Farmakokinetika Klinis. Azizah Nasution

Transkripsi

1 Farmakokinetika Klinis Azizah Nasution 2015

2 USU Press Art Design, Publishing & Printing Gedung F Jl. Universitas No. 9, Kampus USU Medan, Indonesia Telp ; Fax Kunjungi kami di: USU Press 2015 Hak cipta dilindungi oleh undang-undang; dilarang memperbanyak, menyalin, merekam sebagian atau seluruh bagian buku ini dalam bahasa atau bentuk apapun tanpa izin tertulis dari penerbit. ISBN Perpustakaan Nasional: Katalog Dalam Terbitan (KDT) Farmakokinetika Klinis / Azizah Nasution Medan: USU Press, 2015 ix, 106 p.; ilus.: 24 cm Bibliografi ISBN: Dicetak di Medan, Indonesia

3 Prakata Tubuh manusia merupakan sistem yang sangat komplek yang mana proses biologi, fisiologi, dan biokimia berpengaruh terhadap pergerakan dan kerja obat di dalam tubuh. Proses-proses ini dikelompokkan menjadi absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eksresi. Ilmu yang mempelajari tentang perubahan jumlah obat di dalam tubuh dengan pertambahan waktu dikenal sebagai farmakokinetika. Konsep farmakokinetika telah lama diaplikasikan di bidang farmasi baik dalam rangka pengembangan obat baru maupun di bidang klinis. Farmakokinetika klinis merupakan ilmu yang mempelajari aplikasi konsep farmakokinetika untuk mengoptimalkan efek pengobatan. Pasien penderita penyakit kronik seperti hipertensi, diabetes mellitus dan epilepsy harus memakan obat setiap hari seumur hidupnya. Disamping itu ada juga pasien yang hanya menggunakan dosis tunggal untuk menghilangkan rasa sakit seperti sakit kepala. Cara bagaimana obat digunakan disebut regimen dosis (Dosage regimen). Lama pengobatan dan regimen dosis tergantung kepada tujuan pengobatan yaitu apakah untuk penyembuhan, pengurangan rasa sakit atau pencegahan. Umumnya obat dapat menimbulkan efek yang tidak diinginkan seperti mual, mulut kering, iritasi saluran pencernaan dan hipertensi. Selain itu dosis obat yang terlalu besar akan mengakibatkan akumulasi di dalam tubuh yang selanjutnya menghasilkan efek toksik. Sebaliknya pemberian obat dengan dosis yang terlalu rendah tidak akan menghasilkan efek pengobatan yang sesuai dengan yang diinginkan. Oleh karena itu, untuk mendapatkan pengobatan yang optimal, maka perlu pemahaman yang baik tentang konsep farmakokinetika klinis. Untuk mencapai pengobatan optimal, Drug of Choice yang sesuai harus dipilih. Keputusan hasil pemilihan tersebut mengimplikasikan diaganosis penyakit secara tepat, pengetahuan tentang kondisi klinik pasien, pemahaman farmakoterapetika, serta pemahaman konsep farmakokinetika klinis. Sebagai contoh, seorang penderita asma akut terpaksa dibawa ke rumah sakit untuk mendapatkan pengobatan. Tim medis sepakat untuk memberi terapi dengan iii

4 teofilin secara infus intravena kecepatan konstan. Rentang terapi obat adalah mcg/ml plasma. Berapa kecepatan infus yang harus diberikan untuk mendapatkan konsentrasi tersebut di atas? Prinsip-prinsip farmakokinetika klinis yang mencakup proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan eksresi obat di dalam tubuh dan parameter-parameternya, konsep pemberian obat intravena dan per oral baik dosis tungggal maupun dosis ganda serta aplikasinya dalam pengobatan pasien, akan dibahas dalam bab-bab berikut ini. Buku ini terdiri dari 10 bab. Dalam bab satu dijelaskan tentang perbedaan antara biofarmasi, farmakokinetika, farmakokinetika klinis, dan farmakodinamika. Bab dua membahas tentang penggolongan obat berdasarkan rute pemberian. Dalam bab tiga dibahas tentang pengertian, konsep dasar pengaturan efek terapi, serta perhitungan parameter-parameter farmakokinetika untuk pemberian intravena dosis tunggal. Kemudian dalam bab empat dibahas tentang pemberian obat secara infus, prinsip steady state, faktor yang mempengaruhi selama obat diberikan, dan aplikasi parameter farmakokinetika untuk menghitung besarnya dosis baik secara infus maupun kombinasi intravena dan infus. Selanjutnya, bab lima membahas pemberian obat secara ekstravaskular, faktorfaktor yang mempengaruhi absorpsi, kinetika absorpsi, hubungan antara waktu dengan konsentrasi serta interpretasinya untuk mendapatkan parameter-parameter farmakokinetika. Seterusnya dalam bab enam dibahas prinsip dan parameter farmakokinetika dosis berganda, faktor-faktor penentu pengaturan dosis dan interval, untuk pemberian intravaskular dan ekstravaskular. Dalam bab tujuh dibahas tentang kinetika dan fator penentu jumlah metabolit di dalam tubuh, interpretasi serta implikasi klinik. Kemudian dalam bab delapan dibahas tentang keanekaragaman respons serta strategi untuk mengoptimalkan terapi. Dalam bab sembilan dibahas tentang penggunaan obat pada pasien dengan gangguan ginjal, perubahan fisiologi, perubahan farmakokinatika dan farmakodinamika serta pendekatan yang dapat dilakukan untuk mengoptimalkan terapi. Terahir adalah bab sepuluh yaitu membahas tentang prinsip penggunaan obat pada pasien dengan gangguan hatiserta faktor-faktor yang harus dipertimbangkan. iv

5 Dalam buku ini juga dibahas tentang contoh-contoh soal sebagai pelatihan dan untuk mempermudah pemahaman dan aplikasi konsep farmakokinetika klinis dalam pengoptimalan penggunaan obat. Penulis mengucapkan terima kasih kepada pihak-pihak yang telah memberikan motivasi, saran dan kritikan yang membangun demi penyelesaian dan penyempurnaan buku ini. Semoga buku ini bermanfaat bagi pembaca. Azizah Nasution v

6 Daftar Isi Prakata... iii Daftar Isi... vi BAB I PENDAHULUAN... 1 BAB II PENGGOLONGAN OBAT DAN KONSEP PENGATURANRESPONS Penggolongan Obat Pemberian Intravaskular Pemberian Ekstravaskular Contoh-contoh Soal... 7 BAB III PENGERTIAN DAN PERHITUNGAN PARAMETER PARAMETER FARMAKOKINETIKA Pemberian Obat Secara Intravena Volume Distribusi (V) Konstanta Kecepatan Eliminasi (k) Waktu Paruh Proporsi Obat Tereliminasi Clearance Total (Cl) Clearance Renal dan Clearance Ekstrarenal Contoh-contoh Soal BAB IV PEMBERIAN INFUS DENGAN KECEPATAN KONSTAN Prinsip Steady State Faktor-faktor yang Mempengaruhi Steady State Faktor-faktor yang Mempengaruhi Konsentrasi Obat Selama Infus Diberikan Waktu yang Dibutuhkan untuk Mencapai Steady State Kombinasi Intravena Bolus dan Infus Konsentrasi Obat di dalam Plasma Setelah Infus Dihentikan Estimasi Parameter Farmakokinetika Contoh-contoh Soal vi

7 BAB V PEMBERIAN OBAT EXTRAVASCULAR Faktor-faktor yang Mempengaruhi Absorpsi Ketersediaan Hayati Per Oral Kinetika Absorpsi Hubungan antara Waktu dengan Konsentrasi Obat Analisis Parameter-parameter Farmakokinetika Contoh-contoh Soal BAB VI PRINSIP PENGATURAN PEMBERIAN DOSIS GANDA Pendekatan Pengaturan Dosis dan Interval Pemberian Obat Pendekatan Empiris Pendekatan Kinetika Faktor-faktor Penentu Pengaturan Dosis dan Interval Akumulasi Obat Interpretasi Kinetika Interval Pemberian dan Akumulasi Obat Jumlah Maksimum dan Minimum Obat di dalam Tubuh Jumlah Rata-Rata Obat Di Dalam Tubuh Pada Steady State Konsentrasi Rata-Rata Obat Di Dalam Plasma Pada Steady State Indeks Akumulasi Kecepatan Akumulasi Sampai Dicapai Steady State Hubungan antara Dosis Muatan dengan Dosis Pertahanan Contoh-contoh Soal BAB VII KINETIKA METABOLIT Proses Metabolisme Obat Faktor-faktor Penentu Jumlah Metabolit di dalam Tubuh Kecepatan Metabolisme Sebagai Penentu Jumlah Metabolit Kecepatan Eliminasi Metabolit Sebagai Penentu vii

8 7.2.3 Konsentrasi Metabolit di dalam Plasma Interpretasi Data Metabolit Implikasi Terapi Prodrug tidak aktif dan metabolit aktif Obat Aktif dan Metabolit Tidak Aktif Contoh-contoh Soal BAB VIII KEANEKARAGAMAN RESPONS Ketidaksesuaian Penggunaan Obat Genetik Toleransi (ketergantungan) Penyakit Usia dan Berat Badan Formulasi Rute Pemberian Interaksi Obat BAB IX PENGGUNAAN OBAT PADA PASIEN DENGAN GANGGUAN GINJAL Penyakit Ginjal Kronik Perubahan Farmakokinetika dan Farmakodinamika Perubahan Farmakokinetika Perubahan absurpsi obat Perubahan distribusi obat Perubahan metabolisme dan eksresi Perubahan Farmakodinamika Penyesuaian Dosis untuk Pasien dengan Gangguan Ginjal Therapeutic Drug Monitoring Pendekatan Praktis Contoh-contoh Soal BAB X PENGGUNAAN OBAT PADA PASIEN DENGAN GANGGUAN HATI Fungsi dan Gangguan Hati Patofisiologi dan Manifestasi Klinik Perubahan Farmakokinetika dan Farmakodinamika Obat PerubahanAliran Darah di Hati Penentuan Fungsi Hati viii

9 10.6 Strategi Penyesuaian Dosis Obat dengan Extraction Ratio Tinggi Obat dengan Extraction Ration Menengah Obat dengan Extraction Ratio dan Ikatan Protein Rendah Obat dengan Extraction Ratio dan Ikatan Protein Tinggi Contoh-contoh Soal DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN-LAMPIRAN LAMPIRAN I - DAFTAR SINGKATAN LAMPIRAN II - PARAMETER FARMAKOKINETIKA, REGIMEN DOSIS DAN FARMAKODINAMIKA BERBAGAI OBAT INDEKS ix

10

11 BAB I PENDAHULUAN Disiplin ilmu biofarmasi, farmakodinamika, farmakokinetika, dan farmakokinetika klinis sangat erat hubungannya dan sering dipertukarkan antara yang satu dengan lainnya. Biofarmasi mempelajari hubungan antara sifat fisika kimia obat dan bentuk sediaannya dengan efek biologik setelah diberikan kepada manusia ataupun hewan. Jadi, konsep biofarmasi banyak diaplikasikan dalam rangka pengembangan obat baru. Kajian biofarmasi bersifat semi kuantitatif. Berbeda dengan biofarmasi, kajian farmakokinetika bersifat kuantitatif. Farmakokinetika berasal dari perkataan pharmacon (= obat) dan kinetics (=sesuatu yang berubah dengan pertambahan waktu). Jadi, farmakokinetika adalah ilmu yang mempelajari perubahan-perubahan jumlah obat di dalam tubuh dengan bertambahnya waktu. Farmakokinetika juga dapat didefinisikan sebagai ilmu yang mempelajari proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan eksresi obat yang dihitung secara kuantitatif berdasarkan konsep matematika serta diaplikasikan untuk menghitung besarnya dosis dan interval pemberian obat. Farmakokinetika juga didefinisikan sebagai ilmu yang mempelajari apa yang dilakukan oleh tubuh terhadap obat. Selain biofarmasi, konsep farmakokinetika juga penting diaplikasikan dalam rangka pengembangan obat baru. Aplikasi konsep farmakokinetika untuk menentukan besarnya dosis dan interval pemberian obat untuk individu sehingga diperoleh terapi yang rasional disebut sebagai farmakokinetika klinis. Cara bagaimana obat digunakan, berapa besarnya dosis dan interval pemberian serta lama penggunaan disebut regimen dosis (Dosage regimen). Lama pengobatan dan regimen dosis tergantung kepada tujuan pengobatan yaitu apakah untuk penghilang rasa sakit, pencegahan ataupun penyembuhan penyakit. 1

12 Berbeda dengan farmakokinetika, farmakodinamika adalah ilmu yang mempelajari apa yang dilakukan oleh obat terhadap tubuh atau ilmu yang mempelajari mekanisme kerja obat. Farmakodinamika menghubungkan konsentrasi obat di dalam plasma dengan respons terapi, sedangkan farmakokinetika menghubungkan antara dosis obat dengan konsentrasi obat di dalam plasma. Dengan demikian mudah dipahami bahwa farmakokinetika mempunyai hubungan yang erat dengan farmakodinamika. Aplikasi konsep farmakokinetika klinis merupakan salah satu pendekatan yang harus dilakukan untuk menghindari kemungkinan terjadinya efek toksik, meminimalkan efek samping obat, serta mengoptimalkan terapi. Pemahaman tentang prinsip-prinsip farmakokinetika yang mencakup proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan eksresi obat di dalam tubuh dan parameterparameternya, perubahan nilai parameter farmakokinetika akibat kondisi klinik pasien, keberadaan obat lain serta metabolit perlu dipahami agar dapat diaplikasikan untuk merancang regimen dosis yang rasional, sebagaimana akan dibahas dalam bab-bab berikut ini. 2

13 BAB II PENGGOLONGAN OBAT DAN KONSEP PENGATURAN RESPONS 2.1. Penggolongan Obat Berdasarkan cara pemberiannya, obat dapat dikelompokkan menjadi dua golongan yaitu obat yang diberikan secara intravaskular (intravena) dan ekstravaskular yaitu dimasukkan ke dalam tubuh tidak secara langsung ke dalam pembuluh darah Pemberian Intravaskular Pemberian intravaskular artinya obat langsung dimasukkan ke dalam pembuluh darah vena atau arteri. Dalam hal ini tidak ada proses absorpsi obat, maka semua obat (dosis yang diberikan) yang ada dalam sediaan masuk ke dalam tubuh Pemberian Ekstravaskular Pemberian secara ekstravaskular meliputi rute per oral, sublingual, buccal, intramuscular, subcutan, transdermal, dan rectal. Sebelum memasuki sirkulasi sistemik, obat harus terlebih dahulu diabsorpsi oleh tubuh. Pada pemberian ekstravaskular, biasanya obat yang masuk ke dalam tubuh tidak mencapai 100%. Hal ini disebabkan oleh berbagai faktor diantaranya bentuk sediaan, ionisasi obat, pka obat, ph cairan tubuh, luas permukaan zat berkhasiat terlarut yang berkontak dengan dinding organ tubuh seperti dinding saluran pencernaan, koefisien partisi, dan waktu pengosongan lambung. 3

14 Secara skematis, peristiwa yang dialami oleh obat di dalam tubuh setelah diberikan secara intravena dan per oral dapat dilihat pada Gambar 2.1. Dari skema tersebut dapat dilihat bahwa obat yang diberikan secara intravena langsung memasuki sirkulasi sistemik dan tidak mengalami peristiwa absorbsi. Jadi, seluruh obat yang diberikan masuk ke dalam sirkulasi sistemik. Berbeda dengan pemberian obat secara intravaskular, obat yang diberikan per oral, terlebih dahulu mengalami peristiwa absorpsi ke dalam sirkulasi sistemik. Di dalam darah, baik obat yang diberikan secara intravena maupun per oral akan berikatan secara reversible dengan protein plasma dalam bentuk senyawa kompleks yang mengadakan kesetimbangan (equilibrium) dengan obat bebas. Obat-obat yang bersifat asam berikatan dengan albumin, sedangkan obat-obat yang bersifat basa berikatan dengan alpha acid glycoprotein (AAG). Obat bebas di dalam darah akan didistribusikan ke dalam jaringan tubuh termasuk yang mengandung reseptor dan organ pengmetabolisme yang selanjutnya metabolit yang dihasilkan akan dieksresikan. Obat dengan reseptor membentuk senyawa kompleks sehingga menyebabkan respons farmakologi. Berdasarkan teori penempatan (occupational theory), besarnya respons yang dihasilkan sebanding dengan konsentrasi obat yang berikatan dengan reseptor. Dengan demikian konsentrasi obat pada reseptor perlu dimonitor agar efek terapi yang diinginkan tercapai. Namun pendekatan ini tidak mungkin dilaksanakan karena tidak praktis. Contohnya adalah reseptor digoxin terdapat di dalam myocardium. Sampel obat tidak mungkin dapat diambil dari jaringan ini. Konsentrasi obat di dalam plasma, urin, saliva, dan cairan lainnya dapat diukur. Perubahan konsentrasi obat di dalam plasma merupakan gambaran perubahan konsentrasi obat pada reseptor dan jaringan lainnya. Peninggian konsentrasi obat di dalam plasma mengakibatkan peninggian konsentrasi obat di jaringan lainnya. Dengan perkataan lain, konsentrasi obat yang berikatan dengan reseptor ini sebanding dengan konsentrasi obat bebas yang ada di dalam plasma. Jadi, pengaturan respons dapat dilakukan dengan mengatur konsentrasi obat di dalam plasma. Respons yang dihasilkan suatu saat akan menurun akibat penurunan jumlah obat di dalam tubuh karena peristiwa metabolisme dan eksresi. Dengan demikian konsep dasar 4

15 pengaturan respons farmakologi ialah menjaga agar konsentrasi obat selalu berada dalam rentang terapi. Obat Intravena Obat dalam Jaringan Obat dalam Cairan Tubuh Respon Farmakologi (pengobatan) Obat per oral [Obat][Protein] (di dalam darah) Obat Bebas Obat pada Reseptor Komplek Obat Reseptor Absorpsi Organ pengmetabolisme: metabolit Eksresi Metabolisme Gambar 2.1. Skematis nasib obat di dalam tubuh Rentang terapi adalah batasan konsentrasi obat di dalam serum yang dibutuhkan untuk menghasilkan efek pengobatan tanpa efek toksik yang signifikan. Sungguhpun rentang terapi merupakan konsentrasi efektif untuk kebanyakan pasien, namun konsentrasi terapi dapat bervariasi dari pasien yang satu ke pasien lainnya (individual variability). Kadang-kadang pasien tertentu membutuhkan kadar obat sedikit lebih rendah atau lebih tinggi dari rentang terapi untuk menghasilkan efek pengobatan yang optimal (optimal efficacy). Rentang terapi berbagai obat tercamtum pada Tabel 2.1. Seperti tercantum pada Tabel 2.1 rentang terapi obatobat tersebut bervariasi dari sampai 400 mcg/ml. Efek terapi optimal dapat diperoleh dengan mempertahankan agar konsentrasi obat tetap berada dalam rentang terapi dengan mengatur besarnya dosis dan interval pemberian (kecepatan masuknya obat ke dalam tubuh) yang berdasarkan kepada besarnya eliminasi obat. Karena struktur kimia berbagai kelompok obat 5

16 berbeda satu sama lainnya, maka akan menghasilkan parameter farmakokinetika yang berbeda-beda pula sehingga dosis dan interval pemberian akan berbeda. Tabel 2.1 Rentang terapi berbagai obat No Nama Obat Terapi Rentang Terapi (mcg/ml) 1 Acatazolamide Glaucoma Digitoxin Congestive Heart Failure 3 Digoxin Congestive Heart Failure 4 Gentamycin Infeksi bakteri Gram negative 0,01-0,02 0,0006-0, Lidocain Ventricular Arithmia 1,2-5,6 6 Lithium Depresi 0,04-1,4 (meq/l) 7 Nortriptyline Depresi endogen 0,05-0,14 8 Phenobarbital Epilepsi Phenytoin Epilepsi Procainamide Ventricular Arithmia Propranolol Angina Pectoris 0,01-0,1 12 Quinidine Cardiac Arithmia Theophylline Asthma Warfarin Thrombo embolic 1-4 diseases 15 Salicylic Acid Pain & Aches Rheumatoid arthritis Rheumatic Fever

