Gambaran pewarnaan imunohistokimia p53 pada meningioma di Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan

Transkripsi

1 Karangan Asli Gambaran pewarnaan imunohistokimia p53 pada meningioma di Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan Donny 1, Adril Arsad Hakim 1, Iskandar Japardi 1, Sufida 2 Departemen Ilmu Bedah Saraf, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, RSUP H. Adam Malik Medan 1 / Departemen Patologi Anatomi, Murni Teguh Memorial Hospital Medan 1 Abstrak Pendahuluan : P53 merupakan protein yang diproduksi oleh gen TP53, memperantarai jalur supresi tumor utama dari sel. P53 merupakan tumor supressor gene yang dianggap sebagai pelindung gen. Apabila gen p53 mengalami mutasi maka defek genetik yang tidak mematikan, dapat mengakibatkan progresi neoplasma. Walaupun p53 pathway telah dikenal baik dalam patogenesis keganasan tersebut, perannya dalam tumorigenesis meningioma masih sangat sedikit dipahami. Mendapatkan gambaran bagaimana ekspresi p53 secara imunohistokimia pada pasien-pasien meningioma. Metode : Penelitian dilakukan dengan desain deskriptif, data yang diambil adalah karakteristik demografis pasien dan data tumor. Data pasien diambil dari RSUP Haji Adam Malik Medan mulai Februari 2010-Februari Pemeriksaan imunohistokimia dilakukan di RS Murni Teguh Memorial. Hasil : Rata-rata usia pasien 41.2 (SD 11.78) tahun dan dengan dominasi jenis kelamin perempuan terhadap laki-laki dengan ratio 2.3:1. Berdasarkan lokasi terjadinya meningioma, urutan paling sering adalah convexity meningioma dan parasagital meningioma (8 penderita, 26.7%). Berdasarkan hasil histopatologi, didapati frekuensi terbanyak adalah tipe meningothelial meningioma sebesar 17 kasus (56.7%). Ekspresi p53 dijumpai pada 13.3% pasien yang semuanya memiliki jenis kelamin laki-laki. Ekspresi p53 dijumpai pada 25% meningioma rekuren. Berdasarkan indeks edema tumor, PTEI, ekspresi p53 dijumpai sebesar 50% pada meningioma dengan PTEI berat, 25% pada PTEI sedang, dan 5% pada PTEI ringan. Kesimpulan : Ekspresi p53 hanya dijumpai pada jenis kelamin laki-laki (100%). Gambaran ekspresi p53 pada tumor rekuren dan tumor dengan indeks edema tinggi nampaknya dapat dijadikan dasar penelitian lanjutan untuk menilai hubungan antara variabel-variabel tersebut. Kata kunci : meningioma; p53 ABSTRACT Intoduction : P53 is a protein produced by the TP53 gene, this protein is a major tumor suppression pathway of cells. P53 is a 'tumor suppressor gene' which is regarded as the protector of the gene. Although 'p53 pathway' are well known in the pathogenesis of these malignancies, its role in tumorigenesis of meningiomas is still very little understood. This study is intended to get an idea of how p53 expression by immunohistochemistry in patients with meningioma Method : The study was conducted with descriptive design. The data was patient s demographic characteristics and data of tumors. The data was taken from the patient's General Hospital Haji Adam Malik began February 2010-February 2013, the immunohistochemical examination conducted in RS Murni Teguh Memorial. Result : Average patient age 41.2 (SD 11.78) years and mostly female by ratio of 2.3:1. Based on the location of the meningioma, the most common sequence is convexity meningiomas and parasagittal meningiomas (8 patients, 26.7%). Based on the results of histopathology, the highest frequency found was meningothelial type of meningioma by 17 cases (56.7%). Expression of p53 is found in 13.3% of patients who all have male sex. Expression of p53 is found in 25% of recurrent meningioma. Based on the index tumor edema, PTEI, found p53 expression by 50% in meningiomas with PTEI weight, 25% on PTEI moderate, and 5% on PTEI light. Conclusion : p53 expression is only found in the male gender (100%). Picture of p53 expression in recurrent tumors and tumors with a high index of edema seems to be the basis of further research to assess the relationship between these variables. Keywords : meningioma; p53 The Journal of Medical School, University of Sumatera Utara 60

