BAB I PENDAHULUAN. A. Latar Belakang. tipe 2 pada dekade-dekade terakhir ini (Abdullah et al., 2010). Indonesia sebagai

Transkripsi

1 BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Obesitas merupakan faktor risiko utama diabetes tipe 2. Peningkatan jumlah penduduk dengan obesitas berkontribusi terhadap meningkatnya prevalensi diabetes tipe 2 pada dekade-dekade terakhir ini (Abdullah et al., 2010). Indonesia sebagai negara berkembang juga tidak luput dari masalah prevalensi diabetes tipe 2 yang terus meningkat.pada tahun 2000, Indonesia berada pada urutan ke-4 daftar negara di dunia dengan prevalensi 8.4 juta penduduk mengidap diabetes tipe 2. Secara epidemiologi, diperkirakan pada tahun 2030 prevalensi penyakit ini mencapai 21,3 juta orang di Indonesia (Sarah et al., 2004). Riset Kesehatan Dasar tahun 2010 melaporkan 14% balita Indonesia mempunyai masalah obesitas. Pada usia lebih dari 18 tahun, masalah status gizi didominasi oleh obesitas, walaupun masalah kurang gizi juga masih cukup tinggi. Angka obesitas pada perempuan cenderung lebih tinggi dibanding laki-laki (Riset Kesehatan Dasar, 2007). Anak dengan berat badan lebih dan obesitas cenderung tetap menderita obesitas pada masa dewasa dan lebih berisiko mengidap penyakit-penyakit metabolik seperti diabetes dan penyakit jantung pada usia yang lebih muda. Penanganan dan penelaahan terhadap obesitas pada anak akan bermanfaat untuk pencegahan penyakit-penyakit serius pada masa dewasa.

2 Identifikasi interaksi antara obesitas dan diabetes tipe 2 yang kompleks dalam bidang molekuler merupakan salah satu area riset yang penting dan hangat untuk diteliti (Smith, 2011). Resistensi insulin merupakan jalur penghubung penting antara obesitas dan diabetes tipe 2. Penelitian potong lintang pada anak-anak (Sinha et al., 2002), maupun penelitian kohort pada orang dewasa menunjukkan bahwa resistensi insulin merupakan prediktor kuat terhadap diabetes tipe 2 (Lilioja et al., 1993). Sebuah studi penelitian melaporkan 55,7% remaja putri dengan obesitas di Jogjakarta, Indonesia mengalami resistensi insulin (Julia et al., 2008). Tidak ada perbedaan bermakna antara pola makan dan pola aktivitas fisik diantara grup yang resistensi insulin atau tidak, karena itu dimungkinkan terdapat faktor genetik yang berperan pada terjadinya resistensi insulin pada obesitas. Susilowati et al. meneliti peranan polimorfisme gena UCP2-866G/A, UCP2 45 bp ins/del, UCP3-55C/T, GHSR1a rs dan Pro12Ala PPARγ2 pada resistensi insulin di remaja putri dengan obesitas. Polimorfisme gena UCP2-866G/A mempunyai keterkaitan tertinggi dengan resistensi insulin (OR 2,75; 95% CI ; p=0.17 untuk genotip AA; OR1.5; 95%CI ; p=0.22 untuk alel A). Pada polimorfisme UCP3-55C/T, genotip TT menunjukkan hubungan dengan resistensi insulin walaupun tidak mencapai nilai signifikan ((OR 2,32; 95% CI ; p=0.36 untuk genotip TT; OR1.3; 95% CI ; p=0.452 untuk alel C)(Eurike et al., 2012). Pemeriksaan genotip gena reseptor Ghrelin juga menunjukkan hubungan positif antara GHSR1a rs dengan resitensi insulin.(komunikasi personal) Gena FTO(Fat mass and obesity associated) terletak pada kromosom 16q12.2 2