17 2.2. Contoh-contoh Soal 1. Ilmu yang mempelajari perubahan jumlah obat di dalam tubuh dengan pertambahan waktu disebut: a. Farmakokinetika b. Farmakodinamika c. Bioavailabilitas d. Farmakogenetik 2. Farmakodinamika adalah ilmu yang mempelajari tentang: a. Apa yang dilakukan oleh tubuh terhadap obat b. Apa yang dilakukan oleh obat terhadap tubuh c. Menghubungkan antara dosis dengan konsentrasi obat didalam plasma d. Tidak ada jawaban yang benar 3. Farmakokinetika berbeda dengan biofarmasi yaitu: a. Kajian farmkokinetika lebih bersifat kuantitatif dibandingkan dengan kajian biofarmasi b. Kajian biofarmasi lebih bersifat kuantitatif dibandingkan dengan kajian farmakokinetika c. Hanya kajian farmakokinetika yang dapat diaplikasikan dalam pengembangan obat baru d. Tidak ada jawaban yang benar 4. Strategi pengaturan efek terapi dapat dilakukan dengan: a. Menentukan kadar obat pada reseptor b. Mnghitung jumlah obat di dalam plasma c. Mengatur konsentrasi obat di dalam plasma d. Tidak ada jawaban yang benar 5. Obat yang diberikan secara intravena mempunyai nilai bioavailabilitas: a. > 100% b. < 100% c. 1 d. Tidak ada jawaban yang benar 7

18 6. Obat yang diberikan per oral mempunyai nilai bioavailabilitas: a. > 100% b. < 100% c. 1 d. Tidak ada jawaban yang benar 7. Setelah memasuki sirkulasi sistemik, obat yang bersifat asam: a. Berikatan secara reversibel dengan protein plasma b. Berikatan secara irreversibel dengan protein plasma c. Berikatan dengan protein plasma dan akan didistribusikan ke dalam organ-organ lain d. Tidak ada jawaban yang benar 8. Di dalam plasma, obat yang bersifat basa berikatan dengan: a. Albumin b. AAG c. Globulin d. Tidak ada jawaban yang benar 9. Respons yang dihasilkan oleh suatu obat akan menurun sebagai akibat dari: a. Distribusi obat ke dalam jaringan b. Metabolisme c. Metabolisme dan eksresi d. Tidak ada jawaban yang benar 10. Yang dimaksud dengan rentang terapi suatu obat adalah: a. Konsentrasi obat yang menghasilkan efek maksimal dan meniadakan efek samping b. Konsentrasi obat yang meniadakan efek toksik c. Konsentrasi obat yang menghasilkan efek terapi optimal d. b dan c benar 8

19 Jawaban: Jawaban yang benar untuk soal nomor 1 sampai dengan 10 adalah sebagai berikut: 1. a 2. b 3. a 4. c 5. c 6. b 7. a 8. b 9. c 10. d 9

20 BAB III PENGERTIAN DAN PERHITUNGAN PARAMETER-PARAMETER FARMAKOKINETIKA Seperti telah diuraikan dalam Bab II bahwa pengaturan respons terapi dilakukan dengan mengatur kecepatan masuknya obat ke dalam tubuh yang berdasarkan kepada kecepatan eliminasi. Terkait dengan hal tersebut, parameter-parameter farmakokinetika yang menentukan besarnya jumlah obat di dalam tubuh dan kecepatan eliminasi serta berperan penting dalam menentukan regimen dosis perlu dipahami terlebih dahulu. Parameter-parameter tersebut meliputi: Volume Distribusi (V) Konstanta Kecepatan Eliminasi (k) Waktu paruh (t ½) Persen eliminasi dalam hubungan dengan t ½ Cleareance (bersihan): - Clearance Total (Cl) - Clearance Renal (Cl R ) - Clearance Extra Renal (Cl ER ) 3.1. Pemberian Obat Secara Intravena Volume Distribusi (V) Pendekatan sederhana tentang pemahaman volume distribusi dapat dijelaskan setelah obat dengan dosis tertentu diberikan secara intravena (iv). Obat akan didistribusikan oleh sirkulasi darah ke dalam organ-organ tubuh sebagaimana telah diuraikan pada Bab II. 10

21 Setelah distribusi sempurna (kesetimbangan atau equilibrium dicapai), maka jumlah obat (A) di dalam tubuh berhubungan dengan konsentrasi obat di dalam plasma (C) seperti dituliskan dalam persamaan (1) dan (2): A = V.C V = A/C......(1)...(2) Berdasarkan persamaan (2), maka mudah dipahami bahwa volume distribusi: merupakan perbandingan antara jumlah obat di dalam tubuh dengan konsentrasi di dalam plasma atau darah merupakan volume plasma atau darah yang dibutuhkan untuk memberi gambaran distribusi obat di dalam tubuh setelah kesetimbangan dicapai merupakan indikator besarnya distribusi obat ke dalam cairan tubuh dan jaringan serta gambaran/indikasi obat di dalam tubuh jarang berhubungan dengan ukuran tubuh berhubungan dengan ikatan protein Obat yang bersifat polar cenderung memiliki volume distribusi yang kecil. Sebaliknya, obat yang bersifat nonpolar cenderung mempunyai volume distribusi yang besar. Semakin besar volume distribusi obat, semakin sedikit jumlah obat yang berada di dalam plasma Konstanta Kecepatan Eliminasi (k) Konstanta kecepatan eliminasi merupakan salah satu parameter metabolisme dan eliminasi obat. Konstanta kecepatan eliminasi ditentukan dengan mengaplikasikan konsep persamaan order reaksi. Dalam hal ini tubuh dianggap mengikuti model satu kompartemen terbuka dengan asumsi bahwa: tubuh merupakan suatu system yang homogen obat masuk ke dalam sirkulasi darah, tanpa proses absorpsi distribusi obat berlangsung dengan cepat dan homogen eliminasi obat merupakan proses reaksi order pertama 11

22 Dengan demikian kecepatan eliminasi obat berbanding lurus dengan jumlah obat di dalam tubuh sebagaimana dijelaskan berikut ini: Ao ( = Dosis ) t = 0 Fungsi A, t k Setelah kesetimbangan dicapai, kecepatan eliminasi adalah sebagai berikut: da = k.a dt da/ dt k = A A = Jumlah obat di dalam tubuh. Perubahan jumlah obat di dalam tubuh dapat dituliskan dengan persamaan (3). da = - ka.. (3) dt Bila persamaan (3) diintegralkan, maka akan diperoleh persamaan (4) dan (5): A = Ao e kt...(4) V. C = V. Co e kt...(5) Setelah obat diberikan secara intravena, jumlah obat di dalam tubuh saat t = 0 (Ao) adalah sama dengan dosis obat. Persamaan (5) dapat disederhanakan menjadi persamaan (6). C = Co e -kt...(6) Persamaan (6) menunjukkan konsentrasi obat di dalam tubuh menurun secara eksponensial setelah diberikan secara intravena bolus seperti tertera pada Gambar

23 C Gambar 3.1. Plot konsentrasi versus t t Umumnya analisis parameter-parameter farmakokinetika dan konsentrasi obat dapat dengan mudah dilakukan dengan menggunakan persamaan garis lurus. Persamaan (6) dapat ditulis menjadi persamaan (7): In C = In Co kt... (7) Persamaan (7) merupakan persamaan garis lurus yang mana apabila diplot ln C versus waktu (t), maka akan diperoleh garis lurus seperti tertera pada Gambar 3.2. lnc C 0 t Gambar 3.2. Plot ln C versus t Cara lain untuk menganalisis data adalah dengan memplot konsentrasi versus waktu di atas kertas grafik semilog. Contoh kertas grafik semilog adalah seperti dicantumkan pada Gambar

24 Kertas grafik semilog merupakan kertas grafik yang mana pembagian skala sumbu y sudah disesuaikan dengan nilai logaritma. Pembagian skala sumbu x adalah merata. Jadi istilah semilog bermakna bahwa hanya satu sumbu yang sudah disesuaikan dengan nilai logaritma. Bila diplot nilai konsentrasi aktual versus waktu di atas kertas grafik ini, maka akan diperoleh garis lurus. Keunggulan pemanfaatan kertas grafik semilog dibandingkan dengan kertas grafik biasa adalah lebih efisien waktu karena tidak diperlukan lagi untuk menghitung nilai logaritma dari masing-masing konsentrasi sebelum diplot terhadap masing-masing waktu yang bersangkutan. 14

25 Siklus ketiga Siklus kedua Siklus pertama Gambar 3.3. Kertas grafik semilog 15

26 Contoh kertas grafik semilog pada Gambar 3.3 adalah kertas grafik 3 siklus. Nilai sumbu y adalah fleksibel, tergantung kepada rentang konsentrasi obat yang akan diplot. Bila nilai y terendah adalah 1 (perpotongan antara sumbu y dan sumbu x), maka nilai paling tinggi pada siklus petama adalah 10. Selanjutnya angka 2 pada siklus kedua adalah 20 dan angka paling tinggi pada siklus ini adalah 100. Dari persamaan (7) dapat dipahami bahwa: konstanta kecepatan eliminasi merupakan slope dari persamaan linier tersebut dan dapat dibaca dari grafik. konstanta kecepatan eliminasi merupakan fraksi obat yang dieliminasi dari dalam tubuh setiap unit waktu. Contoh: Suatu obat mempunyai nilai k sebesar 0,3 jam -1. Nilai ini bermakna bahwa 30 persen dari jumlah obat yang berada di dalam tubuh dieliminasi setiap jam. Satuan k untuk reaksi order pertama adalah waktu -1. Bila k diketahui, maka jumlah obat yang tinggal di dalam tubuh untuk waktu tertentu setelah diberikan secara intravena (iv) dapat diketahui. Misalkan suatu obat diberikan secara intravena dengan dosis sebesar 1000 mg. Obat tersebut mempunyai nilai k = 0,1 jam -1. Jumlah obat yang tinggal dan dieliminasi setiap jam dapat dihitung dan hasilnya adalah seperti tertera pada Tabel 3.1. Tabel 3.1. Perubahan jumlah obat di dalam tubuh (dosis = 1000mg; k = 0,1 jam -1 ) Waktu Jumlah Tereliminasi (mg) Jumlah yang tinggal di dalam tubuh (mg) Dua konsep penting yang perlu dipahami, yaitu: proporsi obat tereliminasi adalah konstan kecepatan eliminasi menurun dengan pertambahan waktu 16

27 3.1.3 Waktu Paruh (t 1/2 ) Waktu paruh adalah waktu yang dibutuhkan sehingga konsentrasi obat tinggal setengah dari konsentrasi sebelumnya. Berdasarkan persamaan (7) yaitu: In C = In Co kt maka waktu paruh (t 1/2 ) dicapai pada konsentrasi (C) = disubtitusikan ke dalam persamaan (7), maka: Co, bila 2 Co In 2 = In Co k t1/2 k t 1/2 = In 2, maka waktu paruh dapat dituliskan dengan persamaan (8). t 1/2 = o, 693 k... (8) Waktu paruh: merupakan ukuran bagaimana obat dieliminasi dari dalam tubuh tidak tergantung kepada dosis tidak tergantung kepada cara pemberian obat spesifik untuk setiap obat merupakan faktor penentuan dalam perhitungan dosis obat Proporsi Obat Tereliminasi Proporsi obat tereliminasi dapat dihubungkan dengan waktu paruh obat. Dari persamaan (4): A = Ao e kt Proporsi yang tinggal (P) di dalam tubuh adalah: A P = = e kt Ao 17

28 Misalkan n = jumlah t 1/2 yang dilalui setelah obat diberikan secara intravena. t 0,693 n = ; t = n t 1/2 ; k = t1/ 2 t1/ 2 P = e kt P = e 0,693/t ½ x n t ½ = e - 0,693 n = (1/2) n P = (1/2) n...(9) Dengan demikian, apabila diketahui waktu paruh obat, maka proporsi yang tinggal di dalam tubuh dan proporsi tereliminasi dapat dihitung. Proporsi obat yang tinggal di dalam tubuh dan proporsi tereliminasi dihubungkan dengan waktu paruh tercantum dalam Tabel 3.2. Tabel 3.2. Proporsi obat yang tinggal di dalam tubuh tereliminasi dihubungkan dengan waktu paruh t ½ kumulatif (n) P (proporsi yang Proporsi tinggal di dalam tereliminasi tubuh) ,5 0,25 0,125 0, ,5 0,75 0,875 0,9375 dan Clearance Total (Cl) Clearance total merupakan volume obat per satuan waktu (misalnya ml/menit) yang dikeluarkan oleh tubuh. Ada 2 cara yang dapat digunakan untuk menghitung nilai clearance obat, yaitu: a. Menghubungkan kecepatan eliminasi obat dengan konsentrasi obat di dalam plasma yang dapat dituliskan sebagai berikut: Kecepatan = Cl x konsentrasi obat di dalam plasma...(10) eliminasi Dari persamaan (3) da = ka = k V C.(11) dt 18

29 Persamaan (10) = persamaan (11) Cl. C = k V C Jadi: Cl = kv.(12) b. Menghubungkan dosis dengan Luas Daerah Dibawah Kurva (LDDK) atau Area Under the concentration-time Curve (AUC) Dari persamaan (11): da = k V C dt da = Cl. C dt Ao o t da = Cl Cdt o Maka akan diperoleh persamaan (13): Ao = Dosis = Cl x A U C.(13) Nilai clearance dapat dihitung dengan mengaplikasikan persamaan (13) karena dosis yang diberikan diketahui dan AUC dari Gambar 3.4 dapat dihitung dengan menggunakan Trapezoidal Rule (rumus trapezium). C AUC t Gambar 3.4. Plot konsentrasi versus t 19

30 3.1.6 Clearance Renal dan Clearance Ekstrarenal Ginjal (renal) merupakan organ utama pengeliminasi obat. Peranan renal dalam proses eliminasi dapat dipisahkan dari proses-proses ekstrarenal (hepatic metabolisme, biliary excretion) dengan menganalisis jumlah obat yang muncul di dalam urin pada interval waktu tertentu. Konstanta kecepatan eliminasi adalah jumlah dari konstanta kecepatan eliminasi renal dan konstanta kecepatan eliminasi ekstrarenal seperti dituliskan pada persamaan (14). K = k R + k ER.(14) K R = Konstanta kecepatan eliminasi renal. K ER = konstantan kecepatan eliminasi ekstrarenal. Untuk obat yang dieliminasi berdasarkan reaksi order pertama, kecepatan munculnya obat di dalam urin: dau = kr. A.(15) dt A = jumlah obat di dalam tubuh. Karena A = Ao e kt Maka akan diperoleh prsamaan (16): dau = kr. Ao.e kt.(16) dt Persamaan (16) dapat dirubah menjadi persamaan linier sebagaimana dituliskan pada persamaan (17) berikut: In dau = (InkR Ao ) kt...(17) dt Bila diplot ln dau/dt versus waktu, maka akan diperoleh garis lurus seperti tertera pada Gambar

31 dau In dt Intercept = k R.A 0 = K R. Dosis Gambar 3.5. Plot ln dau/dt versus t t Berdasarkan persamaan (17) maka: Intercept = k R. Dosis.(18) Karena dosis yang diberikan diketahui dan nilai intercept dapat dibaca dari grafik, maka nilai konstanta renal dapat dihitung dengan menggunakan persamaan (18). Selanjutnya, konstanta ektrarenal dapat dihitung dengan persamaan (14). k = k R + k ER k ER = k k R Clearance renal: Cl R = k R. V Clearance ekstrarenal: Cl ER = k ER. V Fraksi obat yang diekskresikan dalam bentuk tidak berubah (fu) adalah: ClR. C Cl fu = = R k = R...(19) Cl. C Cl k Parameter fu ini dibutuhkan untuk menghitung fungsi ginjal dalam perhitungan dosis untuk pasien dengan gangguan ginjal yang akan dibahas pada Bab IX. 21

32 Parameter farmakokinetika berbagai obat dapat dilihat pada Lampiran II Contoh-contoh Soal 1. Suatu obat dieliminasi dari tubuh melalui proses metabolisme (km = 0.2 jam -1 ) dan ekskresi renal (k R = 0.15 jam -1 ). Hitunglah : a. t 1/2 b. Fraksi obat tidak berubah di dalam urin (fu) c. t 1/2 pada pasien gagal ginjal d. t 1/2 bila terjadi induksi enzim (dalam hal ini km menjadi dua kali lipat) Jawab: a. Perhitungan waktu paruh obat Konstanta kecepatan eliminasi: k = km + k R = 0,2 jam ,15 jam-1 = 0,35 jam -1 Maka: 0,693 0,693 t 1/2 = 1,9 jam -1 k 0,35 jam b. Fraksi obat tidak berubah di dalam urin k fu = R 0, 15 = = 0,43 k 0, 35 c. Pada pasien gagal ginjal k R = 0, maka eliminasi obat hanya melalui proses metabolisme, maka: 0,693 t 1/2 = 3,5 jam -1 0,2 jam e. Bila terjadi induksi enzim (km dua kali lipat), maka: Km = 2 x 0,2 jam -1 = 0,4 jam -1 Dengan demikian, maka konstanta kecepatan eliminasi obat adalah sebagai berikut: k = k m + k R = 0,4 + 0,15 = 0,55 sehingga: 0,693 t 1/2 = 1,26 jam -1 0,55 jam 22

33 2. Suatu obat diberikan secara intravena bolus sebanyak 100 mg kepada pasien dengan t 1/2 = 8 jam; Cl = 2 1iter/ jam. Hitunglah konsentrasi obat pada saat t = 0 (Co) dan konstanta kecepatan eliminasi (k). Jawab: Diketahui Dosis (D) = 100 mg; t 1/2 = 8 jam; Cl = 2 1iter/jam, maka: 0,693 0,693-1 k = = 0,0866 jam t1/ 2 8 jam 2 l Cl jam Cl = k V V = 23,1 liter -1 k 0,0866 jam D D 100 mg V = Co 4,33 mg / liter C V 23,1liter o 3. Bila suatu obat dengan dosis 250 mg diberikan secara intravena dan diperoleh konsentrasi obat di dalam plasma pada saat t = 0 adalah 25 mg / liter. Delapan jam kemudian konsentrasi obat di dalam plasma menurun menjadi 6.25 mg/liter. Hitunglah: a. waktu paruh obat (t 1/2 ) b. clearance ( Cl ) c. bila konsentrasi efektif minimum adalah 10 mg/liter, kapan konsentrasi ini dicapai? Jawab: a. Perhitungan waktu paruh obat Diketahui C = 6,25 mg / l, Co = 25 mg / liter dan t = 8 jam, C = Co. e -kt kt log C = log Co 2,303 8k log 6,25 = log 25 2,303 k = 0,17 jam -1 23

34 0,693 t 1/2 = = 0,693/0,17jam -1 = 4,08 jam k b. Perhitungan clearance obat D 250 mg Cl = kv: V = 10 liter C o 25 mg / liter Cl = 0,17 jam -1 x 10 liter = 1,7 liter jam -1 c. Perhitungan waktu yang dibutuhkan sehingga dicapai konsentrasi efektif minimum (10 mg/liter) kt log C = log Co - 2,303 C = 10 mg / liter Co = 25 mg / liter k = 0,17 jam jam t log 10 = log 25, jadi t = 5,3 jam, artinya konsentrasi efektif minimum dicapai 5,3 jam setelah obat diberikan. Jadi waktu tersebut adalah saat berkhirnya efek optimal obat. 4. Data di bawah ini adalah konsentrasi rata-rata LSD ( lysergic acid diethylamide, suatu senyawa halusinogenik) di dalam darah sebagai fungsi waktu setelah diberikan dengan dosis 2 mcg / kg berat badan secara intravena terhadap 5 orang pasien. Waktu (jam) Konsentrasi (ng / ml)

35 Misalkan tubuh bersifat sebagai model satu kompartemen terbuka dan berat badan (BB) rata-rata pasien adalah 75 kg. Hitunglah: a. Volume distribusi b. Waktu paruh c. Clearance total Jawab: a. Perhitungan volume distribusi obat Dosis = 2 mcg / kg ; BB = 75 kg Gambarkan grafik hubungan antara konsentrasi dan waktu di atas kertas semilog, maka akan diperoleh kurva seperti tertera pada Gambar 3.6, maka dari grafik dapat dibaca bahwa Co = 6.5 ng / ml V = Dosis/Co = (75x 2 mcg)/(6,5 ηg/ml) = 22,9 liter = 23 liter b. Dari Grafik akan diperoleh nilai t 1/2 = 3,3 jam c. Perhitungan nilai clearance total Cl total = kv K = 0,693/t1/2 = 0,693/3,3 jam = 0,21jam -1 Cl total = kv = 0,21 jam -1 x 23 liter = 4,8 liter per jam 25