2 Donny, dkk PENDAHULUAN Meningioma adalah tumor yang berasal dari arachnoid cap cel yang terdapat pada selaput arachnoid yang melapisi seluruh permukaan otak. Meningioma dapat terjadi dimana saja di seluruh permukaan otak termasuk dasar tengkorak dan walaupun jarang pada sistem ventrikel. 1 Meningioma merupakan 13-26% dari semua tumor primer intra kranial. 2 Berbagai faktor memiliki peranan dalam progresifitas tumor dan salah satunya adalah mutasi tumor supressor gene. Produk gen p53 wild type berfungsi sebagai faktor transkripsi dan terlibat dalam regulasi perbaikan DNA dari siklus sel dan induksi apoptosis. p53 yang mengalami mutasi tidak lagi memiliki kemampuan tersebut sehingga menjadi sering menjadi target abnormalitas tumor pada kebanyakan tumor. Mutasi dari gen p53 mengakibatkan protein yang secara abnormal stabil dan akan berakumulasi dalam inti sel dan mencapai kadar dimana protein ini dapat dengan mudah dideteksi dengan pewarnaan immunohistokimia. 3 Oleh karena itu, ekspresi dari protein p53 menjadi indikator kemungkinan terjadinya mutasi dari gen p53 itu sendiri. Studistudi terkini dilakukan untuk menilai perilaku biologi meningioma dengan mengevaluasi indeks proliferasi dan ekspresi antigen p53 dan menghubungkannya dengan derajat histologi dan perjalanan klinis. 4 METODE Penelitian dilakukan dengan desain deskriptif. Data yang diambil adalah karakteristik demografis pasien (usia, jenis kelamin), dan data tumor (lokasi, histopatologi, rekurensi, indeks edema tumor, dan pewarnaan p53). Data pasien diambil dari Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan mulai Februari 2010-Februari 2013, pemeriksaan imunohistokimia dilakukan di RS Murni Teguh Memorial. Derajat dari beratnya edema peritumoral ditentukan sebagai berikut, 5 grade 0, tidak terjadi edema atau edema yang dapat dihiraukan, PTEI (Peritumoral Edema Index) <0.1; grade 1, edema ringan, 0.1 <PTEI <1.0; grade 2, edema sedang, 1.0 <PTEI <2.0; grade 3, edema berat, PTEI >2. Kriteria inklusi pasien adalah semua pasien yang telah menjalani pengangkatan tumor otak, dan telah didiagnosa sebagai meningioma. Peneliti mengeksklusikan pasien meningioma yang menderita tumor intrakranial non-meningioma lain. Jaringan Penelitian ini menggunakan sampel meningioma dari 30 pasien (9 laki-laki dan 21 perempuan) dengan rentang usia 10 sampai 62 tahun, dengan usia rata-rata 42 tahun. Jaringan diperoleh dari blok parafin pasien-pasien meningioma tersebut, dipotong dengan ketebalan 3-4 m. Imunohistokimia Setelah diparafinasi, dilakukan proses dehidrasi dengan alkohol absolut 80%, dan kemudian alkohol 70%. Pemanasan dilakukan dengan menggunakan microwave 800 watt selama 3 menit dan 100 watt selama 20 menit. Setelah didinginkan, dilakukan blocking dengan menggunakan DAKO Flex Peroxi dase, dan kemudian baru diberikan antibodi primer (rabbit polyclonal). Counter staining untuk pewarnaan latar dibuat dengan pewarnaan hematoxylin. Kemudian pemeriksaan dilakukan dengan pembesaran 100 kali dan 400 kali. Data pemeriksaan dicatat sebagai negatif (-) apabila tidak dijumpai pewarnaan nuklear pada slide, dan dicatat sebagai positif (+) apabila dijumpai pewarnaan inti pada slide tersebut. 