3 dan telah dibuktikan memainkan peranan penting dalam keseimbangan energi. (Larder et al, 2010). Polimorfisme gena FTO rs merupakan single nucleotide polymorphism (SNP) yaitu variasi genetik pada intron 1 gena FTO, pada urutan ke gena FTO, di mana sebagian besar populasi manusia membawa alel T, pada sebagian kecil lainnya ( minor allele) membawa alel A. Alel A pada polimorfisme rs ini disebut sebagai risk allele. (Larder et al, 2010). Kaitan antara polimorfisme rs gena FTO baik terhadap diabetes tipe 2 maupun kenaikan indeks massa tubuh (IMT) dilaporkan pertama kali pada tahun 2007 dari sebuah genome wide association study (GWAS) yang menguji SNP pada penderita diabetes tipe 2 di Inggris. Hubungan antara polimorfisme rs gena FTO dengan diabetes tipe 2 ini menghilang ketika dilakukan penyesuaian statistik terhadap indeks massa tubuh, sehingga dapat disimpulkan bahwa polimorfisme ini meningkatkan risiko diabetes tipe 2 melalui efeknya terhadap kenaikan berat badan. Individu dengan sepasang alel A (homozygous for risk allele) mempunyai berat badan 3 kg lebih tinggi dan risiko 1,7 kali menderita obesitas dibanding individu yang mempunyai sepasang alel T (homozygous for non-risk allele). Hubungan antara polimorfisme rs dengan kenaikan risiko menderita diabetes tipe 2 ini juga bermakna secara statistik pada anak. Studi ini merupakan gabungan 13 penelitian kohor dengan jumlah subjek penelitian lebih dari penderita diabetes tipe 2 (Frayling et al., 2007) 3

4 Penelitian-penelitian selanjutnya memperkuat bahwa polimorfisme pada FTO berhubungan dengan diabetes dan obesitas pada berbagai etnik dan populasi (Dina et al., 2007; Scuteri et al., 2007; Hinney et al., 2007; Tan et al., 2008; Grant et al., 2008; Loos et al., 2009; Yajnik et al., 2009; Cheung et al., 2011; Xi et al., 2010; Wang et al., 2010; Wang et al., 2011; Li et al., 2011; Sentinelli et al., 2012). Walaupun hasil penelitian awal pada ras kaukasia di Inggris menunjukkan bahwa asosiasi FTO dengan diabetes tipe 2 diperantarai oleh indeks massa tubuh, beberapa penelitian pada ras Afrika-Amerika, kaukasia di Perancis, Asia selatan dan Asia timur melaporkan bahwa peningkatan risiko diabetes tipe 2 karena polimorfisme rs gena FTO di luar pengaruhnya terhadap obesitas (Bressler et al., 2010; Yajnik et al., 2009; Li et al., 2011). Selain polimorfisme rs , juga ditemukan varian SNP lain dari gena FTO, yaitu rs , rs , rs , rs , rs , rs , rs , rs , rs , rs pada berbagai populasi (Dina etal., 2007; Hinney et al., 2007; Scuteri et al., 2007). Dari penelitian-penelitian di atas dapat ditarik kesimpulan bahwa FTO memainkan peranan penting terhadap terjadinya diabetes dan dapat menjadi target terapi baru untuk pencegahan dan terapi terhadap diabetes tipe 2. Studi meta analisis yang dilakukan oleh Wang et al.(2011) melaporkan bahwa rs mempunyai asosiasi terkuat dengan sindrom metabolik, yang mencakup obesitas dan diabetes tipe 2, dengan OR 1.19 (95% CI 1,12-1,27, p=1, ).Pada anak dan remaja, resistensi insulin muncul terlebih dahulu sebagai prediktor kuat diabetes tipe 2.Obesitas merupakan faktor risiko utama terhadap resistensi insulin dan 4

5 polimorfisme rs gena FTO telah dilaporkan mempunyai kaitan kuat dengan obesitas, maupun diabetes tipe 2. Deteksi polimorfisme rs gena FTO sebagai faktor risiko resistensi insulin akan memotong jalur sebelum terjadinya diabetes tipe 2 pada anak dan remaja dengan obesitas. Riffo melaporkan polimorfisme rs gena FTO berkaitan dengan peningkatan resistensi insulin ( HOMA-IR; homeostasis model of assessment for insulin) pada remaja putri obese prepubertas (p<0.001), tetapi tidak pada remaja putra setelah penyesuaian dengan indeks massa tubuh di Chili. Pada penelitian yang dilakukan di Jepang (Shimaoka et al., 2010) polimorfisme tersebut tidak secara statistik berkaitan dengan peningkatan resistensi insulin, begitu pula halnya pada penelitian di Sardinia (Zavattari et al., 2011), tidak didapatkan kaitan antara rs dengan parameter metabolic termasuk resistensi insulin, walaupun didapatkan asosiasi dengan obesitas. Hubungan antara polimorfisme gena FTO terhadap resistensi insulin berbeda pada berbagai ras dan etnik, karena itu perlu dilakukan studi di Indonesia. B. Rumusan Masalah Apakah terdapat hubungan polimorfisme rs gena FTO dengan resistensi insulin pada remaja putri obese? 5