36 26 Gambar 3.6. Plot data konsentrasi versus waktu

37 5. Data di bawah ini obat yang diekskresikan dalam bentuk tidak berubah melalui urine setelah diberikan 100 mg secara intravena. Selang Waktu (jam) Volume Urine (ml) Konsentrasi ( mg / ml ) Jumlah V x C (mg) t (jam) Jumlah/ t Atau DAu/dt Mid point Waktu (jam) Diketahui volume distribusi obat (V) = 100 liter Hitunglah: a. Waktu paruh obat (t 1/2 ) b. Konstanta Kecepatan Eliminasi (k) c. Konstanta Kecepatan ekskresi renal (k R) d. Clearance renal (Cl R) e. Fraksi obat tidak berubah di dalam urin (fe) Jawab: a. Untuk mendapatkan waktu paruh obat, maka terlebih dahulu dau digambarkan grafik ln versus t. Jadi karena akan dt dau digunakan kertas grafik semilog, maka langsung diplot dt terhadap waktu sehingga akan diperoleh kurva seperti tertera pada Gambar3.6 Berdasarkan persamaan: dau ln = ln (kr. Dosis) kt dt Dari grafik akan diperoleh t 1/2 = 1,7 jam b. k = = 0,4076 jam -1 t1/ jam 27

38 Kecepatan eksresi (dau/dt) (mg/jam). 31mg/jam ,7jam. 1 0, Waktu (jam) Gambar 3.6. Plot kecepatan eksresi versus waktu 28

39 c k R. Dosis = intercept = 31 mg / jam k R x 100 mg = 31 mg / jam k R = 0,31 jam -1 d. Cl R = k R. V = 0.31 jam -1 x 100 liter = 31 liter / jam k R jam e. fe = 76.05% -1 k jam Cl total = kv = jam -1 x 100 l = 40,76 liter/jam. 29

40 BAB IV PEMBERIAN INFUS DENGAN KECEPATAN KONSTAN 4.1. Prinsip Steady State Steady state (SS) atau kondisi tunak adalah suatu keadaan yang mana tidak terjadi perubahan jumlah atau konsentrasi obat di dalam tubuh dengan bertambahnya waktu. Bila kecepatan masuknya (input rate) obat ke dalam tubuh adalah konstan (order nol) sedangkan kecepatan eliminasi (output rate) adalah eksponensial, maka obat akan terakumulasi sampai kondisi tunak dicapai. Dengan demikian steady state dapat dipertahankan apabila kecepatan infus dipertahankan Faktor-faktor yang Mempengaruhi SteadyState Faktor-faktor yang mempengaruhi jumlah obat di dalam tubuh selama infus diberikan dapat dijelaskan berdasarkan prinsip farmakokinetika seperti tertera pada Gambar 4.1 berikut: R A k A.. SS: R = k A Gambar 4.1. Plot jumlah obat di dalam tubuh versus t t 30

41 R = Kecepatan pemberian infus A = Jumlah obat dalam tubuh dalam waktu t K = Konstanta kecepatan eliminasi untuk reaksi order pertama Selama infus diberikan, kecepatan perubahan jumlah obat di dalam tubuh dengan pertambahan waktu (da/dt) adalah selisih antara kecepatan pemberian dengan kecepatan eliminasi, maka: da = Kecepatan pemberian infus - kecepatan eliminasi dt da = R ka... (1) dt Pada kondisi tunak (steady state) tidak ada perubahan jumlah obat di dalam tubuh dengan adanya pertambahan waktu atau: da = 0 dt Maka: R = k Ass Atau jumlah obat pada steady state (Ass) dapat dituliskan sebagai berikut: R Ass =...(2) k Dari persamaan (2), jelaslah bahwa jumlah obat pada steady state: Berbanding lurus dengan kecepatan pemberian infus Berbanding terbalik dengan konstanta kecepatan eliminasi Persamaan (2) dapat ditulis sebagai berikut: Css V = k R Atau Css = kv R R Css = Cl......(3) Dari persamaan (3) dapat diambil kesimpulan bahwa: semua obat yang diinfuskan dengan kecepatan yang sama dan mempunyai clearance yang sama, akan mencapai steady state yang sama 31

42 peninggian kecepatan infus dengan faktor X akan menghasilkan peninggian konsentrasi Steady State dengan faktor yang sama 4.3. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Konsentrasi Obat Selama Infus Diberikan Dari persamaan (1) diketahui bahwa: da = R ka dt A = k R (1- e -kt )...(4) A = Jumlah obat di dalam tubuh selama pemberian infus Mengingat bahwa jumlah (A) adalah hasil kali antara volume (V) dengan konsentrasi (C), maka: VC = k R (1 e -kt ) atau C = kv R (1 e -kt ); Css = kv R Maka akan diperoleh persamaan (4): C = Css (1 e -kt )...(4) Konsentrasi obat selama infus diberikan: Berbanding lurus dengan kecepatan pemberian infus Berbanding terbalik dengan konstanta kecepatan eliminasi Berbanding terbalik dengan volume distribusi 4.4. Waktu yang Dibutuhkan untuk Mencapai Steady State Misalkan n adalah jumlah waktu paruh yang dilalui setelah infus t 0,693 diberikan, maka: n = atau t = n t ½ ; k = t1/ 2 t1/ 2 32

43 Bila nilai k dan t disubtitusikan ke dalam persamaan (4), maka akan diperoleh: C = Css [1 e -0,693/ t ½. n t ½ ] C = Css ( 1 e -0,693 n ) = Css (1 ( ½ ) n ) Fraksi steady state dapat dihitung dengan persamaan (5): C/C ss = 1 (1/2) n......(5) C Bila n = 1: = 1 (1/2) = 0,50 Css C Bila n = 2: = 1 (1/2 ) 2 = 0,75 Css C Bila n = 3: = 1 (1/2 ) 3 = 0,88 Css C Bila n = 3.3: = 1 (1/2 ) 3.3 = 0,90 Css Praktisnya, steady state dianggap dicapai dalam waktu 3.3 t ½ setelah obat diberikan atau 90 % SS. Dari persamaan (5): C = 1 (1/2) n Css Dengan demikian waktu yang dibutuhkan untuk mencapai steady state (SS): Hanya tergantung kepada t 1/2 Tidak tergantung kepada dosis atau kecepatan pemberian infus Semakin singkat waktu paruh obat semakin cepat steady state dicapai Kombinasi Intravena Bolus dan Infus Seperti telah diuraikan pada bagian 4.4 bahwa steady state hanya ditentukan oleh waktu paruh obat. Semakin panjang waktu paruh obat, maka semakin lama waktu yang diperlukan agar dicapai 33

44 steady state. Dengan demikian, obat yang mempunyai waktu paruh panjang tidak praktis apabila hanya diberikan secara infus kecepatan konstan saja, karena membutuhkan waktu yang lama sampai diperoleh efek pengobatan. Kombinasi pemberian intravena bolus dengan infus kecepatan konstan seperti tertera pada Gambar 4.2 sering dilakukan agar efek pengobatan segera diperoleh dan dipertahankan. Infus C.. intavena t Gambar 4.2. Plot konsentrasi versus waktu untuk rute infus dan intravena Dalam hal ini, pemberian intravena bolus berperan sebagai dosis muatan (loading dose, LD), sedangkan pemberian infus kecepatan konstan berperan sebagai dosis pertahanan (maintenance dose, MD). Dosis muatan dihitung dengan menggunakan rumus: LD = Css.V Dosis pertahanan dihitung dengan menggunakan rumus: MD = Cl.Css 34

45 4.6. Konsentrasi Obat di dalam Plasma Setelah Infus Dihentikan Profil konsentrasi obat di dalam plasma setelah infus dihentikan adalah sama dengan profil konsentrasi obat setelah diberikan secara intravena seperti tertera pada Gambar 4.3. Css C Setelah infus dihentikan Jumlah t ½ Gambar 4.3. Plot konsentrasi versus jumlah t ½ setelah infus dihentikan C = Konsentrasi obat di dalam plasma Selama infus diberikan, maka: C = Css (1 e kt ) Setelah infus dihentikan, maka: C = Css e kt...(6) 35

46 4.7. Estimasi Parameter Farmakokinetika Parameter farmakokinetika dapat dianalisis berdasarkan kepada persamaan (4): C = Css ( 1 e kt ) C = Css - Css e kt In ( Css - C) = In Css kt...(7) Persamaan (7) merupakan persamaan linier, bila ln (Css - C) diplot terhadap waktu (t), maka akan diperoleh garis lurus seperti tertera pada Gambar Intercept = Css Ln (Css C) Slope = -k Gambar 4.4. Plot ln (Css - C) versus t t K = Slope dari ln (Css C) versus t t 1/2 = 0,693 k Cl T = R Css R = Cl T. Css Cl V = k 36

47 4.8. Contoh-contoh Soal 1. 5 Fluorouracil mempunyai t 1/2 = 7,5 menit. Kapan dicapai konsentrasi tunak (C ss )? Jawab: Waktu yang dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi tunak adalah 3,3 t 1/2 = 3,3 x 7,5 menit = 25 menit. 2. Phenobarbital mempunyai t 1/2 = 5 hari. Kapan dicapai konsentrasi tunak (C ss )? Jawab: Konsentrasi tunak dicapai setelah 3,3 x 5 hari = 16,5 hari 3. Hitunglah loading dose dan maintenance dose theophylline yang dibutuhkan untuk memperoleh dan mempertahankan konsentrasi di dalam darah sebesar 10 mcg/ml. Diketahui volume distribusi (V) = 0,5 1iter/kg ; t 1/2 = 8 jam. Jawab: Loading dose = Css V = 10 mcg/ml x 0,5 1iter/kg = 5 mg/kg K = 0,693 0,693 = t1/ 2 8 jam = 0,087 jam -1 Cl = kv = 0,087 jam -1 x 0,5 1iter/kg = 0,04 1iter/kg jam Maintenance dose = Cl. Css = 0,04 1iter/kg jam x 10 mg/liter = 0,4 mg/kg jam 4. Pada pasien dengan kebiasaan merokok, clearance theophylline biasanya meningkat sampai kali dibandingkan dengan pasien yang bukan perokok, karena nicotine yang terdapat dalam rokok menginduksi kerja enzim cytochrome P450 sehingga mempercepat metabolisme obat. Apakah penyesuaian dosis dibutuhkan untuk pasien tersebut? 37

48 Jawab: Dosis untuk pasien dengan kebiasaan merokok perlu disesuaikan. Kecepatan pemberian infuse untuk pasien perokok tersebut adalah 1,5 x 0,4 mg/kg jam sampai 2 x 0,4 mg/kg jam atau 0,6 mg/kg jam sampai 0,8 mg/kg jam. 5. Suatu obat diberikan secara infus dengan kecepatan konstan (R = 300 mcg/menit) selama 60 menit. Hubungan antara konsentrasi obat dan waktu adalah seperti tertera pada Tabel 4.1. Tabel 4.1. Hubungan antara konsentrasi dan waktu setelah obat diinfuskan Waktu (menit) Konsentrasi Dalam Plasma (C SS C) ( mcg / 100 ml ) Konsentrasi steady state (Css) dicapai pada akhir pemberian infus. a. Hitunglah k dan V b. Berapa konsentrasi obat setelah 20 menit infus dihentikan? c. Jika kecepatan infus 600 mcg / menit, berapa konsentrasi obat setelah 20, 40 dan 60 menit infuse diberikan? d. Berapa dosis muatan yang dibutuhkan untuk memperoleh 70 mcg / 100 ml dengan segera dan berapa kecepatan pemberiaan infus untuk mempertahankan konsentrasi ini? Jawab: a. R = 300 mcg / menit, C SS = 51,8 mcg / ml Dari grafik diperoleh t 1/2 = 10 menit 0,693 0,693-1 k = 0,0693 menit t 10 menit 1/ 2 38

49 300mcg / menit R = C SS x Cl Cl = 51,8 mcg /100ml = 579 ml/menit Cl 579 ml / menit V = 8354,98 ml 8,4 liter -1 k 0,0693 menit b. C = C SS. e -kt - 0,693 x 20 menit C 20 = 51,8 mcg / 100 ml x e = 0,518 mcg / ml x e -1,386 = 0,518 mcg / ml e 1,386 0,518mcg / ml C 20 = = 0,1295 mcg/ml 3,9988 c. Jika kecepatan pemberian infus (R) = 600 mcg / menit maka konsentrasi obat dalam plasma akan menjadi 600/300 (dua kali lipat). Jadi: Konsentrasi setelah 20 menit obat diinfuskan adalah 70 mcg / 100 ml Konsentrasi setelah 40 menit obat diinfuskan adalah 96 mcg / 100 ml. Konsentrasi setelah 60 menit obat diinfuskan adalah mcg / 100 ml. d. Dosis muatan yang dibutuhkan untuk memperoleh konsentrasi 0.70 mcg / ml dengan segera = C SS x V = 0,70 mcg / ml x 8355 ml = 5848,5 mcg = 5,85 mg. Dosis pertahanan: R = Cl x Css = 579 ml / menit x 0,70 mcg / ml = 405,3 mcg / menit. 39

50 BAB V PEMBERIAN OBAT EXTRAVASCULAR Salah satu cara pemberian ekstravaskular yang paling sering dilakukan untuk menghasilkan efek sistemik adalah per oral karena dapat dilakukan oleh pasien sendiri tanpa bantuan perawat ataupun dokter. Berikut ini akan dibahas faktor-faktor yang mempengaruhi kecepatan dan besarnya absorpsi yang meliputi kinetika absorpsi, ketersediaan hayati (F), hubungan antara waktu dengan konsentrasi, analisis parameter-parameter farmakokinetika (konstanta kecepatan absorpsi, konstanta kecepatan eliminasi, konsentrasi maksimum dan waktu yang diperlukan agar dicapai konsentrasi maksimum) setelah obat diberikan per oral Faktor- Faktor yang Mempengaruhi Absorpsi Untuk obat yang diberikan per oral, absorpsi saluran pencernaan ke dalam sirkulasi sistemik merupakan persyaratan (prerequisite) agar obat didistribusikan ke organ-organ tubuh termasuk reseptor, selanjutnya dihasilkan efek pengobatan. Keterlambatan atau kehilangan sebagian obat selama proses absorpsi dapat mengakibatkan penurunan ketersediaan hayati obat dan keanekaragaman respons, bahkan kadang-kadang menimbulkan kegagalan terapi. Tahapan yang terlibat dalam proses absorpsi setelah obat diberikan per oral tertera pada Gambar

51 Gambar 5.1. Tahapan yang terlibat dalam proses absorpsi obat Umumnya obat diberikan per oral dalam bentuk padat, seperti tablet dan kapsul. Karena obat padat tidak dapat diabsorpsi melalui membran, maka obat tersebut harus terlebih dahulu larut. Kecepatan dan besarnya disolusi tergantung kepada sifat fisika kimia, proses produksi obat, dan faktor fisiologi tubuh. Di samping senyawa aktif, senyawa lain yang ditambahkan untuk meningkatkan stabilitas, mempermudah proses pembuatan, dan meningkatkan penerimaan pasien (patient acceptability) dapat mempengaruhi disolusi senyawa aktif serta efek terapi. Setelah berlangsung proses disolusi, selanjutnya obat diabsorpsi ke dalam sirkulasi sistemik melalui membran dengan fasilitas yang berbeda. Sifat fisika kimia obat, membran, faktor-faktor fisiologi seperti ph cairan pada absorption site (ph lambung dan usus), waktu pengosongan lambung serta banyaknya aliran darah setempat merupakan faktor penentu absorpsi. Beberapa obat mudah melewati membran, namun absorpsi kecil karena sifatnya tidak stabil di dalam cairan pencernaan ataupun dimetabolisme oleh mikroflora usus, enzim epitel serta hati. Seluruh faktor-faktor yang telah dijelaskan tersebut di atas menentukan besarnya nilai ketersediaan hayati obat. 41

52 Obat yang berada di dalam sirkulasi sistemik, selanjutmya didistribusikan ke organ-organ tubuh termasuk reseptor, kemudian dihasilkan efek pengobatan. Besarnya respons yang dihasilkan ditentukan oleh obat yang berikatan dengan reseptor. Semakin banyak obat yang berikatan dengan reseptor, semakin tinggi respons yang dihasilkan Ketersediaan Hayati Per Oral Ketersediaan hayati (F) per oral merupakan fraksi obat yang masuk ke dalam sirkulasi sistemik setelah diberikan dengan dosis tertentu per oral dibandingkan dengan fraksi yang masuk ke dalam sirkulasi sitemik setelah diberikan secara intravena dengan dosis yang sama. Nilai F dapat dihitung persamaan berikut: F = AUCpo/AUCiv AUCpo = Area under the concentration-time curve atau luas daerah di bawah kurva setelah diberikan per oral. AUCiv = Area under the concentration-time curve atau luas daerah di bawah kurva setelah diberikan intravena. Nilai F biasanya lebih kecil dari satu Kinetika Absorpsi Absorpsi obat per oral ke dalam tubuh manusia selalu dianggap mengikuti kinetika order pertama, seperti halnya absorpsi ekstravaskular lainnya, maka dapat dituliskan sebagai berikut: Kecepatan absorpsi = ka. Aa... (1) ka = konstanta kecepatan absorpsi Aa = jumlah obat yang akan diabsorpsi. Kekuatan penggerak absorpsi adalah perbedaan konsentrasi obat pada absorption site (Ca) dengan konsentrasi obat tak terikat di dalam darah arteri (Cu). 42 Kecepatan absorpsi = p. A (Ca Cu).. (2)

53 p = konstanta permiabilitas A = Luas permukaan saluran pencernaan. Distribusi dan eliminasi obat yang telah diabsorpsi menjamin supaya nilai Cu jauh lebih kecil dari Ca, sehingga persamaan (2) dapat ditulis menjadi: Kecepatan absorpsi = p. A. Ca... (3) Bila diasumsikan bahwa volume cairan pada absorption site (Va) selalu konstan, maka persamaan (3) dapat ditulis sebagai berikut: Kecepatan absorpsi = p A Va. A.. (4) Dari persamaan (4) dapat dilihat bahwa kecepatan absorpsi mengikuti reaksi order pertama yang mana konstanta kecepatan absorpsi ditentukan oleh konstanta permiabilitas obat, luas area saluran pencernaan, serta volume cairan pada absorption site. Sungguhpun absorpsi dibatasi oleh kecepatan disolusi sebagaimana dirumuskan dalam persamaan (1), namun kecepatan absorpsi masih mengikuti reaksi order pertama. Hal ini disebabkan karena disolusi merupakan fungsi luas permukaan partikel terlarut yang mana menurun secara eksponensial. Sebagai mana halnya proses reaksi order pertama lainnya, absorpsi obat dapat digambarkan dalam waktu paruh. t 1/2 absorpsi = ka....(5) Bila persamaan (1) diintegralkan, maka: Aa = F. Dose. e -ka. t... (6) Hubungan antara Waktu dengan Konsentrasi Obat Kecepatan perubahan jumlah obat di dalam tubuh merupakan selisih antara kecepatan absorpsi dengan kecepatan eliminasi yang dapat ditulis sebagai berikut: Kecepatan perubahan jumlah = kecepatan absorpsi kecepatan eliminasi obat di dalam tubuh 43

54 da dt daa Cl.C dt da ka. Aa k. A.. (7) dt Bila persamaan (7) diintegralkan, maka: F. D. ka A = (e -kt - e -ka.t ) ( ka k) Mengingat bahwa jumlah adalah hasil kali antara volume dengan konsentrasi (A = V.C), maka: F. D. ka C = (e -kt - e -ka.t )...(8) V (ka - k) Konsentrasi obat di dalam plasma (C) dapat dihitung pada waktu tertentu setelah diberikan per oral dengan menggunakan persamaan (8) Analisis Parameter-Parameter Farmakokinetika Bila konsentrasi obat di dalam plasma (C) diplot terhadap waktu (t) di atas kertas grafik semilog, maka akan diperoleh kurva hubungan antara konsentrasi obat di dalam plasma dengan waktu seperti tertera pada Gambar 5.1. Secara umum kurva per oral dapat dibagi menjadi 2 fase yaitu fase absorpsi dan fase eliminasi. Fase absorpsi yaitu saat terjadi peninggian konsentrasi dengan pertambahan waktu seperti dapat dilihat pada Gambar 5.1. Kondisi ini terjadi karena obat dominan berada pada saluran pencernaan yang mengakibatkan kecepatan absorpsi lebih besar dari kecepatan eliminasi. Konsentrasi maksimum (Cmax) obat di dalam plasma dicapai saat kecepatan absorpsi sama dengan kecepatan eliminasi. Selanjutnya pada fase eliminasi terjadi penurunan konsentrasi dengan pertambahan waktu karena obat sudah dominan berada di dalam tubuh. Jadi, pada kondisi ini kecepatan absorpsi lebih kecil 44

