.S (K) 2. Dr. Darlan Djali Chan, Sp.S 3. Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K) 4. Dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K) 5. Dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S 6. Dr. Aldy S. Rambe, Sp.S 7. Dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S 8. Dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S 9. Dr. Cut Aria Arina, Sp.S 10. Dr. Kiki M. Iqbal, Sp.S 11. Dr. Alfansuri Kadri, Sp.S 12. Dr. Dina Listyaningrum, Sp.S, MSi,Med 13. Dr. Aida Fitri, Sp.S

5 PERNYATAAN PENGARUH DOSIS STATIN TERHADAP KADAR LIPID PLASMA DAN OUTCOME FUNGSIONAL PADA PASIEN STROKE ISKEMIK TESIS Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan disuatu perguruan tinggi, dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah dituliskan atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka. Medan, 21 Juni 2010 FRANZ JULIUS H.

6 UCAPAN TERIMA KASIH Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Kuasa yang telah memberikan segala berkat dan rahmat-nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penulisan tesis ini. Penulisan tesis ini adalah untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran / Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan. Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada : 1. Rektor, Dekan Fakultas Kedokteran, dan Ketua TKP PPDS-I Fakultas Kedokteran yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik- Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. 2. Prof. DR. Dr. Hasan Sjahrir, Sp.S (K), selaku Ketua Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran / RSUP H. Adam Malik Medan dan guru penulis yang tidak pernah bosan dan penuh kesabaran dalam membimbing, mengoreksi, serta selalu memberikan masukan-masukan dan arahan selama penulis mengikuti Program

7 Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran. 3. Dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K), Ketua Program Studi PPDS-I Neurologi Fakultas Kedokteran yang banyak memberikan masukan-masukan berharga kepada penulis selama mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik-Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran dan penyelesaian tesis ini. 4. Dr. H. Yuneldi Anwar, Sp.S (K) dan Prof. Dr. Darulkutni Nasution, Sp.S (K), selaku pembimbing penulis yang dengan sabar dan sepenuh hati dalam membimbing, mengoreksi dan mengarahkan penulis mulai dari perencanaan, pembuatan dan penyelesaian tesis ini. 5. Guru-guru penulis: Dr. Darlan Djali Chan, Sp.S; Dr. Irsan NHN Lubis, Sp.S; Dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S; Dr. Aldy S. Rambe, Sp.S; Dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S; Dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S; Dr. Cut Aria Arina, Sp.S; Dr. S. Irwansyah, Sp.S; Dr. Kiki M.Iqbal, Sp.S; Dr. Alfansuri Kadri, Sp.S; Dr. Dina Listyaningrum, Sp.S, Msi,Med; Dr. Aida Fitri, Sp.S dan guru-guru lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak memberikan masukan selama mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik.

8 6. Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik sehingga penulis dapat mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik. 7. Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam pembuatan tesis ini. 8. Rekan-rekan sejawat peserta PPDS-I Departemen Neurologi FK- USU/RSUP. H. Adam Malik Medan, yang banyak memberikan masukan berharga kepada penulis melalui berbagai diskusi dalam beberapa pertemuan formal maupun informal, serta yang selalu memberikan dorongan semangat kepada penulis dalam menyelesaikan Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Spesialis Ilmu Penyakit Saraf. 9. Para perawat dan pegawai di berbagai tempat dimana penulis pernah bertugas selama menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik ini, serta berbagai pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak membantu penulis dalam menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Spesialis Ilmu Penyakit Saraf. 10. Semua pasien stroke iskemik yang telah bersedia ikut serta untuk berpartisipasi secara sukarela dalam penelitian ini.