6 HASIL PENELITIAN Penelitian dilakukan bulan Februari 2010 sampai dengan bulan Februari Dalam kurun waktu tersebut didapatkan sebanyak 30 penderita meningioma susunan saraf pusat yang memiliki hasil MRI, dilakukan operasi, dan terdiagnosis pasti meningioma melalui pemeriksaan histopatologi. Blok parafin yang berasal dari jaringan meningiome tersebut kemudian diproses untuk pemeriksaan imunohistokimia p53. Setelah dilakukan pendataan dan memasukkan data tersebut ke dalam tabel, didapatkan sampel berjenis kelamin perempuan lebih banyak dibandingkan dengan sampel lakilaki, dimana sampel perempuan 21 orang (70) dan laki-laki 9 orang (30%). Setelah dilakukan analisis deskriptif terhadap umur didapati bahwa mean adalah (SD 11.78) tahun dengan nilai minimal 10 tahun dan maksimal 69 tahun. Nilai median adalah 41 tahun. Terhadap sampel dilakukan klasifikasi umur berdasarkan dekade kehidupan.kejadian meningioma intracranial memiliki frekuensi kejadian terbanyak pada kelompok umur tahun, yaitu sebanyak 12 orang (40%). Tabel 1. Klasifikasi berdasarkan lokasi tumor dan histopatologi Karakteristik Sampel N = 30 Lokasi, n (%) Parasagital 8 (26.7) Convexity 8 (26.7) Tuberculum Sellae 3 (10) Spine 3 (10) Fossa Posterior 2 (6.7) Sphenoid Ridge 2 (6.7) Foramen Magnum 1 (3.3) Petroclival 1 (3.3) Olfactory Groove 1 (3.3) En Plaque 1 (3.3) Histopatologi, n (%) Meningothelial 17 (56.7) Fibroblastic 3 (10) Psammomatous 2 (6.7) Transitional 4 (13.3) Secretory 1 (3.3) Atypical 2 (6.7) Anaplastic 1 (3.3) Sentence case, Peritumoral edama index (PTEI) Berdasarkan hasil pengukuran PTEI, didapatkan indeks terbanyak adalah PTEI ringan (66.7%), diikuti dengan PTEI 61 Majalah Kedokteran Nusantara Volume 46 No. 2 Agustus 2013

3 Gambaran pewarnaan imunohistokimia p53 pada meningioma di Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan sedang (26.7%); sedangkan PTEI berat dijumpai sebesar 6.7%. Rekurensi tumor Dari hasil penelitian ini didapatkan rekurensi tumor sebesar 13.3%. Distribusi pewarnaan imunohistokimia p53 Ekspresi protein p53 yang dikenali dengan pewarnaan positif pada pemeriksaan imunohistokimia, dijumpai pada 13.3% pasien. Gambaran rekurensi meningioma berdasarkan pewarnaan p53 Berdasarkan hasil penelitian dijumpai ekspresi p53 dijumpai pada semua meningioma rekuren. Sementara pada kelompok meningioma yang non rekuren ekspresi p53 dijumpai sebesar 25.9%. Tabel 2. Ekspresi p53 dihubungkan dengan jenis kelamin dan rekurensi P 5 3 Parameter Positif Negatif Jenis kelamin, n (%) Laki-laki Perempuan Rekurensi, n (%) Ya Tidak Ekspresi p53 dihubungkan dengan PTEI Berdasarkan hasil penelitian dijumpai ekspresi p53 sebesar 50% pada meningioma dengan PTEI berat, 25% pada PTEI sedang dan 5% pada PTEI ringan. Tabel 3. Gambaran ekspresi p53 pada meningioma berdasarkan indeks edema PTEI P T E I Parameter Ringan Sedang Berat n = 20 n = 8 n = 2 P53, n (%) 4 (100) 0 (0) 0 (0) 26 (100) 1 (25) 3 (75) 3 (11.5)t 23 (88.5) Positif 1 (5) 2 (25) 1 (50) Negatif 19 (95) 6 (75) 1 (50) P53 Dihubungkan Dengan Jenis Kelamin Berdasarkan hasil penelitian ekspresi p53 berdasarkan jenis kelamin adalah 100% pada laki-laki dan sebesar 0% pada perempuan. PEMBAHASAN Pada studi ini meningioma lebih banyak dijumpai pada perempuan, dengan perbandingan 2.3:1. Temuan ini sama dengan literatur lain. Berdasarkan lokasi tumor, meningioma convexity dan meningioma parasagital merupakan lokasi tersering tumor ini, hal ini juga sesuai dengan laporan pada literatur sebelumnya. Sementara kelompok usia tersering mengalami meningioma adalah tahun (40%). Ekspresi p53 lebih tinggi pada meningioma dengan PTEI berat (50%). Berdasarkan hasil penelitian, frekuensi ekspresi p53 tersering dijumpai pada tipe anaplastik (100%), atypical (100%), dan meningothelial (5.9%). Temuan yang menarik perhatian pada studi ini adalah bahwa ekspresi p53 hanya dijumpai pada jenis kelamin laki-laki. P53 pathway Abnormalitas gen p53 telah dijumpai pada sangat banyak jenis tumor, tetapi signifikansi klinis abnormalitas p53 pada meningioma masih sangat sedikit dipahami. 