55 dari kecepatan eliminasi yang dapat diamati dari penurunan kurva C Cmax C C C Waktu (t) Gambar 5.1. Plot konsentrasi obat terhadap waktu Waktu paruh obat dan konstanta kecepatan eliminasi dapat ditentukan dari fase eliminasi obat. Waktu paruh absorpsi obat dan konstanta kecepatan absorpsi dapat dihitung dengan menggunakan metode residual dengan melakukan tahapan berikut: a) Data diplot di atas kertas grafik semilog sehingga diperoleh kurva C b) Fase eliminasi kurva C diekstrapolasikan ke sumbu y, maka diperoleh kurva C c) Hitung perbedaan konsentrasi antara C dengan C pada fase absorpsi, lalu diplot di atas kertas grafik yang sama sehingga diperoleh kurva C C d) Waktu paruh absorpsi dapat dibaca dari kurva C C Misal: F. D. ka l maka C = I (e -k.t - e ka.t )...(9) V (ka - k) Secara umum konstanta kecepatan absorpsi (ka) lebih besar dari konstanta kecepatan eliminasi (k). Pada saat waktu (t) sama dengan tidak terhingga (~), maka: 45

56 e -ka.t = 0 C = I e -kt.. (10) Persamaan (10) dapat ditulis menjadi persamaan (11) yaitu: ln C = ln I - kt.. (11) Konstanta kecepatan eliminasi obat (k) dan waktu paruh obat dapat dihitung dari persamaan tersebut di atas. Bila persamaan (10) dikurangi dengan persamaan (9) maka: Pada saat t = 0, maka: C - C = I e -kt - I ( e -kt - e ka.t ) = I e -kt - I e -kt + e ka.t C - C = I e ka.t In ( C C ) = 1n I - ka. t...(12) maka : e ka.t = 1 e -kt = 1 ( C C ) = 0 Sehingga konsentrasi maksimum obat di dalam tubuh (Cmax) dapat dihitung dengan menggunakan persamaan (13) sebagai berikut: F D -k.t max C max =.e..(13) V Waktu yang dibutuhkan agar dicapai konsentrasi maksimum dapat dihitung dengan persamaan (14). In (ka/k) t max =..(14) ka - k 46

57 5.2. Contoh-contoh Soal 1. Aminophyllin sebanyak 600 mg (setara dengan theophylline 520 mg) diberikan per oral kepada seorang pasien dengan berat badan 70 kg. Rentang terapi theophylline adalah mg/liter, k = 0.11 jam -1, V = 0,5 L/kg BB, ka = 0.8 jam -1 dan F = 1.0. Ditanya: a) Konsentrasi obat di dalam plasma 6, 8 dan 12 jam setelah pemberian obat. b) Berapa konsentrasi maksimum obat di dalam plasma? Jawab: a. Konsentrasi obat di dalam plasma 6 jam setelah diberikan adalah: F. D. ka C 6 = (e -kt - e -ka.t ) V (ka - k) = (1x520)/35 L x 0,8jam -1 /(0,8jam -1-0,11jam -1 )(e -0,11x6 e 0,8x6 ) = 520/35L x 0,8/0,69 (e -0,66 e- 4,8 ) = 416 mg/24,15 L(1/1,9348 1/121,5) = 416 mg/24,15l(0,517 0,008) = 416 mg/24,15l x 0,509 = 8,77 mg/l Dengan cara yang sama, konsentrasi obat di dalam plasma: 8 jam setelah diberikan adalah 7,02 mg/l 12 jam setelah diberikan adalah 4,599 mg/l b. Konsentrasi maksimum obat di dalam plasma dapat dihitung sebagai berikut: In (ka/k) tmax = = ln (0,8/0,11)/(0,8-0,11) = ka - k ln7,273/(0,69) = 1,984/0,69 = 2,875 Cmax = F D.e -k.t max -0,11 x 2,875 = (520 mg/35 L) x e V = (520 mg/35l) x e -0,31625 = 520 mg/(35l x 1,37197) = 520 mg/48,01845 = 10,83 mg/l 47

58 BAB VI PRINSIP PENGATURAN PEMBERIAN DOSIS GANDA Dalam bab ini diuraikan pendekatan pengaturan dosis dan interval pemberian obat, penentuan kecepatan dan besarnya akumulasi setelah obat diberikan dengan dosis dan interval tertentu, penentuan regimen dosis obat berdasarkan t ½, F, interval pemberian & CI (untuk eliminasi reaksi order pertama), penentuan parameter farmakokinetika obat dari data pasien serta pemberian obat dosis berganda, konsep perhitungan konsentrasi minimum dan maksimum obat serta pemberian obat dengan dosis berganda Pendekatan Pengaturan Dosis dan Interval Pemberian Obat Pertanyaan berapa banyak obat harus diberikan dan berapa frekuensinya untuk tujuan terapi bukan hal yang sederhana. Pada prinsipnya ada 2 pendekatan yang telah dilakukan yaitu: 1. Pendekatan empiris 2. Pendekatan kinetika Pendekatan Empiris Pendekatan empiris dilakukan dengan menghubungkan respons dengan dosis yang diberikan untuk mengoptimalkan terapi. Efek samping dan efek toksik yang mungkin ditimbulkan oleh obat harus dipertimbangkan. Berdasarkan pengalaman pengamatan terhadap sejumlah pasien, dengan informasi yang cukup, maka regimen dosis yang hampir akurat dapat ditentukan. Kelemahan 48

59 pendekatan ini yaitu memerlukan biaya yang lebih besar dan waktu yang lebih lama, bahkan kadang-kadang terjadi efek toksik Pendekatan Kinetika Pendekatan kinetika yaitu berdasarkan kepada hipotesis bahwa respons pengobatan dan efek toksik berhubungan dengan jumlah obat di dalam tubuh dan konsentrasi obat di dalam plasma. Pendekatan ini lebih akurat dibandingkan dengan pendekatan empiris. Berdasarkan data farmakokinetika dosis tunggal, maka kadar obat di dalam tubuh dapat diprediksi ketika akan diberikan dengan dosis berganda. Kesesuaian regimen dosis tertentu selanjutnya dapat dievaluasi dalam hal lamanya obat di dalam tubuh dan hubungan yang diketahui antara kadar obat, respons terapi dan efek toksik. Selanjutnya regimen dosis diatur berdasarkan respons terapi yang dihasilkan. Aplikasi prinsipprinsip farmakokinetika penting untuk menghitung dosis dan interval yang tepat dengan segera dan berfungsi untuk mengevaluasi regimen dosis yang diberikan Faktor-faktor Penentu Pengaturan Dosis dan Interval Agar diperoleh efek terapi yang optimal, maka dalam pengaturan dosis dan interval obat yang rasional harus dipertimbangkan faktorfaktor yang berhubungan erat dengan efek terapi. Faktor-faktor tersebut meliputi aktivitas-toksisitas, farmakokinetika, faktor klinik, toleransi, faktor genetik, serta interaksi obat. Semua faktor ini saling berhubungan satu sama lain. Untuk mempertahankan jumlah obat di dalam tubuh, dosis muatan dan dosis pertahanan harus diberikan pada interval tertentu untuk menjaga agar jumlah obat berada di atas konsentrasi efektif minimum dan di bawah konsentrasi yang menghasilkan efek samping dan toksik. Pada Bab 2, Tabel 1 tercantum rentang terapi (batasan antara konsentrasi efektif minimum dan konsentrasi efektif maksimum) berbagai obat. Parameter farmakokinetika pemberian intravaskular dan ekstravaskular telah dibahas pada Bab-bab terdahulu. Faktor-faktor 49

60 aktivitas-toksisitas, klinik, toleransi, genetik serta interaksi obat akan dibahas secara mendetail dalam Bab VIII Akumulasi Obat Umumnya obat yang akan diberikan kepada pasien sering ditulis dalam dosis dan interval tertentu, misalnya10 mg per hari atau 25 mg tiga kali sehari. Kadar obat di dalam tubuh berfluktuasi dan meningkat sampai dicapai konsentrasi tunak (steady state concentration). Contoh situasi yang paling sederhana dapat dilihat pada Gambar 6.1. Dari gambar terlihat bahwa interval pemberian menentukan besarnya akumulasi, tetapi bukan waktu untuk mencapai steady state. Kurva A adalah profil yang diperoleh setelah obat diberikan secara intravena 2 kali setiap satu waktu paruh, sementara kurva B diperoleh setelah obat yang sama diberikan secara intravena dengan dosis yang sama setiap satu waktu paruh. Dari kurva tersebut dapat diamati dan dipahami bahwa semakin panjang interval pemberian, maka semakin besar fluktuasi konsentrasi dan semakin rendah konsentrasi obat di dalam plasma. Yang dimaksud dengan fluktuasi konsentrasi adalah perbedaan antara konsentrasi steady state maksimum (Cssmax) dan konsentrasi steady state minimum (Cssmin). Hal ini perlu diperhatikan dan dipertimbangkan terutama untuk obat yang mempunyai rentang terapi sempit seperti digitoxin, digoxin, lithium, dan propanolol. 50

61 A Cssmax Cssmin B Waktu (waktu paruh) Gambar 6.1. Fluktuasi jumlah obat di dalam tubuh dengan dosis yang berbeda 6.3. Interpretasi Kinetika Interval Pemberian dan Akumulasi Obat Pengaruh dosis dan interval pemberian terhadap akumulasi obat dapat dijelaskan sebagai berikut: Misalnya obat diberikan secara intravena dengan dosis 100 mg dan interval pemberian sama dengan waktu paruh. Bila diplot hubungan antara jumlah obat di dalam tubuh versus waktu (dalam hal ini sebagai sumbu y adalah jumlah obat di dalam tubuh dan sumbu x adalah waktu paruh), maka akan diperoleh kurva sebagai berikut: 51

62 Jumlah obat di dalam tubuh I III II V IV I : Ab 1 max setelah 100 mg obat di diberikan II : Ab 1 min III : Ab 2 max setelah pemberian II dengan dosis yang sama. IV : Ab 2 min V : Ab 3 max setelah pemberian III Jumlah t 1/2 Gambar 6.2. Pengaruh dosis dan interval pemberian terhadap akumulasi obat Berdasarkan Gambar 6.2, maka dapat dijelaskan bahwa: 1. Setelah interval I, pada saat t = 0, jumlah maksimum obat di dalam tubuh (Ab 1 max) sama dengan dosis yaitu 100 mg. Sebelum masuk interval II, maka jumlah minimum obat di dalam tubuh (Ab 1 min) sama dengan (½ x Ab 1 max = 50 mg). 2. Setelah pemberian II, maka jumlah maksimum obat di dalam tubuh (Ab 2 max) sama dengan (½ x Ab 1 max) + dosis = 50 mg mg = 150 mg. Sebelum masuk interval III, maka jumlah minimum obat di dalam tubuh (Ab 2 min) sama dengan (½ x Ab 2 max) = ½ x 150mg = 75 mg. 3. Dengan cara yang sama, maka akan diperoleh Ab 3 max = 100mg + 75 mg = 175 mg; Ab 3 min = ½ x 175 mg = 87,5 mg; Ab 4 max = 87,5 mg mg = 187,5 mg; Ab 4 min = ½ x 187,5 mg = 93,75 mg; Ab5max = 93,75 mg mg = 193,75 mg; Ab 5 min = ½ x 193,75 mg = 96,875 mg. 4. Demikian seterusnya, maka akan diperoleh: Abss max = 2 Dosis Abss min = 1 dosis Berdasakan uraian tersebut di atas dapat dimengerti bahwa semakin pendek interval pemberian obat dengan dosis yang sama, 52

63 semakin tinggi akumulasi. Hal yang penting diketahui adalah apakah jumlah obat maksimum di dalam tubuh berada dalam batas yang aman atau telah mengakibatkan efek toksik. Konsep perhitungan jumlah maksimum dan minimum obat di dalam tubuh akan dijelaskan berikut ini Jumlah Maksimum dan Minimum Obat di Dalam Tubuh Misalkan sejumlah obat (=Dose) diberikan secara intravena dengan interval pemberian (τ). Setelah setiap pemberian, maka: Fraksi obat yang tinggal pada waktu t adalah e -kt. Fraksi obat yang tinggal pada akhir interval pemberian (τ) adalah e -kτ. Jumlah obat di dalam tubuh setelah pemberian ke N dapat dihitung. Bila waktu = 2τ, maka fraksi yang tinggal = e -2kτ. Jumlah obat di dalam tubuh setelah pemberian dosis berganda adalah total dari jumlah yang tinggal dari setiap pemberian terdahulu. Misal: e -kτ = r Maka, jumlah maksimum obat setelah pemberian ke 4 adalah: Ab 4 max = Dose. (1 + r + r 2 + r 3 ) Jumlah maksimum obat di dalam tubuh setelah pemberian ke N adalah: Ab N max = Dose. (1 + r + r 2 + r N-2 + r N-1 ).....(1) Persamaan tersebut dikalikan dengan r, akan diperoleh: Ab N max. r = Dose. (1 + r + r 2 + r N-2 + r N-1 + r N )...(2) Bila persamaan (2) dikurangi dengan persamaan (1), maka akan diperoleh persamaan: Ab N max. (1 r) = Dose. (1 r N ) 53

64 Ab N max = Dose. Ab N max = Dose. (1 r N ) (1 r) (1 e (1 e Nk k ) ) Ab N max = n 1 (1/ 2) D.....(3) 1 (1/ 2) /t 1 / 2 D = Dose N = jumlah pemberian τ = interval pemberian Jumlah minimum obat di dalam tubuh: n 1 (1/ 2) Ab N, min = D ( 1 )......(4) 1 (1/ 2) 2 Jumlah maximum obat di dalam tubuh pada Steady State: 1 Abss, max = D.....(5) 1 (1/ 2) Jumlah minimum obat di dalam tubuh pada Steady State: ( 1 ) Abss, min = D 2 (1/ 2) Abss, max (1/ 2)...(6) 1 (1/ 2) Jumlah Rata-Rata Obat Di Dalam Tubuh Pada Steady State Pada steady state kecepatan masuknya obat ke dalam tubuh (input) sama dengan kecepatan eliminasi (output), artinya jumlah obat yang dieliminasi sama dengan jumlah obat yang diabsorbsi seperti ditulis pada persamaan (7). 54

65 D/ = k Abav...(7) D = dosis = interval pemberian Abav = jumlah rata-rata obat di dalam tubuh k 0,693 = konstanta kecepatan eliminasi = t D/ = 0,693 Abav t 1 2 Maka akan diperoleh persamaan (8): Abav = 1,44 t 1/2 (D/ )...(8) Konsentrasi Rata-Rata Obat Di Dalam Plasma Pada Steady State Mengingat bahwa konsentrasi (C) adalah jumlah per volume ( V Ab ) serta absorbsi diasumsikan berlangsung cepat, maka berdasarkan persamaan (5), konsentrasi obat maksimum pada kondisi tunak (Css, max) adalah sebagai berikut: 1 Css, max = FD...(9) V (1 (1/ 2) ) Dengan cara yang sama berdasarkan persamaan (6) konsentrasi obat minimum pada kondisi tunak (Css, min) adalah sebagai berikut: (1/ 2) Css, min = V (1 (1/ 2) ) = Css, max Dari persamaan (7): FD/τ = k. Abav, maka: FD/τ = k. V.Cav, sehingga: ( 1/ 2)...(10) FD / Cl. Cav.(11) 55

66 Dengan demikian, konsentrasi rata-rata obat di dalam plasma (Cav) adalah sebagai berikut: 1,44t1 / 2( FD / ) Cav V.(12) Indeks Akumulasi Indeks akumulasi atau accumulation ratio (R AC ) dapat diperoleh dengan menghubungkan jumlah maksimum dan jumlah minimum obat pada steady state dengan jumlah setelah pemberian dosis tunggal: R AC = Abss. max Abl max 1 1 (1/ 2) Abss,min Abl,min R AC Abav = FD 1,44 t 1/2 / R AC = Ratio akumulasi F = Biovailabilitas D = Dosis = Interval pemberian Abav = FD / k Kecepatan Akumulasi Sampai Dicapai Steady State Waktu yang dibutuhkan untuk mencapai steady state tergantung kepada waktu paruh obat (yaitu sebesar 3,3 t 1/2 ) dan tidak tergantung kepada frekuensi pemberian obat. AbN min Abss min AbN,max 1 (1/ 2) Abss,max 56

67 Hubungan antara Dosis Muatan dengan Dosis Pertahanan Bila absorbsi obat berlangsung sangat cepat, maka profil hubungan antara konsentrasi (C) dengan waktu (t) atau jumlah obat di dalam tubuh (Ab) dengan waktu (t) setelah obat diberikan per oral dapat diasumsikan sama dengan profil setelah obat diberikan secara intravena. Selama satu interval (1τ) pada steady state, jumlah pada saat t = 0 adalah sama dengan Abss maksimum, maka: Jumlah tersisa pada 1 Abss, max. e -kτ Jumlah yang hilang pada 1 Abss, max Abss max. e -kτ = Abss, max (1-e -kτ ) Dosis pertahanan atau maintenance dose (MD) yang harus diberikan untuk mempertahankan konsentrasi tunak harus sama dengan jumlah obat yang hilang pada satu interval yaitu: FMD = Abss, max (1- e -kτ ) Yang mana: MD = Maintenance Dose pada steady state F = ketersediaan hayati absolut Ketersediaan hayati obat ekstravaskular, berbeda antara yang satu dengan lainnya karena perbedaan sifat fisika kimia obat dan faktor fisiologi. Biasanya nilai ketersediaan hayati obat yang diberikan secara ekstravaskular adalah lebih kecil dari 1. Jadi, agar segera dicapai jumlah maksimum steady state, maka faktor ketersediaan hayati (F) harus dimasukkan ke dalam perhitungan dosis muatan sebelum obat diberikan kepada pasien menggunakan persamaan berikut: LD = Abss, max/f MD = LD (1- e -kτ ) DM LD = k ) (1 e ) Gambar 6.3 menunjukkan 2 regimen yang berbeda. Pada regimen A, faktor ketersediaan hayati dimasukkan ke dalam pehitungan 57

68 dosis muatan (LD = 500 mg), dosis pertahanan (MD) adalah 250 mg. Berdasarkan Gambar 6.3 pada regimen A jelas terlihat bahwa jumlah obat di dalam tubuh langsung berada dalam kondisi tunak dengan efek terapi yang diharapkan. Berbeda dengan regimen A, pada regimen B faktor ketersediaan hayati tidak dimasukkan ke dalam perhitungan dosis muatan. Pada regimen B, dosis muatan sama dengan dosis pertahanan yaitu 250 mg. Sebagai konsekuensinya yaitu diperlukan waktu yang lebih lama sampai dicapai kondisi tunak sebagaimana terlihat pada Gambar 6.3. Jadi pada regimen B diperlukan waktu sekitar 3 sampai 4 waktu paruh sampai dicapai steady state. Berdasarkan uraian tersebut di atas jelaslah bahwa bila efek terapi optimal ingin dicapai dengan segera, maka faktor ketersediaan hayati harus diperhitungkan dalam pemberian dosis muatan. Gambar 6.3. Profil pemberian obat dengan regimen yang berbeda Setelah Steady State dicapai selanjutnya kurva A akan sama dengan kurva B seperti ditunjukkan pada Gambar Contoh-contoh Soal 1. Suatu obat diberikan dengan dosis 30 mg per hari dan mengakumulasi di dalam tubuh sampai dicapai jumlah ratarata dalam keadaan tunak sebesar 300 mg. Obat diabsorpsi segera dengan sempurna. Ditanya: a. Waktu paruh obat 58

69 b. Jumlah maksimum (Abmax) dan jumlah minimum (Abmin) obat pada kondisi tunak apabila diberikan 300 mg per minggu c. Dosis muatan yang diperlukan agar dicapai konsentrasi tunak dengan segera Jawab: a. Perhitungan waktu paruh obat: Rac = Abavg/(F.Dose) = 300 mg/(1x 30 mg) = 10 Rac = 1,44 (t 1/2 /τ) 10 = 1,44 (t 1/2 /1) t 1/2 = 6,9 hari = 7 hari b. Berdasarkan konsep, maka jumlah maksimum dan minimum obat pada kondisi tunak apabila diberikan 300 mg per minggu adalah: Abmax = 2 x dosis = 2 x 300 mg =600 mg Abmin = Dosis = 300 mg c. Dosis muatan yang diperlukan agar dicapai konsentrasi tunak dengan segera adalah 300 mg 2. Chlorpropamide diberikan kepada seorang pasien penderita diabetes dengan dosis 250 mg per hari. Bila bioavailabilitas obat = 1 dan waktu paruh obat = 36 jam, berapa jumlah rata-rata obat di dalam tubuh pada kondisi tunak? Jawab: (F.D)/τ = k. Abavg Abavg = 1,44 t 1/2 (D/ ) = 1, jam (250 mg/24 jam) = 540 mg 3. Paracetamol diberikan kepada seorang pasien dengan dosis 500 mg tiga kali sehari. Waktu paruh obat adalah 8 jam. Hitung jumlah paracetamol rata-rata di dalam tubuh. Jawab: Abavg = 1,44 t 1/2 (D/ ) = 1,44. 8 jam (500 mg/8 jam) = 729 mg 4. Seorang pasien (laki-laki, berat badan = 70 kg) masuk ke sebuah rumah sakit karena mengalami infeksi bakteri. 59