9 11. Kedua orang tua yang sangat penulis hormati dan sayangi Ir. F. Hutapea dan L. br Manik yang telah bersusah payah dengan cinta kasih dan pengorbanannya dalam membesarkan, mendidik, membimbing, dan memotivasi serta selalu mendoakan penulis sejak lahir hingga saat ini. 12. Kedua mertua saya, M. Sitanggang, SE dan D. br Silaban, yang telah banyak memberikan semangat, nasehat dan doa kepada penulis selama menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Spesialis Ilmu Penyakit Saraf. 13. Seluruh saudara kandung saya, Ir. Eben Hutapea, Lydia Hutapea, SE, Oinike Hutapea, Amd, para ipar saya A. br Tampubolon, SS, Kristofel Sitanggang, SE dan Josua Sitanggang, SE, serta keponakan saya Daniel dan Christo yang terus memberikan semangat dan doa kepada penulis selama menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik- Spesialis Ilmu Penyakit Saraf. 14. Dan yang teristimewa untuk istriku tercinta Erna Tiorina Sitanggang, SE, atas doa dan motivasinya, serta pengertian yang mendalam, yang selalu mendampingi dengan sabar serta penuh rasa cinta dan kasih sayang setiap harinya baik dalam suka maupun duka selama penulis menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik ini.

10 Semoga Tuhan Yang Maha Pengasih dan Penyayang akan membalaskan semua jasa-jasa dan perbuatan baik mereka yang telah membantu penulis dengan tanpa pamrih dalam mewujudkan cita-cita penulis. Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi kita semua. Amin. Penulis Franz Julius H.

11 ABSTRAK Latar Belakang : Kadar kolesterol yang tinggi merupakan faktor resiko untuk stroke iskemik. Pemberian segera statin kemungkinan dapat menurunkan kadar lipid plasma sehingga akan menghasilkan outcome yang lebih baik pada pasien stroke iskemik akut. Tujuan : Studi ini dilakukan untuk mengetahui adakah pengaruh dosis statin terhadap kadar lipid plasma dan outcome fungsional pada pasien stroke iskemik. Metode : Penelitian ini menggunakan metode eksperimen dengan rancangan randomized control-group pretest-postest design. Penelitian dilakukan terhadap 3 kelompok, yaitu pemberian Simvastatin 10mg, 20mg, dan Atorvastatin calcium 20mg, dengan jumlah 12 pasien per kelompoknya. Kadar lipid plasma diukur tiga kali, sebelum pengobatan, setelah pengobatan hari ke-14, dan ke-28. Untuk mengetahui perbedaan rerata kadar lipid plasma sebelum dan sesudah pengobatan pada ketiga kelompok digunakan uji Anova, dengan taraf signifikan p<0,05. Outcome dinilai dengan menggunakan NIHSS ( 5=stroke ringan;6-13=sedang;>13=berat) dan mrs (1-2=baik;3-6=buruk), dan untuk melihat perubahan outcome tiap kelompok digunakan uji Wilcoxon(p<0,05). Hasil : Dari 12 sampel tiap kelompoknya, Simvastatin 10mg menurunkan secara bermakna rerata kadar total kolesterol(p=0,01) dan trigliserida(p=0,0001), Simvastatin 20mg menurunkan secara bermakna rerata kadar total kolesterol(p=0,003) dan trigliserida(p=0,0001). Atorvastatin calcium 20mg menurunkan secara bermakna rerata kadar total kolesterol(p=0,0001), trigliserida(p=0,008) dan LDL(p=0,0001). Perubahan skor outcome NIHSS dan mrs yang bermakna terjadi pada kelompok yang diberikan Atorvastatin calcium 20 mg (p=0,025) Kesimpulan : Studi ini menunjukkan bahwa penggunaan Atorvastatin calcium 20mg segera setelah serangan stroke iskemik, dapat menurunkan kadar lipid plasma dan perubahan outcome lebih bermakna dibandingkan dengan Simvastatin 10 dan 20 mg. Kata kunci : stroke iskemik, dosis statin, lipid plasma, outcome