7 Pada penderita neurofibromatosis tipe 2, NF2 merupakan protein yang dapat mengakibatkan down regulation dan mengakibatkan aksi inhibisi Mdm2 pada p53. Oleh karena itu berkurangnya protein ini akan mengakibatkan penurunan supresi tumor p53, oleh karena itu keadaan ini merupakan pencetus terjadinya progresi tumor. Namun banyak peneliti menduga p53 pathway bukan merupakan satu-satunya pathway yang menyebabkan formasi neoplastik dari progresi meningioma. 8 Studi biologi molekular dan genetik yang lebih lanjut dibutuhkan untuk memahami sepenuhnya faktor yang menyebabkan progresi meningioma. Namun, Chang et al, menduga terapi rasional untuk penderita meningioma dengan NF2 dapat mencakup intervensi pada p53 pathway. 8 P53 merupakan tumor supressor gene yang dianggap sebagai pelindung gen (policeman of the genome). Apabila gen p53 mengalami mutasi maka defek genetik yang tidak mematikan, dapat mengakibatkan progresi neoplasma. Gen p53 sering mengalami mutasi pada berbagai jenis tumor pada manusia. Penyusunan ulang, delesi, dan point mutation, dapat mengakibatkan hilangnya fungsi p53 yang normal. Gen p53 berfungsi mengkode 53LD, fosfoprotein inti yang terlibat dalam kontrol siklus sel, terutama pada saat transit dari fase G0/G1 ke fase S. 9 P53 dan malignansi tumor eberapa penulis menduga bahwa abnormalitas gen p53 dapat dianggap sebagai marker untuk potensi tumor yang lebih ganas. 7 Aguiar et al, menemukan adanya korelasi kuat antara malignansi histologi dan keberadaan protein p53. 6 Ellison et al, mengamati pewarnaan imunohistokimia p53 yang positif pada inti sel sebesar 26% meningioma, tetapi tidak menjumpai mutasi pada lokus gen p53 tersebut. Kedua meningioma dengan WHO grade III pada serial mereka menunjukkan pewarnaan p53 yang positif. Wang et al, juga menjumpai imunoreaktifitas terhadap protein p53 pada meningioma dengan WHO grade II dan III. 6 Pada studi yang dilakukan oleh Ohkoudo et al, mereka The Journal of Medical School, University of Sumatera Utara 62

4 Donny, dkk melakukan analisa PCR untuk mengetahui adanya inaktifasi mutasi. Namun mereka menyimpulkan metoda PCR tidak cukup sensitif untuk mendeteksi perubahan genetik. Studi terbaru menunjukkan bahwa imunoreaktifitas p53 tidak sematamata mengindikasikan protein mutan saja, protein p53 jenis wild type diyakini dapat juga terdeteksi dengan pewarnaan imunohistokimia. 6 Walaupun ekspresi berlebih protein p53 ditemukan pada hampir 36% dari seluruh meningioma, perubahan gen p53 hanya dilaporkan terjadi pada 4 dari 126 spesimen (3.2%). Hal ini mengindikasikan bahwa mutasi p53 tidak berhubungan dengan hasil positif pada pewarnaan imunohistokimia, dan mungkin tidak berperan dalam etiologi meningioma. Berdasarkan studi ini dan diperkuat oleh laporan studi lainnya, dapat disimpulkan kalau mutasi p53 mungkin bukan penyebab utama terjadinya meningioma. 10 Pada studi Ahmed et al, mereka menemukan ekspresi p53 lebih tinggi pada meningioma maligna dan meningioma atipikal. Mereka menggunakan pewarnaan imunohistokimia dengan teknik Peroxidase Ante Peroxidase (PAP). Angka ekspresi p53 pada meningioma secara umum adalah 19 dari 29 pasien yang mereka teliti. 9 Beberapa penulis telah menjelaskan ekspresi p53 pada berbagai subtipe meningioma dengan pewarnaan imunohistokimia. Ohkouda et al, dan penulis lain melaporkan signifikansi klinis untuk ekspresi p53 pada meningioma dihubungkan dengan rekurensi tumor. 