70 Dokter akan memberi terapi ciprofloxacin tablet. Diketahui waktu paruh ciprofloxacin adalah 6 jam, volume distribusi 0,25L/kg berat badan, bioavailabilitas adalah 0,5, dan rentang terapi adalah 3-6 mcg/ml. Berapa dosis dan interval pemberian ciprofloxacin tablet agar diperoleh efek terapi yang optimal? Jawab: Pengaturan besarnya dosis dan interval pemberian obat adalah berdasarkan kepada kecepatan eliminasi obat. Parameter kecepatan eliminasi obat adalah clearance dan konsentrasi obat di dalam plasma. k =0,693/t 1/2 = 0,693/6 jam = 0,12 jam -1 V = 70 kg x 0,25L/kg = 17,5 L Maka: Cl = k x V = 0,12 jam -1 x 17,5 L = 2,1L/jam = 2100 ml/jam Perhitungan kecepatan pemberian obat: F.D/τ = Cl.Css Bila Css yang dipilih adalah 4 mcg/ml, maka: 0,5 D/τ = 2100 ml/jam x 4 mcg/ml = 8400 mcg/jam D/τ = mcg/jam Perhitungan interval pemberian maksimum (τmax): τmax = 1,44 t 1/2 lncmax/cmin = 1,44. 6 jam ln 4/3= 1,44. 5 jam (ln 6 ln 3) = 8,64 jam ( 1,792 1,099) = 8,64 jam.0,693 = 5,988 jam Bila interval pemberian yang dipilih adalah 6 jam, maka: D (dosis) = 6 jam x mcg/jam = mcg = 100,8 mg Jadi dosis ciprofloxacin tablet yang harus diberikan adalah 100,8 mg/6 jam. Sediaan tablet ciprofloxacin yang ada di pasaran adalah tablet ciprofloxacin 250 mg dan 500 mg, maka yang dipilih adalah tablet ciprofloxacin 250 mg. Dosis ciprofloxacin dibulatkan menjadi 125 mg/6 jam (1/2 tab/6 jam). 60

71 BAB VII KINETIKA METABOLIT Metabolit obat merupakan salah satu aspek yang harus dikaji, karena dapat menyebabkan perubahan respons farmakologi. Kemungkinan pertama yaitu metabolit dapat menghasilkan respons farmakologi yang sama dengan respons farmakologi obat asalnya sehingga meningkatkan efeknya, seterusnya dapat menimbulkan efek toksik terhadap pasien. Kemungkinan lain yaitu metabolit dapat bersifat tidak aktif secara farmakologi, namun bersifat sebagai inhibitor, memperpanjang ataupun memperbesar efek pengobatan. Selain itu metabolit juga dapat mempengaruhi disposisi (metabolisme) obat dengan cara menggeser ikatan antara molekul obat dengan protein plasma ataupun jaringan sehingga mempengaruhi efek terapi. Dalam Bab ini akan dibahas tentang berbagai metabolit, faktor-faktor penentu jumlah metabolit di dalam tubuh, serta implikasinya terhadap terapi Proses Metabolisme Obat Umumnya proses metabolisme obat dapat berlangsung secara oksidasi, reduksi, hidrolisis, konjugasi, hidrasi, dan kondensasi terutama berlangsung di hati yaitu di Endoplasmic reticulum. Tujuan proses metabolisme adalah untuk mengubah obat menjadi bentuk yang lebih polar sehingga mudah dieksresi. Sebagian kecil metabolisme dapat berlangsung pada organ lainnya seperti ginjal, membrane saluran pencernaan, sirkulasi darah dan kulit. Jumlah metabolit yang terbentuk tergantung kepada kecepatan masing-masing jalur metabolisme. Pada Tabel 7.1 tercantum beberapa contoh obat dengan metabolit yang menghasilkan efek terapi: 61

72 Tabel 7.1. Berbagai obat dengan metabolit aktif Obat yang Diberikan Metabolit Obat yang diberikan Acetylsalicylic acid Lidocaine Amitriptylin Chlordiazepoxide Codein Diazepam Isosorbide dinitrate Salicylic acid Nortriptyline Desmethyl chlordiazepoxide Morphin Desmethyl diazepam Isosorbide 5- mononitrate Meperidine Phenylbutazone Prednisone Primidone Procainamide Propranolol Metabolit Desethyl lidocaine Nor meperidine Oxyphenbutazone Prednisolone Phenobarbital N-Acethyl procainamide 4-Hydroxy Propanolol Faktor-Faktor Penentu Jumlah Metabolit di dalam Tubuh Untuk mengkaji jumlah metabolit di dalam tubuh, setelah diberikan secara intravena dosis tunggal, dapat dijelaskan berdasarkan skema seperti tertera pada Gambar 7.1. Obat di dalam tubuh (A) menghasilkan sejumlah metabolit (Am) yang mempunyai kecepatan konstanta metabolisme (k), serta metabolit yang dihasilkan dieliminasikan dalam bentuk tidak berubah (Ame). Metabolisme eliminasi metabolit A Am Ame (k) (km) Gambar 7.1. Skematis pembentukan metabolit yang mana: A Am Ame = jumlah obat di dalam tubuh =jumlah metabolit di dalam tubuh = jumlah metabolit yang dieliminasi 62

73 Kedua tahap di atas yaitu proses metabolisme obat dan eliminasi metabolit dapat dicirikan sebagai reaksi order pertama yang mempunyai konstanta berturut-turut k dan km. Kecepatan perubahan jumlah metabolit di dalam tubuh dapat ditulis sebagai berikut: Kecepatan perubahan Metabolit di dalam tubuh = kecepatan pembentukan kecepatan eliminasi = k. A - km. Am Kecepatan pembentukan metabolit (ka) juga merupakan kecepatan masuknya metabolit ke dalam sirkulasi darah. km. Am = kecepatan eliminasi metabolit. Jumlah tahapan yang terlibat di dalam eliminasi metabolit tidak begitu penting, akan tetapi yang penting adalah di tahapan mana berlangsung paling lambat. Sebagai contoh adalah tahapan metabolisme seperti tertera pada Gambar 7.1. Jumlah metabolit yang dihasilkan ditentukan oleh proses yang paling lambat berlangsung diantara kedua tahap tersebut. Untuk memperjelas pemahaman tentang prinsip tersebut dapat dilihat dari skema metabolisme obat A seperti dicantumkan pada Gambar ,1 0,05 0,2 A B C D Gambar 7.2. Skema metabolism obat A. Konstanta kecepatan metabolisme dinyatakan dalam jam -1. Berdasarkan Gambar 7.2 dapat dilihat bahwa ada 3 tahap dalam proses metabolisme obat A menjadi metabolit D. Tahap penentu kecepatan metabolisme obat A menjadi metabolit D ditentukan oleh metabolisme metabolit B menjadi menjadi metabolit C yaitu sebesar 0.05 jam

74 konsentrasi Kecepatan Metabolisme Sebagai Penentu Jumlah Metabolit Jumlah metabolit di dalam tubuh akan ditentukan oleh kecepatan metabolisme apabila: 1. Waktu paruh eliminasi obat lebih panjang dari waktu paruh metabolit. 2. Jumlah obat di dalam tubuh lebih banyak dibanding dengan jumlah metabolit 3. Kecepatan eliminasi metabolit hampir sama dengan kecepatan pembentukannya, sehingga: Maka, Km. Am k A Am = k/km. A 4. Jumlah metabolit di dalam tubuh sebanding dengan jumlah obat. Bila diplot hubungan antara konsentrasi dengan waktu, akan diperoleh kurva seperti tertera pada Gambar 7.3. Pada kurva terlihat seolah-olah waktu paruh metabolit sama dengan waktu paruh obat. Namun sebenarnya apabila metabolit diberikan secara tunggal, akan mempunyai waktu paruh yang lebih singkat dibanding dengan waktu paruh obat sendiri. I III II t Gambar 7.3. Hubungan antara konsentrasi dengan waktu I = obat di dalam tubuh; II = metabolit di dalam tubuh; III = obat pada lokasi absorpsi 64

75 konsentrasi Contoh situasi dimana kecepatan metabolisme obat sebagai faktor penentu pembentukan metabolit adalah pemberian tolbutamide secara intravena. Tolbutamide merupakan salah satu antidiabetes. Obat ini dimetabolisme melalui oksidasi menjadi metabolit aktif yaitu hydroxytolbutamide. Di dalam tubuh, hampir seluruh tolbutamide diubah menjadi metabolit yaitu mendekati 100%. Clearance hydroxytolbutamide lebih besar (kira-kira 20 kali lipat) dibandingkan dengan clearance tolbutamide. Karena volume distribusi tolbutamide dan hydroxytolbutamide hampir sama yaitu 0,15 0,30 liter, maka oksidasi tolbutamide menentukan eliminasi hydroxytolbutamide. Metabolit ini segera diieksresikan dari dalam tubuh, maka dengan demikian metabolit ini tidak begitu penting dipertimbangkan dalam terapi Kecepatan Eliminasi Metabolit Sebagai Penentu Kondisi-kondisi berikut ini mengimplikasikan bahwa jumlah metabolit ditentukan oleh kecepatan eliminasi: 1. Waktu paruh eliminasi metabolit lebih panjang dari waktu paruh obat. 2. Metabolit mengakumulasi di dalam tubuh. 3. Faktor penentu jumlah metabolit adalah eliminasi metabolit. Plot hubungan antara konsentrasi metabolit dan obat versus waktu adalah sebagaimana tertera pada Gambar 7.4. I b III II I t Gambar 7.4. Plot konsentrasi metabolit versus waktu. I = metabolit di dalam tubuh; II = obat pada lokasi absorpsi; III = obat di dalam tubuh 65

76 Contoh obat yang mempunyai pola seperti tertera pada Gambar 7.4 adalah acetohexamide diberikan per oral. Obat ini juga merupakan antidiabetes. Metabolit aktifnya yaitu hydroxyhexamide dieliminasi jauh lebih lambat dibanding dengan acetohexamide. Jadi walaupun saat hampir seluruh acetohexamide dieliminasi, namun efek antidiabetik hydroxyhexamide masih lama berlangsung Konsentrasi Metabolit di dalam Plasma Umumnya jumlah metabolit di dalam tubuh tidak dapat dihitung karena volume distribusinya tidak dapat diketahui. Namun, konsentrasi metabolit di dalam plasma (C) dapat diukur, maka nilai clearance (Cl) dapat dihitung dengan mengaplikasikan persamaan berikut: Kecepatan Eliminasi = Cl x C Nilai clearance metabolit dapat dijadikan sebagai indikator akumulasi metabolit di dalam tubuh. Sebagai contoh adalah glutethimide (suatu sedatif hipnotik). Overdosis glutethimide dapat mengakibatkan koma. Penanggulang pasien koma akibat overdosis glutethimide merupakan kasus yang rumit karena tidak ada korelasi antara konsentrasi glutethimide dengan lamanya respons. Lamanya koma lebih dari yang diperkirakan. Keadaan ini dapat dijelaskan melalui pengkajian akumulasi metabolitnya yaitu 4-hydroxy glutethimide. Metabolit ini mempunyai nilai clearance yang lebih kecil dari clearance glutethimide sehingga mengakumulasi di dalam darah, akibatnya bersifat toksik Interpretasi Data Metabolit Pada berbagai kasus seperti keracunan obat, jumlah obat yang masuk dan diabsorpsi ke dalam tubuh tidak diketahui. Dalam hal ini, interpretasi metabolit dapat dilakukan dengan mengaplikasikan metode area. 66

77 Kecepatan perubahan metabolit di dalam tubuh = Clm x C Cl(m) x C(m) Dalam hal ini Clm = Clearance obat melalui metabolisme Cl(m) = Clearance total metabolit C = Konsentrasi obat di dalam plasma Cm = Konsentrasi metabolit di dalam plasma Bila persamaan tersebut diintegralkan antara nol sampai dengan tidak terhingga, maka akan diperoleh: Area Area met drug = Clm Cl(m) Karena Cl m = f m x Cl f m = fraksi obat yang dimetabolisme Cl = Clearance obat Maka: Area Area met drug = f m x Clearance Cl(m) Mengingat nilai fm tidak dapat melampaui satu, maka clearance metabolit akan lebih kecil dari satu Implikasi Terapi Implikasi terapi kinetika metabolit tergantung kepada aktivitas obat dan metabolitnya. Dalam hal ini dapat terjadi beberapa kemungkinan: Prodrug tidak aktif dan metabolit aktif Pada kondisi seperti ini, mulai kerja obat lebih cepat dicapai serta menghasilkan efek yang lebih besar apabila diberikan per oral dibanding dengan pemberian parenteral. Sebagai contoh adalah 67

78 propranolol (merupakan antihipertensi beta blocker) dimetabolisme di hati. Salah satu dari metabolit aktifnya adalah 4 hydroxypropanolol. Obat dengan nilai ketersediaan hayati (F) yang kecil artinya menghasilkan metabolit yang lebih banyak Obat aktif dan metabolit tidak aktif Pada kondisi ini dibutuhkan dosis obat per oral yang lebih besar dibanding dengan dosis intravena untuk menghasilkan efek yang sama Contoh-contoh soal 1. Obat A dimetabolisme menjadi metabolit B dengan nilai k = 0,15 jam -1. Selanjutnya metabolit B dimetabolisme menjadi metabolit C dengan nilai k = 0.04 jam -1. Tahap berikutnya metabolit C dimetabolisme menjadi molekul D dengan nilai k = 0.3 jam -1. Ditanya: a. Berapa konstanta kecepatan perubahan obat A menjadi metabolit D? b. Berapa waktu paruh obat A? Jawab: a. Konstanta kecepatan perubahan obat A menjadi metabolit D adalah 0,04 jam -1. b. Waktu paruh obat A = 0,693/0,04jam -1 = 17,33 jam. 2. Jelaskan kenapa acetohexamide diberikan peroral mempunyai efek yang lebih lama dibandingkan dengan tolbutamide diberikan secara intravena dengan dosis yang sama. Jawab: Metabolit kedua obat ini sama-sama memiliki efek untuk menurunkan kadar gula darah. Metabolit aktif dari acetohexamide yaitu hydroxyhexamide mempunyai nilai clearance yang lebih kecil dibandingkan dengan acetohexamide sendiri. Sementara metabolit aktif dari tolbutamide yaitu hydroxytolbutamide mempunyai nilai 68

79 clearance yang lebih besar dibandingkan dengan clearance tolbutamide. Berdasarkan kedua nilai clearance metabolit-metabolit tersebut dapat diambil kesimpulan bahwa tidak semua obat yang diberikan secara intravena menghasilkan efek yang lebih lama dibandingkan dengan obat yang diberikan per oral. Jadi nilai clearance metabolit aktif harus menjadi bahan pertimbangan dalam pemilihan obat. 69

80 BAB VIII KEANEKARAGAMAN RESPONS Secara umum manusia dapat dianggap sama, namun perbedaan respons terhadap obat dapat terjadi akibat berbagai faktor sehingga menyebabkan kerja obat tidak efektif, bahkan kadang-kadang menimbulkan efek toksik. Oleh karena itu pendekatan pengaturan pemberian obat secara individu sering dilakukan untuk mencegah ketidak efektifan dan efek toksik obat. Pada Bab ini akan dibahas sumber utama penyebab keanekaragaman respons yang meliputi ketidaksesuaian penggunaan obat, genetik, toleransi, keberadaan penyakit, umur dan berat badan, jenis kelamin, formulasi, rute pemberian, serta interaksi obat serta pendekatan-pendekatan yang dapat dilakukan untuk mengoptimalkan terapi Ketidaksesuaian Penggunaan Obat Penyebab utama keanekaragaman respons adalah ketidak sesuaian penggunaan obat. Sebagai contoh adalah penggunaaan obat pada waktu yang tidak tepat, meniadakan obat yang diperlukan, menggunakan obat yang tak diperlukan, menghentikan terapi sebagai akibat karena pasien telah merasa sembuh ataupun terjadi efek samping yang tak dapat diterima oleh pasien. Contoh yang paling nyata adalah terjadinya resistensi bakteri terhadap antibiotika akibat kurangnya dosis dan lama penggunaan sehingga untuk membunuh bakteri yang bersangkutan dibutuhkan antibiotika yang lebih kuat. Untuk mencegah hal tersebut pasien perlu diberi konseling menyangkut akibat negatif yang akan terjadi apabila obat tidak digunakan dengan benar. 70

81 8. 2. Genetik Faktor keturunan (genetik) kadang-kadang merupakan penyebab timbulnya keanekaragaman respons terhadap obat walaupun diberikan dengan dosis yang sama. Ilmu yang mempelajari pengaruh faktor genetik terhadap respons obat disebut farmakogenetika. Pada Tabel 8.1 tertera beberapa kondisi genetik yang mempengaruhi farmakokinetika obat. Salah satu faktor genetic yang mengakibatkan keanekaragaman respons terhadap obat adalah polimorfis enzim pengmetabolisme. Contohnya adalah N-acetyltransferase (enzim hati) yang berperan dalam proses konjugasi mengkatalisis N-asetilasi (biasanya deaktivasi) dan O-asetilasi (umumnya aktivasi) karsinogen arilamine dan amin heterosiklik. Individu yang termasuk ke dalam penotipe slow acetylator bila diberikan isoniazide, sulfonamide, procainamide, dan hydralazine selalu mengalami efek toksik. Oleh karena itu perlu diwaspadai terhadap gejala-gejala efek toksik obat tersebut bila diberikan kepada kelompok pasien ini. Sementara pasien dengan penotipe fast acetylator dapat mengalami respons sub-level terapi (tidak ada dihasilkan respons terapi) bila diberikan dengan dosis yang sama seperti yang diberikan kepada pasien dengan penotipe slow acetylator. Bila isoniazide dosis normal diberikan kepada pasien dengan penotipe slow asetilator akan dapat mengakibatkan kerusakan saraf perifer. Berbagai studi telah membuktikan bahwa semakin ke Utara tempat tinggal penduduk dunia, semakin rendah frekuensi penotipe slow asetilator. Kondisi ini mungkin disebabkan oleh pola makanan dan lingkungan. 71

82 Tabel 8.1. Keanekaragaman farmakokinetika akibat kondisi genetik Kondisi Respons Abnormal enzim dan lokasi Slow dan fast asetilasi Slow acetylator dapat mengakibatkan efek toksik Fast acetylator dapat mengakibatkan efek subterapi Hidrolisis Sesak nafas succinylcholi berkepanjangan ne lambat N-Acetyltransferase di hati Pseudocholinest erase di dalam plasma Frekuensi Contoh Obat 40-70% INH, populasi USA procainamide, adalah slow hydralazine, acetylator; 10- sulfonamida 20% penduduk Jepang dan Eskimo Canada adalah fast acetylator Beberapa Succinylcholi kondisi gen ne abnormal Perbedaan kemampuan enzim dalam metabolisme Perbedaan efikasi terapi Polimorfis CYP2C19 Frekuensi kejadian mencapai 23% pada penduduk Oriental Proton pump inhibitors: omeprazole, lansoprazole, pantoprazole Contoh lainnya adalah defisiensi enzim pseudocholinesterase. Enzim ini berperan dalam metabolisme berbagai obat seperti succinylcholine. Defisiensi pseudocholinesterase mengakibatkan keterlambatan hidrolisis succinylcholine, seterusnya pasien tak dapat bergerak dan bernafas. Tindakan berupa ventilasi mekanik perlu dilakukan sampai seluruh succinylcholine dieksresikan dari dalam tubuh. Pada Tabel 8.2 tercantum beberapa kondisi genetik yang mempengaruhi farmakodinamika obat. Sebagai contoh adalah warfarin. Obat ini umum digunakan sebagai antikoagulan oral. Besarnya respons yang dihasilkan sangat bervariasi antara pasien yang satu dengan lainnya dan ditentukan oleh enzim pengmetabolisme obat ini yaitu enantiomer CYP2C9 menjadi senyawa inaktif yaitu 7-hydroxywarfarin. Sejumlah pasien sensitif terhadap warfarin walaupun diberikan dengan dosis yang rendah. 72