12 ABSTRACT Background : High level of cholesterol is the risk factor for ischemic stroke. Early treatment with statins may reduce plasma lipid level and, therefore improve outcomes of acute ischemic stroke. Objective : This study was performed to determine the effects of dosage of statins on the level of plasma lipid and functional outcome in ischemic stroke. Methods : Randomized, control-group, pretest-postest design was used in this study. The subjects was divided by 3 groups, the first used Simvastatin 10mg, the second used 20mg, and the third used Atorvastatin calcium 20mg, which of 12 patients for each group. The average of plasma lipid was measured three times, the first was before treatment, then followed in day 14th and 28th after treatment. To determine the difference of plasma lipid, before and after treatment, Anova test (p<0,05) was used. Outcome was measured with NIHSS ( 5=mild;6-13=moderate;>13 severe) and mrs (1-2=good;3-6=poor), and changes of outcome was determined by using the Wilcoxon test. Results : From 12 samples for each group, Simvastatin 10mg reduced total cholesterol (p=0,01) and triglyceride level (p=0,0001), Simvastatin 20mg reduced total cholesterol (p=0,003) and triglyceride level (p=0,0001). Atorvastatin calcium 20mg reduced the total cholesterol (p=0,0001), triglyceride (p=0,008) and LDL level (p=0,0001). Atorvastatin calcium 20mg improved outcome in NIHSS and mrs score was significant (p=0,025). Conclusion : This study suggested that early treatment with atorvastatin calcium 20mg for acute ischemic stroke could reduce the plasma lipid level and improved functional outcome more significant than Simvastatin 10mg and 20mg. Key Words: ischemic stroke, dosage of statins, plasma lipid, outcome

13 DAFTAR ISI Halaman Halaman Pengesahan Tesis... Ucapan Terima Kasih... Abstrak... Daftar Isi... Daftar Singkatan... Daftar Lambang... Daftar Gambar... Daftar Tabel... BAB I. PENDAHULUAN... I.1. Latar Belakang... I.2. Perumusan Masalah... I.3. Tujuan Penelitian... I.3.1. Tujuan Umum... I.3.2. Tujuan Khusus... I.4. Hipotesis... I.5. Manfaat Penelitian... BAB II. TINJAUAN PUSTAKA... II.1. Stroke Iskemik... II.1.1. Definisi... II.1.2. Epidemiologi... II.1.3. Faktor Resiko... II.1.4. Klasifikasi... II.1.5. Patofisiologi... II.2. Lipid Plasma... II.3. Statin... II.3.1. Kimia dan Farmakokinetika... II.3.2. Cara Kerja Statin... II.3.3. Penggunaan dan Dosis Terapeutik... II.3.4. Toksisitas... II.4. Outcome Stroke... II.5. KERANGKA KONSEPSIONAL... BAB III. METODE PENELITIAN... III.1. Tempat dan Waktu... III.2. Subjek Penelitian... III.2.1. Populasi Sasaran... ii v x xii xv xvii xviii xix 1 1 5 5 5 6 7 7 8 8 8 8 9 10 14 16 23 24 26 29 29 31 35 36 36 36 36

14 III.2.2. Populasi terjangkau... III.2.3. Besar sampel... III.2.4. Kriteria Inklusi... III.2.5. Kriteria Eksklusi... III.3. Batasan Operasional... III.4. Instrumen Penelitian... III.5. Rancangan Penelitian... III.6. Pelaksanaan Penelitian... III.6.1. Pengambilan Sampel... III.6.2. Kerangka Operasional... III.7. Variabel yang Diamati... III.8. Analisa Statistik... BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN... IV.1. HASIL PENELITIAN... IV.1.1. Karakteristik Subjek Penelitian... IV.1.2. Perbedaan Kadar Lipid Plasma Sebelum Mendapat Perlakuan... IV.1.3. Perbedaan Kadar Lipid Plasma Setelah Mendapat Perlakuan... IV.1.3.1. Perbedaan Rerata Kadar Total Kolesterol... IV.1.3.2. Perbedaan Rerata Kadar Trigliserida... IV.1.3.3. Perbedaan Rerata Kadar HDL kolesterol... IV.1.3.4. Perbedaan Rerata Kadar LDL kolesterol... IV.1.4. Perubahan Kadar Lipid Plasma Setelah Mendapat Perlakuan... IV.1.4.1. Perubahan Rerata Kadar Total Kolesterol... IV.1.4.2. Perubahan Rerata Kadar Trigliserida... IV.1.4.3. Perubahan Rerata Kadar HDL kolesterol... IV.1.4.4. Perubahan Rerata Kadar LDL kolesterol... IV.1.5. Perubahan Outcome Fungsional Sesudah Mendapatkan Perlakuan IV.2. PEMBAHASAN... IV.2.1. Karakteristik Subjek Penelitian... IV.2.2. Rerata Kadar Lipid Plasma Sebelum Mendapat Perlakuan... IV.2.3. Perubahan Kadar Lipid Plasma Setelah Mendapat Perlakuan... IV.2.4. Perubahan Outcome Fungsional Pada Ketiga kelompok Perlakuan.. BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN... V.1. KESIMPULAN... V.2. SARAN... Daftar Pustaka... 36 36 37 38 38 40 40 41 41 42 43 43 44 44 44 47 49 49 51 53 54 56 56 57 58 60 61 63 63 64 65 67 70 70 71 72