7 Wang et al, melaporkan p53 diekspresikan pada meningiom atipikal, tetapi tidak pada subtipe meningioma jinak lainnya. Oleh karena itu mereka menyimpulkan kalau p53 dapat dianggap sebagai marker untuk transformasi keganasan pada meningioma.walau demikian peneliti lain tidak dapat mengkonfirmasi temuan ini. 10 Dari berbagai studi tersebut tampak ekspresi protein p53 sangat bervariasi pada setiap studi. Pada penelitian ini penulis menjumpai ekspresi protein p53 sebesar 13.3% dari total keseluruhan pasien meningioma di RSUP HAM, Medan. Pada studi ini kami hanya menemukan 1 sample pasien dengan meningioma tipe anaplastik. Pewarnaan imunohistokimia mengindikasikan dijumpainya ekspresi protein p53 pada pasien tersebut (100%). Pada jenis meningioma atypical, yang juga sering dihubungkan dengan perilaku ganas tumor, ekspresi protein p53 juga sebesar 100% (2 pasien). P53 dan rekurensi Rao menjumpai semua meningioma rekuren pada studi mereka merupakan WHO dengan grade I, dengan ekspresi p53 sebesar 62.5%. 11 Ohkouda et al, melakukan studi yang menghubungkan rekurensi dan aktifitas proliferasi meningioma dengan pewarnaan imunohistokimia protein MDM2 dan p53 pada 39 pasien. Protein p53 diekspresikan pada 35% kasus yang nonrekuren dan dijumpai pada 88% kasus dengan meningioma rekuren. Frekuensi ekspresi p53 yang tinggi dijumpai pada meningioma rekuren mengindikasikan bahwa imunoreaktifitas p53 dapat digunakan sebagai marker untuk memprediksi rekurensi tumor. 7 Imunoreaktifitas p53 pada meningioma rekuren dengan mikronekrosis merupakan faktor prognostik independen. Imunoreaktifitas protein p53 tampak jelas pada pewarnaan ini difus atau granular, dengan intensitas bervariasi, pada 36.3% dari 80 kasus. Tujuh puluh persen dari 20 kasus meningioma rekuren menunjukkan imunoreaktifitas meningioma. Sementara pada kelompok yang non rekuren, pewarnaan imunohistokimia p53 positif dijumpai pada 25% kasus. 12 Pada studi ini peneliti menemukan ekspresi p53 sebesar 25% pada meningioma rekuren, dan sebesar 11.5% pada meningioma yang non rekuren. Walau demikian follow up penderita yang terdiagnosa sebelum satu tahun terakhir, tidak dapat dilakukan karena keterbatasan waktu. P53 dan tipe histopatologi meningioma Pada studi ini Ohkoudo et al, menjumpai ekspresi protein p53 pada 46% meningioma. Frekuensi ini lebih tinggi dari studi yang dilaporkan sebelumnya (19-33%). Hal ini mungkin disebabkan oleh pengaruh metode fiksasi yang berbeda (studi ini menggunakan fiksasi dengan ethanol). 7 Dari studi yang dilakukan oleh Rao et al, dengan menggunakan analisa multivariat, mereka menyimpulkan bahwa ekspresi imunohistokimia p53 tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik antara sub grup meningioma. 11 Pada studi ini kami menjumpai ekspresi p53 sebesar pada 100% pada tipe anaplastik dan atipikal yang sering dihubungkan dengan perilaku malignansi tumor. Sementara pada tipe meningothelial dijumpai ekspresi p53 sebesar 5.9%. Ekspresi protein p53 tidak dijumpai pada jenis tipe histopatologi meningioma lain. P53 dan riwayat keluarga Studi Malmer et al, menyimpulkan adanya peningkatan risiko mengalami glioma dan meningioma yang dikaitkan dengan kombinasi genotype p53 spesifik pada pasien dengan riwayat keluarga mengalami keganasan. 13 Pada studi ini kami tidak menjumpai adanya riwayat keluarga yang mengalami keganasan, sehingga penulis tidak dapat menarik kesimpulan bagaimana gambaran riwayat keluarga dengan ekspresi p53. P53 dan PTEI Aguiar et al, mengamati pewarnaan p53 dijumpai pada 18 dari 55 kasus. Mereka tidak menemukan adanya korelasi statistik antara p53 dan jenis kelamin, usia, lokasi anatomi, volume tumor, edema peritumoral dan grade reseksi. 6 Pada penelitian ini juga dijumpai ekspresi p53 sebesar 50% pada meningioma dengan PTEI berat, 25% pada PTEI sedang dan 5% pada PTEI ringan. Jenis kelamin Temuan menarik dari studi ini adalah ekspresi protein p53 63 Majalah Kedokteran Nusantara VVolume 46 No. 2 Agustus 2013