83 Berikutnya adalah defisiensi enzyme glucose-6 phosphate dehydrogenase (G6PD). Pasien dengan defisiensi enzyme G6PD dapat mengalami hemolisis apabila diberikan primaquine. Glucose- 6 phosphate dehydrogenase berperan mengontrol pengaliran karbon melalui jalur pentose phosphate, menghasilkan nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) untuk biosintesis reduktif, dan menstabilkan oksidasi-reduksi di dalam sel agar gluthation berada dalam bentuk tereduksi. Ketidaktersediaan gluthation dalam bentuk terduksi akan mengoksidasi gugus fungsi sulfahydroxyl dari hemoglobin, selanjutnya terjadi hemolisis. Obat yang bersifat oksidan seperti acetanilide dimetabolisme oleh enzim CYP450 menjadi radikal bebas yang mengakibatkan terbentuknya methemoglobin. Defisiensi enzim methemoglobin reductase (cytochrome b5 reductase) mengganggu pengubahan methemoglobin menjadi hemoglobin sehingga kadar methemoglobin tinggi (>1%) di dalam darah. Kondisi ini disebut methemoglobinemia. Gejala-gejala antara lain sakit kepala, dispnea, lemah, kebingungan, irama jantung tak normal, delirium (mengigau), dan coma. Contoh lain adalah angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, antagonis β-adrenoreceptor, β-agonis, dan inhibitor selektif serotonin reuptake masing-masing dapat menghasilkan respons yang berbeda (tidak ada respons, respons parsial, ataupun reaksi yang tidak dikehendaki) walaupun diberikan kepada pasien dengan dosis yang sama. Berdasarkan Tabel 8.2, maka keanekaragaman respons akibat faktor genetik perlu menjadi perhatian dan bahan pertimbangan dalam mengatur regimen dosis obat secara individu sehingga dapat diperoleh efek optimal dan dihindari efek negative penggunaan obat. 73

84 Tabel 8.2. Keanekaragaman farmakodinamika akibat kondisi genetik Kondisi Respons Abnormal Frekuensi Contoh enzim dan Obat Resisten warfarin Obat yang menginduksi hemolitik anemia Defisiensi methemoglobin reductase Hipertermia malignan lokasi Resisten terhadap Perubahan antikoagulasi reseptor Hemolisis enzim di hati dengan peninggian afinitas terhadap vitamin K Sering dan Defisiensi G6PD Terjadi pada daerah endemi malaria Methemoglobinemia Defisiensi methemoglobin reductase Peninggian temperatur tubuh yang tidak terkontrol Sekitar 1 % adalah carier heterozy Got Tidak diketahui Sekitar 1 dalam pasien yang dianestesi warfarin Acetanilide, primaquine, chlorampheni col Analog vitamin K Acetanilide, primaquine, benzocaine Berbagai anestetika 8.3. Toleransi (ketergantungan) Toleransi ialah suatu kondisi yang mana efektivitas obat berkurang apabila diminum terus menerus. Salah satu faktor yang dapat mengakibatkan toleransi adalah peristiwa farmakokinetika yaitu mengakibatkan penurunan konsentrasi obat yang dicapai dengan dosis tertentu, contohnya adalah peninggian metabolisme obat. Selain itu, juga dapat terjadi toleransi farmakodinamika yaitu konsentrasi obat yang sama pada reseptor menunjukkan penurunan efek akibat dikonsumsi terus menerus. Contohnya adalah opiate yang digunakan untuk pengobatan nyeri kronik. 74

85 8. 4. Penyakit Penyakit merupakan salah satu sumber keanekaragaman respons. Sebagai contoh adalah penyakit ginjal kronik (PGK), gangguan hati, gangguan sirkulasi darah, gangguan thyroid dan gastrointestinal serta keberadaan penyakit lebih dari satu. Agar diperoleh respons sesuai dengan yang diharapkan maka dosis lazim perlu dimodifikasi untuk pasien yang bersangkutan. Pada Bab IX akan dibahas pendekatan farmakokinetika klinis untuk penanganan penyakit ginjal kronik dan gangguan hati Usia dan Berat Badan Penuaan (senescence) merupakan sumber keanekaragaman respons obat. Perubahan farmakokinetika obat termasuk penurunan clearance renal dan hepatik, peningkatan volume distribusi obat yang bersifat hidrofob, yang selanjutnya memperpanjang waktu paruh obat. Dengan demikian diperlukan penyesuaian dosis untuk kelompok pasien tersebut. Perubahan farmakodinamika termasuk perubahan sensitivitas pasien terhadap kelompok obat tertentu seperti antikoagulan, obat-obat kardiovaskular dan psikotropika. Salah satu aspek dari proses penuaan adalah berat badan. Berat badan meningkat cepat dari usia anak-anak sampai pancaroba, selanjutnya setelah usia 50 tahun berat badan akan menurun secara perlahan-lahan. Kandungan air rongga tubuh, massa otot, aliran darah, dan fungsi organ berhubungan dengan berat badan. Oleh karena itu volume distribusi, clearance dan regimen dosis juga berhubungan erat dengan berat badan. Sebagai contoh, pasien dengan berat badan tidak normal (berlebihan) memerlukan dosis β- lactams yang lebih tinggi dari dosis untuk pasien dengan berat badan normal untuk mencapai konsentrasi yang sama. Bila terjadi penyimpangan respons, penyesuaian dosis hanya diperlukan bila berat badan menyimpang 30% lebih dari berat normal. Periode-periode pertumbuhan serta strategi yang dapat dilakukan untuk mengoptimalkan terapi pada masing-masing kelompok usia diuraikan berikut ini: 75

86 1) Bayi Baru Lahir (Neonate) yaitu usia di bawah 2 bulan Bayi baru lahir dengan berat badan 3,18 kg umumnya hanya membutuhkan dosis sebanyak 12,5 % dari dosis dewasa, karena organ-organ tubuh masih dalam pertumbuhan. 2) Bayi (Infant) yaitu usia antara 2 bulan sampai dengan 1 tahun dengan berat badan 4,54 9,98 kg dengan alasan yang sama seperti point 1) membutuhkan dosis sekitar % dari dosis dewasa. 3) Anak-anak yaitu usia antara 1 sampai dengan 12 tahun dengan berat badan 9,98-35,52 kg membutuhkan dosis sebanyak % juga disebabkan karena fungsi organ belum sempurna. 4) Pancaroba (Adolescent) yaitu usia antara 12 sampai dengan 20 tahun. Dosis obat untuk kelompok usia ini adalah sebesar perbandingan antara usia dengan dewasa (n/20) dikalikan dengan dosis dewasa. 5) Dewasa (Adult) yaitu usia 20 tahun ke atas. Untuk kelompok pasien ini, regimen dosis obat sesuai dengan yang direkomendasikan di literatur, kecuali terdapat faktor-faktor tertentu yang mempengaruhi farmakokinetika dan farmakodinamika obat. 6) Usia Lanjut (Elderly) yaitu usia 70 tahun ke atas. Penuaan ditandai dari gangguan fungsi proses yang menghasilkan integrasi fungsional antara sel dan organ. Dengan demikian dapat terjadi kegagalan untuk mempertahankan homeostatis pada kondisi stres fisiologi. Penurunan kemampuan homeostasis ini menghasilkan pengaruh yang berbeda terhadap sistem pengaturan di antara subjek, sehingga keanekaragaman individu semakin meningkan dengan pertambahan usia. Perubahan farmakokinetika termasuk penurunan clearance renal dan hepatik, peninggian volume distribusi obat hidrofob seterusnya memperpanjang waktu paruh obat. Perubahan farmakodinamika melibatkan perubahan sensitivitas terhadap beberapa kelas obat seperti antikoagulan, obat- 76

87 obat cardiovaskular dan psikotropik. Dengan demikian penyesuain dosis untuk obat-obat tersebut perlu dilakukan apabila akan diberikan kepada kelompok pasien usia lanjut. Penuaan menghasilkan perubahan yang signifikan terhadap struktur dan fungsi jantung termasuk penurunan elastisitas aorta dan arteri. Kondisi ini mengakibatkan peninggian tekanan darah arteri, selanjutnya meningkatkan tahanan terhadap tekanan ventrikular kiri, selanjutnya terjadi hipertropi ventrikular kiri (left ventricular hypertropy) dan interstitial fibrosis. Penurunan relaksasi miokardial juga terjadi. Massa ginjal dan nefron berkurang sejalan dengan pertambahan usia. Aliran darah ginjal dan glomerular filtration rate (GFR) juga menurun dengan pertambahan usia. Seterusnya kemampuan ginjal untuk mengeksresikan berbagai senyawa dari dalam tubuh juga menurun. Penyesuaian dosis untuk pasien dengan gangguan ginjal akan dibahas secara mendetail pada Bab IX. Selain itu, penuan juga berpengaruh terhadap sistim saluran pencernaan. Perubahan utama adalah penurunan sekresi asam lambung dan pepsin sebagai akibat perubahan sel-sel yang memproduksi enzim. Peningkatan usia juga mengakibatkan penurunan absorpsi berbagai senyawa diantaranya gula, kalsium, dan besi oleh usus halus. Produksi enzim lipase dan trypsin oleh pankreas menurun secara drastis. Peningkatan usia juga berhubungan dengan penurunan volume dan perubahan struktur hati, penurunan aliran darah, dan produksi enzim hati. Pertimbangan dan pengaturan dosis pada pasien dengan gangguan hati akan dibahas pada Bab X Formulasi Formulasi dan proses yang digunakan untuk memproduksi obat dapat mempengaruhi kecepatan pelepasan zat aktif, sehingga mempengaruhi kecepatan dan jumlah obat yang masuk ke sirkulasi 77

88 sistemik. Obat yang tidak dirancang dan dievaluasi dengan baik dapat mengakibatkan keanekaragaman respons saat digunakan. Obat yang dirancang dengan baik dapat meminimalkan perbedaan pelepasan in vivo obat. Proses produksi yang dikontrol dengan baik serta berpedoman kepada Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB), akan dapat menghasilkan obat yang seragam dari batch ke batch dan dari lot ke lot sehingga akan menghasilkan pelepasan dan absorpsi obat yang seragam yang selanjutnya menghasilkan efek yang seragam pula Rute Pemberian Perbedaan rute pemberian bukan hanya mempengaruhi konsentrasi lokal dan sistemik tetapi juga dapat mempengaruhi konsentrasi metabolit sistemik. Kesemua ini dapat menimbulkan perbedaan respons obat sebagaimana telah dibahas dalam bab VII tentang kinetika metabolit Interaksi Obat Penggunaan polifarmasi selalu dilakukan untuk mengobati pasien yang menderita lebih dari satu penyakit atau meningkatkan efek terapi. Namun, kombinasi obat sering menimbulkan interaksi yang dapat terjadi secara farmakokinetika ataupun farmakodinamika. Hasil interaksi tersebut dapat menurunkan efek farmakologi ataupun menimbulkan efek toksik. Contoh-contoh interaksi obat tertera pada Tabel 8.3. Interaksi absorpsi dapat meningkatkan ataupun menurunkan absorpsi obat. Metoclopramide per oral mempercepat pengosongan lambung. Jadi obat-obat yang diberikan bersamaan dengan metoclopramide akan lebih cepat memasuki area usus, konsekuensinya adalah peningkatan absorpsi obat. Sebaliknya obat-obat yang memperlambat pengosongan lambung akan menurunkan absorpsi obat. Bila terjadi percepatan absorpsi obat 78

89 maka penurunan dosis perlu dipertimbangkan dan bila terjadi penurunan absorpsi maka dosis perlu ditungkatkan. Faktor berikutnya adalah adanya obat yang menginhibisi dan menginduksi enzim hati ataupun membentuk komplek dengan obat lain. Sebagai contoh inhibitor kuat adalah cimetidine. Bila obatobat yang dimetabolisme di hati diberikan bersamaan dengan cimetidine akan mengakumulasi di dalam tubuh, selanjutnya dapat mengakibatkan efek toksik. Dalam hal ini dosis obat yang dipengaruhi harus diturunkan. Sebaliknya bila terjadi induksi enzim, maka eksresi obat semakin cepat sehingga kadar obat di dalam tubuh dan efeknya cepat turun. Bila terjadi induksi enzim, maka dosis obat harus dinaikkan agar diperoleh efek yang diinginkan. Selain itu, penggeseran ikatan obat dengan protein juga akan mengakibatkan peninggian kadar obat bebas di dalam plasma dan jaringan tubuh yang seterusnya juga dapat menghasilkan efek toksik. Contohnya adalah phenylbutazone menggeser asam salisilat dari ikatan protein plasma. Asam salisilat adalah metabolit aktif dari acetyl salicylic acid. Strategi yang perlu dilakukan untuk mengatasi masalah tersebut adalah menurunkan dosis acetyl salicylic acid saat phenylbutazone diberikan kepada pasien. Interaksi lainnya yang dapat terjadi adalah peninggian ataupun penurunan reabsorpsi obat dan metabolit akibat perubahan ph urin. Perubahan ph urin akan mengakibatkan perubahan jumlah obat yang tidak terionisasi dan terionisasi pada tubule. Peninggian jumlah obat yang tidak terionisasi akan mengakibatkan peninggian reabsopsi melalui tubule, seterusnya dapat meningkatkan efek farmakologi. Sebaliknya peninggian jumlah obat yang terionisasi akan mempercepat eliminasi obat, kemudian akan menurunkan efek farmakologi. Kesemua faktor tersebut harus dipertimbangkan dan diantisipasi agar diperoleh efek maksimal dan dicegah efek toksik serta sublevel terapi. 79

90 Tabel 8.3. Interaksi beberapa Obat dan kosekuensinya Parameter Interaktan dan Respons Mekanisme Kecepatan absorpsi Availabilitas Volume distribusi Renal clearance 1. kecepatan absorpsi acetaminophen ditingkat oleh metoclopramide 2. kecepatan absorpsi lidocaine diurunkan oleh epinephrine Ketersediaan hayati metoprolol ditingkatkan oleh cimetidine ketersediaan hayati tetracycline Ca menurun Volume distribusi salicylic acid meningkatkan Volume distribusi Digoxin menurun Renal clearance salicylic acid ditingkatkan oleh bicarbonate Renal clearance benzylpenicillin diturunkan Metoclopramide mempercepat pengosongan lambung Epinephrine mengurangi aliran darah ke lokasi injeksi subcutan dan intramuscular. Cimetidine menghambat metabolisme metoprolol Kompl. Ca Tetracycline Yang tak larut Phenylbutazone menggeser asam salisilat dari ikatan protein plasma. Quinidine menggeser digoxin dari ikatan dengan jaringan Peninggian ph urin oleh bicarbonate menurunkan reabsorpsi tubular dari salicylate. Probenecid menghambat sekresi penicillin. 80

91 BAB IX PENGGUNAAN OBAT PADA PASIEN DENGAN GANGGUAN GINJAL 9.1 Penyakit Ginjal Kronik Ginjal merupakan organ utama pengeliminasi berbagai senyawa dari dalam tubuh termasuk obat dan metabolitnya. Eliminasi obat dan metabolitnya berkurang pada pasien dengan PGK dan akan mengakibatkan akumulasi di dalam tubuh selanjutnya dapat mengakibatkan berbagai masalah terhadap pasien termasuk efek toksik. Oleh karena itu dosis obat untuk pasien dengan gangguan ginjal perlu disesuaikan dengan fungsi ginjal. Fungsi ginjal dapat ditentukan dengan menganalisis berbagai indikator yaitu inulin, Blood Urea Nitrogen (BUN), dan creatinine. Inulin merupakan senyawa eksogen (suatu polysaccharide), jadi kurang bermanfaat untuk penentuan rutin Glomerular Filtration Rate (GFR). Blood Urea Nitrogen merupakan hasil akhir metabolisme protein di dalam tubuh. Peninggian BUN merupakan indikator adanya gangguan ginjal. Blood Urea Nitrogen mudah ditentukan, namun mempunyai beberapa kelemahan yaitu terjadi reabsorpsi secara signifikan sehingga kadarnya tergantung kepada urine flow rate. Selain itu produksi urea oleh hati tidak konstan. Creatinine merupakan senyawa endogen yang mudah ditentukan dan memberikan hasil yang lebih akurat sehingga nilai creatinine clearance yang diperoleh umumnya sudah dapat dijadikan sebagai indikator GFR. Oleh karena itu, agar diperoleh efek terapi yang optimal, maka dosis obat perlu disesuaikan berdasarkan creatinine clearance terutama obat dengan rentang terapi yang sempit dan obat keras 81

92 lainnya. Sebagai contoh adalah dosis gentamisin untuk infeksi pleural (membran serous dari paru) pada pasien gagal ginjal harus dikurangi agar tidak terjadi akumulasi yang berlebihan dan efek toksik. 9.2 Perubahan Farmakokinetika dan Farmakodinamika Perubahan farmakokinetika dan farmakodinamika obat pada pasien dengan gangguan ginjal dapat diuraikan sebagai berikut: Perubahan Farmakokinetika Perubahan absorpsi obat Besarnya absorpsi obat pada pasien dengan gangguan ginjal dipengaruhi oleh bukan saja gangguan pencernaan seperti mual dan muntah, akan tetapi perubahan ph di saluran pencernaan yang dialami oleh pasien sebagai akibat peninggian ureum di dalam saliva dan pemberian obat seperti histamine H2-inhibitor. Untuk obat yang bersifat basa, peninggian ph akan menurunkan konsentrasi obat tak teionisasi di dalam saluran pencernaan, yang selanjutnya akan menurunkan absorpsi, bioavailabilitas, dan efek terapi Perubahan distribusi obat Volume distribusi obat pada pasien dengan gangguan ginjal dapat meningkat, menurun ataupun tidak berubah. Peninggian volume distribusi dapat terjadi sebagai akibat penurunan ikatan antara obat dengan protein, kompetisi obat terhadap protein, dan akumulasi cairan di dalam tubuh. Selain itu, hipoalbuminemia selalu dialami oleh pasien dengan gangguan ginjal karena terganggu produksi albumin oleh ginjal. Kondisi ini dapat mengakibatkan penurunan ikatan antara obat yang bersifat asam dengan protein (seperti cefazolin, furosemide, gentamycin, and phenytoin) yang seterusnya meningkatkan kadar obat bebas di dalam darah, meningkatkan distribusi obat ke dalam organ-organ lain, ikatan jaringan, efek, pada akhirnya meningkatkan toksisitas. Pasien dengan PGK sering diberi polifarmasi sehingga dapat mengakibatkan masalah terkait penggunaan obat termasuk interaksi 82

93 obat. Salah satu diantaranya ialah penggeseran suatu ikatan obat dengan protein plasma akibat berkompetisi dengan obat lain terhadap protein plasma. Sebagai contoh yaitu phenylbutazone menggeser asam salisilat dari ikatan protein plasma. Kondisi ini akan meningkatkan konsentrasi dan volume distribusi asam salisilat. Strategi yang dapat dilakukan adalah mengatur dan menurunkan dosis asam salisilat saat phenylbutazone diberikan kepada pasien. Selain hal tersebut, penumpukan cairan tubuh juga dapat meningkatkan volume distribusi obat yang bersifat hidrofil (seperti β-lactams) yang pada akhirnya dapat mengakibatkan kadar obat berada di bawah level terapi. Disamping itu, kondisi ini merupakan faktor pemicu terjadinya resistensi bakteri terhadap golongan β-lactam tersebut. Pemilihan terhadap dosis lazim maksimum dan monitoring konsentrasi obat bebas adalah penting untuk menyelesaikan masalah ini Perubahan metabolisme dan eksresi Obat yang dieksresikan dari organ-organ pengeliminasi dapat berupa metabolit ataupun dalam bentuk tidak berubah. Umumnya obat dimetabolisme di hati melalui berbagai rute. Clearance beberapa obat menurun sebagai akibat penurunan aliran darah ke hati pada pasien dengan gangguan ginjal dengan kondisi infeksi berat. Obat yang memiliki kerja vasokonstriksi seperti dopamine dan epinephrine juga mengurangi aliran darah ke hati. Selain itu beberapa obat dapat menginduksi ataupun menghambat aktivitas enzim di hati, yang selanjutnya mempengaruhi nilai clearance obatobat tertentu. Semua perubahan metabolisme dan eksresi ini berdampak terhadap efek farmakologi obat. Umumnya obat-obatan dan metabolitnya dieksresikan melalui ginjal, sebagian kecil juga dieksresikan melalui organ-organ lain seperti GIT, kulit, saliva, dan cairan mata. Pada pasien dengan gangguan ginjal, kemampuan ginjal untuk mengeliminasi senyawasenyawa dari dalam tubuh menurun. Perhatian harus difokuskan terhadap obat dan metabolitnya karena dapat mengakumulasi di dalam tubuh, selanjutnya meningkatkan respons dan menimbulkan efek toksik sebagai akibat penurunan fungsi ginjal. Sebagai contoh, allopurinol yang diberikan kepada pasien dengan gangguan ginjal untuk mengobati batu asam urat, dimetabolisme menjadi inhibitor xanthine oxidase (oxypurinol). Contoh lain adalah metabolit aktif 83