15 Lampiran 1. Lembar Penjelasan Kepada Calon Subjek Penelitian... 2. Surat Persetujuan Ikut Dalam Penelitian... 3. Lembar Pengumpulan Data... 4. National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS)... 5. modified Rankin Scale (mrs)... 6. Bagan Jadwal Makan Obat... 7. Lembar Persetujuan Komisi Etik... 8. Karakteristik Data Pasien Stroke Iskemik Yang mendapatkan Statin... 9. Riwayat Hidup Peneliti... 77 81 82 84 86 87 88 89 93

16 DAFTAR SINGKATAN ADL ASAP : Activities of Daily Living : Atorvastatin vs Simvastatin on Atherosclerosis Progression ASCOT-LLA : Atorvastatin in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm ASNA ATP III BI HDL HMG-CoA Hs-CRP IMT IDL LACI LDL MCP M-FIM mrs NCEP NIHSS NO : ASEAN Neurologic Association : Adult Treatment Panel III : Barthel Index : High Density Lipoprotein : Hydroxy-Methyl-Glutaryl-Coenzyme A : high sensitivity C-Reactive Protein : intima media thickness : Intermediate Density Lipoprotein : Lacunar Infark : Low Density Lipoprotein : Monocyte chemoattractant protein-1 : Motor component of Functional Independence Measure : modified Rankin Scale : National Cholesterol Education Program : National Institute of Health Stroke Scale : Nitric Oxide

17 PACI POCI TACI TIA VLDL WHO : Partial Anterior Circulation Infark : Posterior Circulation Infark : Total Anterior Circulation Infark : Transient Ischemic Attack : Very Low Density Lipoprotein : World Health Organitation

18 DAFTAR LAMBANG α β cm dl Hg mg mm n p : alfa : beta : Centimeter : Desi Liter : Mercury : Miligram : Milimeter : Besar sampel : Tingkat kemaknaan % : Persen SD Zα : Standart deviation : Nilai baku normal berdasarkan nilai α (0,01) yang telah ditentukan 1,96 Zβ : Nilai yang ditetapkan peneliti (10%) Zβ = 1,282

19 DAFTAR GAMBAR Halaman Gambar 1. Jalur Transport Lipid. 22 Gambar 2. Rumus Bangun Penghambat HMG-CoA Reduktase... 25 Gambar 3. HMG-CoA reductase pathway 27 Gambar 4. Mekanisme kerja statin. 28

20 DAFTAR TABEL Halaman Tabel 1. Komposisi lipoprotein dalam plasma manusia... Tabel 2. Kadar LDL menurut NCEP ATP III 2001... Tabel 3. Gambaran karakteristik demografik subjek penelitian... Tabel 4. Perbedaan rerata kadar lipid plasma sewaktu masuk rumah sakit... Tabel 5. Perbedaan rerata kadar Total kolesterol setelah perlakuan... Tabel 6. Perbedaan rerata kadar Trigliserida setelah perlakuan... Tabel 7. Perbedaan rerata kadar HDL kolesterol setelah perlakuan... Tabel 8. Perbedaan rerata kadar LDL kolesterol setelah perlakuan... Tabel 9. Perubahan rerata kadar Total kolesterol setelah mendapat perlakuan... Tabel 10. Perubahan rerata kadar Trigliserida setelah mendapat perlakuan... Tabel 11. Perubahan rerata kadar HDL kolesterol setelah mendapat perlakuan.. Tabel 12. Perubahan rerata kadar LDL kolesterol setelah mendapat perlakuan.. Tabel 13. Perubahan Outcome fungsional pada ketiga kelompok perlakuan... 19 23 46 49 51 52 54 55 57 58 59 61 62