6 C. Tujuan Penelitian 1. Mengetahui frekuensi minor alel A gena FTO pada remaja putri obese. 2. Mengetahui hubungan polimorfisme rs gena FTO dengan resistensi insulin pada remaja putri obese. 6

7 D. Keaslian Penelitian Dari pencarian literatur di MEDLINE dengan menggunakan kata kunci, FTO, rs , Insulin Resistance, ditemukan 25 artikel. Tiga buah jurnal di antaranya melakukan studi polimorfisme rs gena FTO terhadap resistensi insulin (Tabel 1). Jurnal-jurnal tersebut adalah: Tabel 1. Tabel daftar jurnal penelitian mengenai hubungan antara polimorfisme rs dengan resistensi insulin yang pernah dilakukan No Judul Penelitian Jumlah sampel Disain Perbedaan 1. FTO gene is related to 238 anak obese kohor obesity in Chilean dan 136 anak Amerindian children dengan berat and impairs HOMA-IR in prepubertal girls badan normal (6-11 tahun) (Riffo et al., 2011) 2 Association of gene polymorphism of the fatmass and obesityassociated gene with insulin resistance in Japanese(Shimaoka et al., 2010) 3 rs in the FTO gene is associated with obesity but not with several biochemical parameters in Sardinian obese children (Zavattari et al., 2011) orang dewasa 912 anak dan remaja obes dan 543 kontrol (10,5±3,3 tahun) Potong lintang Kasus kontrol Disain Penelitian Usia subjek penelitian Usia subjek penelitian Disain Penelitian Penelitian terhadap hubungan antara polimorfisme rs gena FTO dengan resistensi insulin pada populasi remaja putri di Indonesia belum pernah dilakukan 7

8 D. Keaslian Penelitian Dari pencarian literatur di MEDLINE dengan menggunakan kata kunci, FTO, rs , Insulin Resistance, ditemukan 25 artikel. Tiga buah jurnal di antaranya melakukan studi polimorfisme rs gena FTO terhadap resistensi insulin (Tabel 1). Jurnal-jurnal tersebut adalah: Tabel 1. Tabel daftar jurnal penelitian mengenai hubungan antara polimorfisme rs dengan resistensi insulin yang pernah dilakukan No Judul Penelitian Jumlah sampel Disain Perbedaan 1. FTO gene is related to 238 anak obese kohor obesity in Chilean dan 136 anak Amerindian children dengan berat and impairs HOMA-IR in prepubertal girls badan normal (6-11 tahun) (Riffo et al., 2011) 2 Association of gene polymorphism of the fatmass and obesityassociated gene with insulin resistance in Japanese(Shimaoka et al., 2010) 3 rs in the FTO gene is associated with obesity but not with several biochemical parameters in Sardinian obese children (Zavattari et al., 2011) orang dewasa 912 anak dan remaja obes dan 543 kontrol (10,5±3,3 tahun) Potong lintang Kasus kontrol Disain Penelitian Usia subjek penelitian Usia subjek penelitian Disain Penelitian Penelitian terhadap hubungan antara polimorfisme rs gena FTO dengan resistensi insulin pada populasi remaja putri di Indonesia belum pernah dilakukan 7

9 E. Manfaat Penelitian 1. Bagi ilmu pengetahuan: Mengetahui frekuensi alel minor polimorfisme rs gena FTO di Indonseia, sebagai data dasar epidemiologi genetika khususnya di Asia Tenggara, yang belum pernah dilaporkan sebelumnya dan tidak termasuk dalam data International Hapmap Project. Perkembangan pengetahuan mengenai implikasi polimorfisme gena 2. Bagi institusi: terhadap kejadian resistensi insulin pada obesitas di Indonesia, sebagai bagian dari Asia Tenggara. Pengembangan teknik pemeriksaan biomolekuler pada resistensi insulin di Fakultas Kedokteran UGM/RSUP Dr. Sardjito. Mengenalkan potensi pengembangan penelitian dan kerja sama internasional dalam bidang molekuler pada penyakit metabolik. 8