94 dari cefotaxime yang dikenal sebagai desacetyl cefotaxime. Perhatian harus difokuskan terhadap obat-obat yang secara ekstensif dieksresikan dalam bentuk tidak berubah melalui ginjal seperti cephalosporins, penicillins, and ranitidine. Dalam hal ini untuk mencegah efek toksik, maka dosis obat harus diturunkan berdasarkan kepada fungsi ginjal Perubahan Farmakodinamika Efek farmakodinamika obat dapat berubah sebagai akibat perubahan biokimia dan fisiologi pasien dengan gangguan ginjal. Sehubungan dengan permasalahan ini, maka untuk mengoptimalkan terapi, dosis obat terutama yang bersifat nefrotoksik dan rentang terapi sempit yang diberikan kepada pasien dengan gangguan ginjal harus disesuaikan berdasarkan kepada fungsi ginjal. 9.3 Penyesuaian Dosis untuk Pasien dengan Gangguan Ginjal Ada 2 pendekatan yang dapat dilakukan untuk mengoptimalkan terapi yaitu therapeutic drug monitoring (TDM) dan pendekatan praktis berdasarkan kepada fungsi ginjal Therapeutic drug monitoring Therapeutic drug monitoring merupakan proses penggunaan konsentrasi obat di dalam plasma agar diperoleh efek terapi yang diinginkan. Pendekatan ini dapat diaplikasikan untuk beberapa obat termasuk antibiotika. Ada beberapa criteria obat yang sesuai dalam pelaksanaan TDM. Pertama, karakteristik farmakokinetika dan farmakodinamika obat harus jelas. Kemudian obat yang akan dimonitor mempunyai rentang terapi sempit dan waktu paruh singkat. Selain itu korelasi antara dosis obat dan respons sulit diprediksi serta tidak mempunyai titik akhir klinis yang jelas seperti golongan aminiglikosida dan vancomycin. 84

95 Konsep dasar pendekatan ini dapat diuraikan sebagai berikut: Konsentrasi obat bebas di dalam plasma seperti aminoglikosida mempunyai korelasi yang baik dengan konsentrasi obat bebas di dalam reseptor. Berdasarkan teori reseptor, efek farmakologi dicapai dengan adanya interaksi antara obat bebas dengan reseptor pada lokasi obat bekerja. Besarnya efek farmakologi yang dihasilkan tergantung kepada konsentrasi obat bebas yang berinteraksi dengan reseptor. Konsentrasi obat bebas di dalam serum sebanding dengan obat yang berinteraksi dengan reseptor pada lokasi obat menimbulkan efek. Dengan demikian, pengaturan konsentrasi obat di dalam darah agar tetap berada dalam rentang terapi merupakan konsep untuk mempertahankan efek terapi. Pasien dengan gangguan ginjal mengalami penurunan eksresi obat yang selanjutnya akan mengakibatkan akumulasi dan efek toksik terhadap organ-organ tubuh. Oleh karena itu, penyesuaian dosis melalui TDM diperlukan untuk mencegah efek yang tidak diinginkan tersebut. Berikut ini adalah langkah-langkah pelaksanaan TDM: 1) Pengukuran fungsi ginjal Persamaan Cockcroft-Gault (C-G) umum digunakan untuk menghitung fungsi ginjal seperti ditulis berikut ini: Untuk jenis kelamin laki-laki: Cl cr (ml/min) = ((140 age) BW)/(72 x S cr )...(1) Untuk jenis kelamin perempuan: Cl cr (ml/min) = ((140 age) BW)/(72 x S cr ) x (2) kf = Cl cr (RI) /Cl cr(nl)......(3) 2) Penentuan clearance obat pada pasien dengan gangguan ginjal (Cl RI ) Cl RI = Cl nl [1 fe. (1 - kf )]......(4) 3) Perhitungan kecepatan pemberian obat F.D/τ = Cl. Css...(5) 4) Penentuan interval pemberian maksimum (τ max ) τ max = 1.44t 1/2. ln Cmax/Cmin...(6) 5) Pemilihan interval pemberian 6) Monitoring kadar obat di dalam plasma, respons, dan tandatanda keracunan 7) Penyesuaian dosis apabila masih diperlukan 85

96 dimana: Cl cr = Creatinine clearance; age=usia pasien; BW = body weight (berat badan); S cr = konsentrasi serum creatinine; Cl cr(ri) = Creatinine clearance pada penderita PGK; Cl cr(nl) = Creatinine clearance pada pasien dengan fungsi ginjal normal; kf = kidney function (fungsi ginjal); fe = fraksi obat tidak berubah yang dieksresikan melalui urin; Cl nl = clearance obat pada penderita PGK; Cl nl = clearance obat pada pasien dengan fungsi ginjal normal; F = bioavailabilitas; D/τ = kecepatan pemberian obat; Css = konsentrasi efektif obat; t 1/2 = waktu paruh obat; Cmax = konsentrasi obat maksimum (upper limit of therapeutic window); Cmin = konsentrasi obat minimum (lower limit of therapeutic window); τ max = interval pemberian obat maksimum Pendekatan praktis Pendekatan praktis dapat dilakukan untuk menyesuaikan dosis obat apabila data ataupun acuan tidak tersedia. Dalam hal ini prinsip penyesuaian dosis obat didasarkan kepada perbandingan antara clearance obat pada penderita PGK dengan clearance obat pada pasien dengan fungsi ginjal normal (Q) sebagaimana ditulis pada persamaan berikut ini: Q = [(kf x fe) + (1- fe) x (140- age) x weight in kg 0.7 ]/ (7) Persamaan (7) dapat disederhanakan menjadi persamaan (8) untuk obat yang mempunyai ikatan rendah dengan protein plasma (<25%) dan dieksresikan dalam bentuk tidak berubah lebih besar atau sama dengan 70 % seperti cefadroxyl dan ceftazidime. Cl(ri)/ Cl(nl) = Q = [1 fe (1 kf)]...(8) Metode untuk mengaplikasikan nilai Q dalam penyesuaian dosis dapat dilakukan dengan pengurangan dosis seperti ditulis dalam persamaan (9), penyesuaian interval pemberian sebagaimana ditulis dalam persamaan (10) ataupun modifikasi antara interval pemberian obat dan dosis seperti ditulis dalam persamaan (11): 86

97 D RI = Q x D N τ RI = τ N /Q...(9).....(10) D RI = (D N x Q x τ RI )/ τ N (11) 9.4 Contoh-contoh Soal 1. Seorang pasien (laki=laki, usia 46 tahun, berat badan 55 kg) didiagnosis menderita PGK dengan nilai serum creatinin sebesar 25,2 mg/dl. Pasien juga mengalami infeksi yang ditandai dari kadar leukosit darah sebesar 13,1(10 3 )/mm 3. Penanganan infeksi dilakukan dengan terapi ciprofloxacin tablet. Diketahui: bioavailabilitas ciprofloxacin = 0,7-0,8; volume distribusi = 1-2 L/kg berat badan; waktu paruh = 4 jam; rentang terapi = 3,4-4,3 ng/ml plasma; dieksresikan dalam bentuk tidak berubah melalui urin sebesar 40-65%. Berapa dosis dan interval pemberian ciprofloxacin untuk pasien tersebut? Jelaskan langkah-langkah yang harus dilaksanakan dalam TDM. Jawab: Creatinine clearance pada pasien dengan fungsi ginjal normal dan tidak mormal: ClCr pasien = (140 umur) BB/72 x S cr = (140 46) 55 kg / 72 x 25,2 mg/dl = 2,85 ml/men Kadar serum creatinin normal = 0,6 1,2 mg/dl = 0,9mg/dL ClCr normal = (140 umur)bb/72 x S cr = (140 46) 55kg / 72 x 0,9mg/dL = 79,78 ml/men Penentuan fungsi ginjal: KF = CrCl (ri) / CrCl (nl) = 2,85 ml/men / 79,78 ml/menit = Penentuan clearance pada pasien dengan PGK: Clearance obat utk pasien dengan fungsi ginjal normal: k = 0,693/ t ½ = 0,693/4 jam = 0,17 jam -1 Cl(nl) = k.v = 0,17 jam L/kg. 55 kg = 18,7 L/jam 87

98 88 Clearance obat untuk pasien penderita penyakit ginjal kronik adalah sebagai berikut: Cl (ri) = Cl(nl) {1-fe. (1 KF)} = 18,7 L/jam {1-0,5 (1 0,036 )} = 9,7 L/jam = 161 ml/men Berdasarkan persamaan (5): F x D/τ = Cl xcss 0,8. D/τ = 9,7 L/jam. 4 ng/ml 0,8. D/τ = 9700 ml/jam.4 ng/ml D/τ = 48,5 mcg/jam = 50 mcg/jam Penentuan interval maximum t1/2 ciprofloxacin adalah antara jam untuk dewasa dengan Cl cr 30 ml/minute. Bila nilai t1/2 adalah 12 jam, maka: τmax = 1.44 t1/2. ln Cmax/Cmin = 1, jam.ln4,3/3,4 = jam. (1,5 1,2) = 5,18 jam Alternatif interval pemberian obat adalah 6, 8, 12 atau 24 jam Bila interval pemberian yang dipilih adalah 12 jam, maka: Dosis pertahanan = 12 jam. 50 mcg/jam = 600 mcg = 0.6 mg Dosis muatan = V x Css /F = s/d ml x 4 ng/ml / 0,8 = 250 s/d 500 mg Dosis muatan sebesar 250 sampai dengan 500 mg adalah rasional dan sesuai dengan dosis produk yang ada di pasaran. Prediksi kecepatan eliminasi obat hanya sekitar 600 mcg /12jam. Laksanakan monitoring, pengambilan sampel darah, penentuan kadar obat, dan interpretasi data. Bila diperlukan, sesuaikan dosis. 2. Bila pada soal pendekatan TDM tidak dapat dilaksanakan, maka pendekatan praktis merupakan alternatif dalam pengaturan dosis ciprofloxacin untuk pasien tersebut. Hitunglah dosis dan interval pemberian ciprofloxacin untuk pasien tersebut di atas. Diketahui bahwa dosis ciprofloxacin

99 untuk pasien dengan fungsi ginjal normal adalah 250 mg/12 jam. Jawab: Cl (ri)/ Cl(nl) = 9.7 L/jam/ 18.7 L/jam = = 0.5 Bila dosis disesuaikan, maka: DRI = Q x DN = 0.5 x 250 mg = 125 mg Maka: Dosis ciprofloxacin untuk pasien tersebut adalah 125 mg/12 jam Bila interval diperpanjang, maka: τri = τn/q = 12 jam/0.5 = 24 jam Jadi, dosis ciprofloxacin untuk pasien tersebut adalah 250 mg/24 jam Perhitungan ini sesuai dengan saran di Handbook of Clinical Drug Data: Clcr < 30 ml/min ada 2 alternatif: - Dosis dikurangi 50 % - Interval diperpanjang 89

100 BAB X PENGGUNAAN OBAT PADA PASIEN DENGAN GANGGUAN HATI Pada Bab ini akan dibahas tentang fungsi dan gangguan hati, patofisiologi serta manifestasi klinik pada gangguan hati. Pada Bab ini juga akan dibahas tentang eliminasi obat, clearance, extraction ratio, pengaruh gangguan hati terhadap farmakokinetika dan farmakodinamika obat, penentuan fungsi hati serta pendekatan yang dapat dilakukan untuk mengoptimalkan pemberian obat pada pasien dengan gangguan hati Fungsi dan Gangguan Hati Hati merupakan organ utama pengmetabolisme obat melalui berbagai rute yaitu oksidasi, reduksi, hidrolisis, dan konjugasi. Sintesis enzim hati tergantung kepada asupan protein. Penurunan asupan protein dalam waktu yang berkepanjangan akan mengakibatkan gangguan metabolisme. Di pihak lain, asupan protein yang tinggi dapat menginduksi enzim. Rokok yang mengandung nicotine menginduksi kerja enzim cytochrome P450 sehingga mempercepat metabolisme obat di hati seperti chlordiazepoxide, chlorpromazine, diazepam dan theophylline. Gangguan hati seperti hepatic cirrhosis akan mengakibatkan kerusakan sel-sel hati, sebagai konsekuensinya adalah gangguan produksi berbagai enzim di hati seperti cytochrome P450. Kondisi ini memperlambat metabolisme obat sehingga nilai clearance akan menurun, seterusnya mengakibatkan akumulasi obat di dalam tubuh dan efek toksik. Untuk mencegah terjadinya efek toksik, maka perlu penyesuaian dosis obat berdasarkan keadaan fungsi hati pasien. 90

101 10.2 Patofisiologi dan Manifetasi Klinik Gangguan hati terutama hepatic cirrhosis, mengakibatkan berbagai perubahan patofisiologi di dalam hati. Pertama, gangguan hati dapat mengakibatkan perubahan farmakokinetika obat. Disamping itu, nodule abnormal (kelenjar dengan dengan konsistensi padat dan dapat diketahui dengan meraba) dapat terbentuk pada pasien cirrhosis. Selanjutnya pembentukan nodul ini mengakibatkan penurunan aliran darah ke hati serta penurunan metabolisme obat. Perubahan fungsi hati dan perkembangan penyakit cirrhosis bervariasi dari pasien yang satu dengan lainnya tergantung kepada etiologi cirrhosis. Varises esophagial, edema (penumpukan air di dalam jaringan), ascites (akumulasi cairan di antara rongga peritoneal), gangguan fungsi parenchymal, dan hepatic encephalopathy mempengaruhi farmakokinetika dan farmakodinamika obat. Konsekuensi perubahan farmakokinetika dan farmakodinamika obat tersebut adalah akumulasi dan efek toksik sehingga dosis obat harus disesuaikan Perubahan Farmakokinetika dan Farmakodinamika Obat Gangguan sirkulasi darah seperti shock, hipertensi, dan gagal jantung dapat dikarakterisasikan dari berkurangnya perfusi vaskuler ke salah satu atau beberapa bagian tubuh. Karena aliran darah dapat mempengaruhi absorpsi, distribusi dan eliminasi obat maka tidak mengherankan bahwa parameter farmakokinetika obat dapat berubah pada pasien gangguan sirkulasi darah Perubahan Aliran Darah di Hati Kecepatan munculnya obat di suatu organ pengeliminasi merupakan hasil kali antara aliran darah (Q) dengan konsentrasi obat yang memasuki daerah arteri (CA). Kecepatan munculnya obat di organ = Q. CA...(1) 91

102 Kecepatan obat meninggalkan daerah vena merupakan hasil kali aliran darah (Q) dengan konsentrasinya pada daerah vena (CV) Kecepatan obat meninggalkan vena = Q.CV (2) Kecepatan ekstraksi obat adalah selisih antara kecepatan munculnya obat di organ dengan kecepatan obat meninggalkan vena yaitu: Kecepatan ekstraksi obat = Q.CA Q.CB = Q (CA CV) Dengan demikian, perbandingan antara konsentrasi obat yang terekstraksi (dieliminasi) dengan konsentrasi mula-mula atau Extraction ratio (E) dapat dihitung sebagai berikut: E = {Q (CA CV)/CA}/ (Q. CA) = (CA CV)/CA Nilai E berkisar antara 0 dan 1. Bila tak ada obat yang dieliminasi, maka nilai E = 0 Bila tak ada obat yang keluar dari organ, maka nilai E = 1 Extrction ratio berbagai obat tertera pada Tabel 10.1 Tabel 10.1 Obat dengan Extraction Ratio yang Berbeda Extraction Ratio Tinggi (> 0.7) Menengah ( ) Rendah (< 0.3) Isoproterenol Isosorbid dinitrate Lidocaine Meperidine Midazolam Morphine Nitroglycerin Propranolol Verapamil Aspirin Codeine Ciprofloxacin Diltiazem Nifedipine Nortriptyline Omeprazol Quinidine Ranitidine Simvastatin Carbamazepine Diazepam Digitoxin Indomethacin INH Phenobarbital Phenytoin Procainamide Salicylic acid Theophylline Tolbutamide Clearance = Blood flow. Extraction ratio... (5) Aliran darah rata-rata ke hati adalah sekitar 1.35 liter/menit. 92

103 Pada Tabel 10.2 ditunjukkan hubungan antara aliran darah, clearance (Cl) dan extraction ratio (E). Tabel Hubungan antara Aliran Darah, Clearance (Cl) dan Extraction ratio Kategori Perubahan Extraction Clearance obat Extraction ratio obat aliran darah ratio Tinggi peningkatan Tidak berubah Meningkat penurunan Tidak berubah Menurun Rendah peningkatan Menurun Tidak berubah penurunan Meningkat Tidak berubah Seperti tercantum pada Tabel 10.2, perubahan aliran darah ke hati tidak berpengaruh terhadap obat dengan extraction ratio tinggi sehingga berdasarkan persamaan (5) agar sama antara ruas kiri dan kanan, maka akan terjadi perubahan nilai clearance obat. Untuk obat dengan extraction ratio rendah, tidak terjadi perubahan clearance obat dengan perubahan aliran darah. Namun untuk obat dengan extraction ratio rendah, peninggian aliran darah akan menurunkan extraction ratio, sebaliknya penurunan aliran darah akan menurunkan extraction ratio Penentuan Fungsi Hati Child-Pugh classification mengelompokkan gangguan hati ke dalam 3 kategori yaitu ringan, menengah, dan berat berdasarkan kepada skor indikator kimia dan biokimia seperti tertera pada Tabel Tabel Pengkategorian gangguan hati Indikator Kimia/biokimia 1 point 2 points 3 points Serum bilirubin (mg/dl) <2 2-3 >3 Serum albumin (g/dl) > <2.8 Prothrombin time (s > <4 4-6 >6 control) Encephalopathy (grade) Tidak ada 1 or 2 3 or 4 Ascites Tidak ada Ringan Menengah 93

104 Bila total skor yang diperoleh adalah antara 5-6 poin, maka gangguan hati termasuk ke dalam kategori ringan, sedangkan 7-9 poin termasuk kategori menengah. Bila total skor yang diperoleh adalah antara poin, maka gangguan hati dikategorikan ke dalam kelompok berat. Child-Pugh score tidak dapat sepenuhnya memberi gambaran Cl (hepatic) atau farmakodinamika obat untuk kelompok pasien ini Strategi Penyesuaian dosis Urgensi penyesuaian dosis tergantung kepada besarnya nilai ER (tinggi, rendah, ataupun menengah). Semakin tinggi nilai ER dari suatu obat, semakin perlu dipertimbangkan aliran darah dalam penentuan farmakokinetika obat. Obat yang mempunyai nilai ER tinggi, mempunyai nilai clearance hepatic yang diatur oleh aliran darah serta tidak sensitive terhadap perubahan ikatan obat dengan komponen darah dan aktivitas enzim. Pendekatan praktis dengan mempertimbangkan ER dan pengaruh ikatan obat dengan albumin serta penyesuaian dosis dapat dapat dilakukan untuk merasionalkan terapi sebagai berikut: Obat dengan Extraction Ratio Tinggi Obat dengan extraction ratio tinggi antara lain adalah imipramine, promethazine, lovastatine, chlorpromazine, midazolam, metoprolol, propranolol, sidenafil, dan verapamil. Efek liver cirrhosis ketersediaan hayati meningkat karena pengurangan aliran darah ke hati dan penurunan eliminasi obat. Strategi yang dapat dilakukan bila obat diberikan per oral adalah dengan menurunkan dosis muatan dan dosis pertahanan. Bila tidak disebut lain, maka bioavailabilitas obat per oral dianggap 100%. Dosis muatan dan dosis pertahanan, masing-masing dihitung sebagai berikut: Dosis = (Dosis normal x Fnormal)/100 94