5 Gambaran pewarnaan imunohistokimia p53 pada meningioma di Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan yang hanya dijumpai pada jenis kelamin laki-laki. Penulis tidak menemukan laporan yang senada dari referensi lain. KESIMPULAN Dalam penelitian ini didapatkan 31 kasus meningioma intrakranial pada RSUP H. Adam Malik Medan dalam kurun waktu penelitian sekitar tiga tahun dengan rata-rata umur 41.2 (SD 11.78) tahun dan dengan dominasi jenis kelamin perempuan terhadap laki-laki dengan ratio 2.3:1. Berdasarkan lokasi terjadinya meningioma, urutan paling sering adalah convexity meningioma dan parasagital meningioma (8 penderita, 26.7%). Berdasarkan hasil histopatologi, didapati frekuensi terbanyak adalah tipe Meningothelial meningioma sebesar 17 kasus (56.7%). Ekspresi p53 dijumpai pada 13.3% pasien yang semuanya memiliki jenis kelamin laki-laki. Ekspresi p53 dijumpai pada 25% meningioma rekuren. Berdasarkan indeks edema tumor, PTEI, ekspresi p53 dijumpai sebesar 50% pada meningioma dengan PTEI berat, 25% pada PTEI sedang, dan 5% pada PTEI ringan. DAFTAR PUSTAKA 1. Louis DN, Scheithauer BW, Budka H, von Deimling A, Kepes JJ. Meningiomas. In: Kleihues P, Cavanee WK, editors. Tumours of the nervous system, pathology and genetics. Lyon: IARC Press; p Perry A, Louis DN, Scheithauer BW, Budka H, vondeimling A.. Meningiomas. In: Kleihues P, Cavenee WK, editors. World Health Organization classification of tumours of the nervous system. Lyon: IARC Press; p Barbareschi M, Iuzzolino P, Pennella A, Allegranza A, Arrigoni G, Dalla Palma P. p53 protein expression in central nervous system neoplasms. J Clin Pathol. 1992;45: Torp SH, Lindboe CF, Gronberg BH, Lyderse S, Sundstrom S. Prognostic significance of Ki-67/MIB-1 proliferation index in meningiomas. Clin Neuropathol. 2005;24: Paek SH, Kim CY, Kim YY, Park IA, Kim MS, Kim DG, et al. Correlation of clinical and biological parameters with peritumoral edema in meningioma. J Neurooncol. 2002;60: Aguiar PH, Agner C, Simm R, Freitas AB. p53 protein expression in meningiomas a clinicopathologic study of 55 patients. Neurosurg Rev. 2002;25: Ohkoudo M, Sawa H, Hara M, Saruta K, Aiso T, Ohki R,et al. Expression of p53, MDM2 protein and Ki-67 antigen in recurrent meningiomas. J Neurooncol. 1998;38: Chang Z, Guo CL, Ahronowitz I, Rachamimov AO, MacCollin M, Nunes FP. A role for the p53 pathway in the pathology of meningiomas with NF2 loss. J Neurooncol. 2009;91: Ahmed R, Soomro IN, Aziz SA, Hasan SH. P53 and PCNA expression in benign, typical and malignant meningiomas. JPMA. 1999: Verheijen FM, Sprong M, Kloosterman JME, Blaauw G, Thijssen JHH, Blankenstein MA. p53 Mutations in human meningiomas with an overview of literature. Int. J. Biol. Markers. 2000;6: Rao S, Sadiya N, Doraiswami S, Prathiba D. Characterization of morphologically benign biologically aggressive meningiomas. Neurology India. 2009;6: Kamei Y, Watanabe M, Nakayama T, Kanamaru K, Waga S, Shiraishi T. Prognostic significance of p53 and p21waf1/ CIP1 immunoreactivity and tumor micronecrosis for recurrence of meningiomas. Journal of Neuro-Oncology. 2000;46: Malmer B, Feychting M, Lo nn S, Ahlbom A, Henriksson R. p53 genotypes and risk of glioma and meningioma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14: The Journal of Medical School, University of Sumatera Utara 64