105 Obat dengan Extraction Ratio Menengah Yang termasuk ke dalam kelompok obat dengan extraction ratio menengah antara lain ciprofloxacin, diltiazem, erythromycin, simvastatin, haloperidol, dan omeprazole. Liver cirrhosis mengakibatkan penurunan clearance hepatic (Clhep) yg ditentukan oleh Q, metabolisme hepatik, dan ikatan dengan albumin. Pendekatan yang dapat dilakukan adalah sebagai berikut: Dosis muatan dipilih pada rentang yg rendah. Dosis pertahanan untuk gangguan hati kategori ringan dan menengah berturut-turut sebesar 50% dan 25% dari dosis normal. Untuk gangguan hati kategori berat, direkomendasikan agar dipilih obat yang metabolismenya melalui konjugasi, bukan melalui enzim CYP Obat dengan Extraction Ratio dan Ikatan Protein Rendah Paracetamol, doxycline, metronidazole, metoclopramide, carbamazepine, phenobarbital, diphenhydramine, alprazolam, clobazam, theophyllyne, methylprednisone, prednisone, dan INH termasuk ke dalam kategori obat dengan extraction ratio rendah ( 90%). Gangguan hati tidak terlalu berpengarug terhadap bioavailabilitas obat-obat ini. Dosis pertahanan disesuaikan seperti dilakukan untuk obat dengan extraction ratio menengah yaitu 25% dari dosis normal. Diutamakan juga agar memilih obat yang metabolismenya melalui konjugasi, bukan melalui enzim CYP Obat dengan Extraction Ratio dan Ikatan Protein Tinggi Beberapa obat seperti chlordiazepoxide, diazepam, prednisolone, rifampicin ceftroaxone, clindamycin, tolbutamide, phenytoin, gemfibrozil, lansoprzole, chlordiazepoxide, diazepame, prednisolone, dan rifampicin mempunyai extraction ratio yang rendah dan ikatan protein yang tinggi (>90%). Bioavailabilitas dalam hal ini ditentukan oleh enzym pengmetabolisme, dan kadar albumin. Pemberian kelompok obat-obat ini kepada pasien dengan 95

106 cirrhosis sebaiknya disertakan dengan pemantauan kadar obat bebas. Bila terjadi gangguan perfusi pada saluran pencernaan, agar diperoleh respons segera, maka sebaiknya obat diberikan secara intravena. Pengaturan dosis secara individu direkomendasikan apabila pasien menderita lebih dari satu jenis penyakit. Misalnya pasien dengan penyakit jantung yang juga menderita hipertiroid memerlukan digoxin dengan dosis yang lebih tinggi untuk meningkatkan efisiensi terapi. Hipertiroid mengakibatkan peninggian produksi hormon kelenjar tiroid yang selanjutnya akan meningkatkan metabolisme digoxin Contoh-contoh Soal 1. Ciprofloxacin tablet 250 mg diberikan kepada pasien dengan gangguan fungsi hati. Berat badan pasien adalah 70 kg. Konsentrasi obat pada arteri adalah 5 ng/ml. Setelah obat melintasi hati bersama sirkulasi darah, konsentrasi pada vena adalah 2 ng/ml. Berapa extraction ratio (ER) ciprofloxacin? Bila diketahui aliran darah ke hati (liver blood flow atau Q) adalah 1.5 L/men, berapa hepatic clearance ciprofloxacin pada pasien tersebut? Jawab: ER = (CA - Cv)/ CA= (5 mcg/ml 2 mcg/ml)/5 mcg/ml = 0,6 Clhepatic = Q. ER = 1,5 L/men. 0,6 = 0,9 L/men 2. Apabila ER ciprofloxacin = 0.6, maka obat ini termasuk ke dalam kelompok obat dengan intermediate ER. Diketahui bahwa dosis ciprofloxacin tablet untuk pasien normal adalah mg/12 jam. Rentang terapi ciprofloxacin adalah ng/ml plasma. Metabolisme berlangsung di hati. Pertanyaan: Apakah dosis muatan saja atau dosis prtahanan atau kedua duanya perlu disesuaikan?. 96

107 Jawab: Seperti telah dijelaskan bahwa obat dengan kelompok ER menengah, untuk pasien gangguan hati, dosis awal per oral harus dipilih dosis normal terendah dan dosis pertahanan harus disesuaikan berdasarkan farmakokinetik obat sesuai kondisi pasien tersebut. Dosis awal: Dosis awal yang direkomendasi adalah dosis normal terendah yaitu 250 mg. Perhitungan dosis pertahanan: Pilih Cp antara ng/ml, maka yang dipilih adalah 4 ng/ml Cl total (normal) = 18.7 L/jam MD = (Cl x Cp)/F = (0.9 L/men x 4 ng/ml)/0.7 = 0.9 L/men x 4 mcg/l = 5.14 mcg/men = mcg/jam = mcg/12jam = mg/12jam. 3. Konsentrasi verapamil pada arteri seorang pasien adalah 200 mcg/ml. Setelah obat melintasi hati bersama sirkulasi darah, konsentrasi verapamil pada vena adalah 50 mcg/ml. Berapa ER verapamil tersebut? Jawab: ER = (CA - CV)/ CA= (200 mcg/ml 50 mcg/ml)/200 mcg/ml = 0,75 4. Jelaskan secara singkat hubungan antara ER suatu obat dengan besarnya dosis yang harus diberikan kepada pasien cirrhosis. Jawab: Semakin tinggi nilai ER dari suatu obat, semakin perlu dipertimbangkan aliran darah dalam penentuan farmakokinetika obat. Obat yang mempunyai nilai ER tinggi, mempunyai nilai clearance hepatic yang diatur oleh aliran darah serta tidak sensitif terhadap perubahan ikatan obat dengan komponen darah dan aktivitas enzim. 97

108 5. Hasil uji laboratorium seorang pasien cirrhosis adalah sebagai berikut: serum bilirubin (mg/dl), 3; serum albumin (g/dl), 3; protrombin time (detik), 3: encelopathy (grade), 2; ascites, ringan. Tentukan kategori pasien cirrhosis tersebut berdasarkan keparahannya (ringan, menengah atau berat). Jawab: Indikator Kimia/biokimia Points Serum bilirubin (mg/dl) 3 2 Serum albumin (g/dl) 3 2 Prothrombin time (s > control) 3 1 Encephalopathy (grade) 2 2 Ascites Ringan 2 Total point 9 Berdasarkan keparahannya, maka pasien cirrhosis tersebut termasuk ke dalam kategori menengah 6. Bila kepada pasien cirrhosis tersebut pada soal no.5 akan diberi terapi paracetamol tablet, berapa dosis awal dan dosis pertahanan paracetamol yang saudara rekomendasikan? Jawab: Paracetamol termasuk ke dalam kelompok obat dengan extraction ratio menengah, maka: Dosis awal paracetamol adalah 500 mg. Dosis pertahanan paracetamol adalah 25% dari dosis normal yaitu: 25% x 500 mg = 125 mg. 98

109 DAFTAR PUSTAKA 1. American Society of Health System Pharmacists. Cited Dec4th 2014 at 2. Anderson, P. O., Knoben, J. E., & Troutman, W. G. (2002). Handbook of clinical drug data (Tenth ed.): McGraw-Hill Medical. 3. Burton, M. E., Shaw, L. M., Schentag, J. J., & Evans, W. E. (2006). Applied pharmacokinetics and pharmacodynamics: principles of therapeutic drug monitoring: Lippincott Williams & Wilkins. 4. DasGupta, R., Glass, J., & Olsburgh, J. (2010). Kidney disorders. Arch Intern Med, 170(22), Delco, F., Tchambaz, L., Schlienger, R., Drewe, J., & Krähenbühl, S. (2005). Dose adjustment in patients with liver disease. Drug Safety, 28(6), Eichelbaum, M., Ingelman-Sundberg, M., & Evans, W. E. (2006). Pharmacogenomics and individualized drug therapy. Annu. Rev. Med., 57, Eyler, R. F., & Mueller, B. A. (2011). Antibiotic dosing in critically ill patients with acute kidney injury. Nature Reviews Nephrology, 7(4), Gibaldi, M Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. Lea & Febiger, Pholadelphia. 9. Goodman, L.S. and Gilman, A The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7 th ed. Macmillan Publishing, New York. 99

110 10. diasses Februari 25, diasses Maret 3, diasses Februari 25, Levey, A. S., Coresh, J., Balk, E., Kausz, A. T., Levin, A., Steffes, M. W., et al. (2003). National Kidney Foundation Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. Annals of Internal Medicine, 139(2), Makoid, M. C Basic Pharmacokinetics. 15. Mangoni, A. A., & Jackson, S. H. (2004). Age related changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics: basic principles and practical applications. British journal of clinical pharmacology, 57(1), Matzke, G. R., Aronoff, G. R., Atkinson, A. J., Bennett, W. M., Decker, B. S., Eckardt, K. U., et al. (2011). Drug dosing consideration in patients with acute and chronic kidney disease a clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney International, 80(11), Pai, M. P., & Bearden, D. T. (2007). Antimicrobial dosing considerations in obese adult patients. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 27(8), Rowland, M., and Tozer, T.N Clinical Pharmacokinetics : Concepts and Applications, 2nd Ed, 1989, Chapter 2, 8, 9, dan

111 19. Rowland, M., & Tozer, T.N. (2011). Clinical pharmacokinetics/pharmacodynamics (4th ed.): Lippincott Williams and Wilkins. 20. Verbeeck, R. K. (2008). Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction. European journal of clinical pharmacology, 64(12),

112 LAMPIRAN I DAFTAR SINGKATAN AAG ACE AUC BB BUN Cl Cl R Cl ER G6PD g GFR im INH inj iv ISK kg L LSD LD mcg MD men Alpha Acid Glycoprotein Angiotensin Converting Enzyme Area Under the concentration-time Curve Berat Badan Blood Urea Nitrogen Clearance Clearance Renal Clearance Extrarenal Glucose-6 Phosphate Dehydrogenase gram Glomerular Filtration Rate intramuscular Isonicotinehydrazide injeksi intravena Infeksi Saluran Kemih kilogram Liter Lysergic Acid Diethylamide Loading Dose microgram Maintenance Dose menit 102

113 meq mg ml mm NADPH ng PGK po SS tab TDM TI ISK milliequivalent milligram milliliter millimeter Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate nanogram Penyakit Ginjal Kronik per oral Steady State tablet Therapeutc Drug Monitoring Therapeutic Index Infeksi Saluran Kemih 103

114 Farmakokinetika Klinis 104 LAMPIRAN II PARAMETER FARMAKOKINETIKA, REGIMEN DOSIS DAN FARMAKODINAMIKA BERBAGAI OBAT Nama Obat Khasiat Dosis Lazim Rentang T 1/2 (jam) Vd (L/kg) Mekanisme Terapi (mcg/ml) Ampisilin Bakterisida mg/6 jam (po) 3 1,5 0,23 Menghambat sintesis dinding 1-2 g/6 jam (iv) Cefotaxime inj Bakterisida : Cl cr * ml/men 1-2 g/4-8 jam *10-50 ml/men 1-2 g/6-12 jam * < 10 ml/men 1 g/ 8-12 jam *normal: Infeksi menengah-berat: 1-2g/8jam (iv,im) Infeksi berat: 2g/6-8 jam (iv) Cimetidine Gastirc ulcer *Menghilangkan gejala:200 mg/12 jam (po) *benign gastric ulcer/duodenal ulcer:400mg/12 jam (po) sel bakteri - 1-1,5 0,25 Menghambat sintesis dinding sel mikroba 0,5-0,9 2 1 Menghambat kerja histamin pada reseptor histamin H 2 selsel parietal sehingga efektif dalam menghambat sekresi asam lambung

115 Farmakokinetika Klinis Klinis 105 Nama Obat Khasiat Dosis Lazim Rentang Terapi (mcg/ml) Ciprofloxacin Bakterisida ISK: 250 mg/12 jam (po) Diare disertai infeksi: 500mg/12 jam (po) Codein Deksametason inj Digoxin Etambutol tab Analgetik narkotik dengan antitussive Antitussive: Dewasa: 7,5-20 mg/4-6 jam (po) T 1/2 (jam) Vd (L/kg) Mekanisme 3,4-4,3 5 1,8 Menginhibisi enzim pensintesis DNA bakteri ,5 Menekan pusat batuk. Analgetik steroid 5 10 mg/ hari - 3 0,82 Menghambat fosfolipase dalam sintesis prostaglandin Terapi gagal 0,125-0,25/hari po atau 0,0006-0,5-1 (fase 7-8 Meningkatkan kontraktilitas jantung iv 0,002 α); 39±13 dengan menghambat pompa Anti bakteri (Anti Tuberkulosis) Cl cr : * ml/men: mg/kg BB/24 jam * ml/ men: 5-15 mg/kg BB/24 jam *< 10 ml/ men: 5 mg/kg BB/24 jam (fase β) sodium/potassium ATPase - 4 0,8 Menghambat sintesis RNA bakteri Gentamycin Bacterisida 3-5 mg/kg BB/hari (iv) 2 0,22 Berpenetrasi melalui dinding sel dan mengikat diri pada ribosom bakteri

116 Farmakokinetika Klinis 106 Nama Obat Khasiat Dosis Lazim Rentang Terapi (mcg/ml) Isoniazid tab Anti bakteri (Anti Tuberkulosis) Metoclopramide Antiemetika : Cl cr * ml/men: 300 mg/24 jam *10-50 ml/men: 300 mg /24 jam *< 10 ml/men: 300 mg/ jam Post operative: mg/6 jam (im) T 1/2 (jam) Vd (L/kg) Mekanisme - 4,5 0,6 Menghambat biosintesis asam mikolat dinding sel mikro bakteri - 5,5 ± 0,5 3,4 ± 1,3 Memperkuat motilitas dan pengosongan lambung Metronidazol Antiprotozoa mg/hari (tab) Phenobarbital Terapi epilepsy mg/kgbb (iv) kalau diperlukan mg/hari (po) Sedatif dibagi menjadi 2 atau 3 kali sehari Phenytoin Terapi epilepsi LD: 10-15mg/kgBB MD: 100mg/8 jam (iv atau po) ,85±0,25 Menghambat sintesis asam nukleat bakteri ,61±0,05 Menekan sensoris dan motor cortex, serebellum (bagian dari otak yang mengkordinasikan dan mengatur aktivitas otot) (pada 0,83±0,2 Membantu efflux Na + dan saat menurunkan influx Na + di konsentrasi di dalam motor cortex neurons dalam plasma sehingga menstabilkan membrane neuron mcg/ml)

117 Farmakokinetika Klinis Klinis 107 Nama Obat Khasiat Dosis Lazim Rentang Terapi (mcg/ml) Pirazinamid Anti bakteri (Anti Tuberkulosis) Rifampisin Antibiotika Cl cr : Theophylline Tramadol Bronchodilator Pulmonary vasodilator Analgetik nonopioid mg/kg BB setiap 24 jam * ml/men 10 mg/kg BB/24 jam *10-50 ml/men 10 mg/kg BB/24 jam * < 10 ml/men 10 mg/kg BB/24 jam Propilaksis: 600mg/24jam (po,iv) LD:5-7mg/kgBB (iv atau po) MD:0,4-0,6mg/kgBB (iv) 0,48-0,72mg/kgBB (po) Kronik: 25 mg po setiap pagi Akut: mg/6 jam (po) Maksimum 400mg/hari T 1/2 (jam) Vd (L/kg) Mekanisme - 9,2 0,7 Dalam tubuh dihidrolisis oleh enzim pirazinamidase menjadi asam pirazinoat yang bersifat tuberkulostatika pada media yang bersifat asam - 3,5 0,97 Menghambat DNA dan RNA polimerase dari mikrobakteria ± 2 (bukan perokok) 4,4 ± 1 (perokok) 0,5-0,7 Relaksasi smooth muscles ,5-3 Menduduki reseptor nyeri di susunan saraf pusat sehingga menghambat sensasi nyeri dan respon terhadap nyeri

118 Farmakokinetika Klinis INDEKS A absorpsi obat, 3, 41, 43, 45, 78, 82 acetanilide, 73 acetohexamide, 66, 68 akumulasi obat, 51, 52, 90 albumin, 4, 82, 93, 94, 95, 98 alpha acid glycoprotein, 4 analisis parameter-parameter farmakokinetika, 13, 40 angiotensin converting enzyme, 73 ascites, 91, 98 B berat badan, 24, 25, 47, 59, 70, 75, 76, 86, 87 biofarmasi, 1, 7 Blood Urea Nitrogen, 81, 102 C cefotaxime, 84 Child-Pugh classification, 93 cimetidine, 79, 80 ciprofloxacin, 60, 87, 88, 89, 95, 96 clearance metabolit, 66, 67, 69 creatinine, 81, 86 creatinine clearance, 81 cytochrome P450, 37, 90 D digoxin, 4, 50, 80, 96 dosis berganda, 48, 49, 53 E edema, 91 ekstrarenal, 20, 21 extraction ratio, 90, 93, 94, 95, 96, 98 extraction ratio menengah, 95, 98 extraction ratio rendah, 93, 95 extraction ratio tinggi, 93, 94 F faktor-faktor fisiologi, 41 farmakodinamika, 1, 2, 72, 74, 75, 76, 78, 82, 84, 90, 91, 94 farmakogenetika, 71 farmakokinetika, 1, 2, 6, 7, 10, 22, 30, 36, 48, 49, 71, 72, 74, 75, 76, 78, 82 fase absorpsi, 44, 45 fase eliminasi, 44, 45 fast acetylator, 71, 72 formulasi, 70 fungsi ginjal, 21, 81, 83, 84, 85, 86, 87 fungsi hati, 90, 91, 96 G gangguan fungsi parenchymal, 91 gangguan ginjal, 21, 77, 81, 82, 83, 84, 85 gangguan hati, 75, 77, 90, 91, 93, 94, 95, 97 gangguan sirkulasi darah, 75, 91 genetik, 49, 50, 70, 71, 72, 73, 74 gentamycin, 82 glucose-6 phosphate dehydrogenase, 73 glutethimide, 66 gluthation, 73 H hemolisis, 73 hepatic cirrhosis, 90, 91 hepatic encephalopathy, 91 hydroxyhexamide, 66, 68 Indeks Akumulasi, 56 infus, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 38, 39 interaksi obat, 49, 50, 70, 78, 83 interpretasi metabolit, 66 Intravena Bolus dan Infus, 33 Isoniazid, 106 I K keanekaragaman respons, 40, 70, 71, 73, 75, 78 kecepatan absorpsi, 40, 42, 43, 44, 45,

119 Farmakokinetika Klinis Kecepatan Akumulasi, 56 kecepatan eliminasi, 10, 11, 12, 16, 18, 20, 22, 23, 30, 31, 32, 40, 43, 44, 45, 46, 54, 55, 60, 63, 65, 88 kertas grafik semilog, 13, 16, 27, 44, 45 Ketersediaan Hayati Per Oral, 42 kinetika metabolit, 67, 78 konsentrasi obat maksimum, 55, 86 konsentrasi obat minimum, 55 Konsentrasi Obat Selama Infus Diberikan, 32 konstanta kecepatan eliminasi ekstrarenal, 20 M metabolisme obat, 37, 61, 63, 65, 74, 90, 91 metabolit, 2, 4, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 78, 79, 83, 84 metabolit aktif, 62, 65, 67, 68, 79, 84 methemoglobin reductase, 73, 74 metoclopramide, 78, 80, 95 metode residual, 45 N nasib obat, 5 nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, 73 P pemberian ekstravaskular, 40 pemberian intravaskular, 49 pendekatan praktis, 84, 88 pengaturan dosis dan interval obat, 49 pengaturan respons, 4, 5, 10 penuaan, 75 penyakit, 1, 70, 75, 78, 88, 91, 96 persamaan garis lurus, 13 Phenobarbital, 6, 37, 62, 92, 106 Phenytoin, 6, 92, 106 polimorfis enzim pengmetabolisme, 71 proses metabolisme, 22, 61, 63 pseudocholinesterase, 72, 100 R regimen dosis, 1, 2, 10, 48, 49, 73, 75, 76 rentang terapi, 5, 8, 49, 50, 60, 81, 84, 85, 87 Rifampisin, 107 S slow acetylator, 71, 72 Steady state, 30 succinylcholine, 72 T teori penempatan, 4 theophylline, 37, 47, 90 therapeutic drug monitoring, 84, 99 toleransi, 49, 50, 70, 74 U usia, 75, 76, 77, 86, 87 V volume distribusi, 10, 11, 25, 27, 32, 37, 60, 65, 75, 76, 82, 83, 87 W waktu paruh, 17, 18, 22, 23, 27, 32, 33, 43, 46, 50, 51, 56, 58, 59, 60, 64, 65, 68, 75, 76, 84, 86, 87 Waktu paruh absorpsi, 45 warfarin, 72,