BAB I PENDAHULUAN. I.1. Latar Belakang. di dunia, dengan prevalensi yang cenderung meningkat setiap tahun dan dapat

Transkripsi

1 BAB I PENDAHULUAN I.1. Latar Belakang Obesitas merupakan suatu masalah kesehatan bagi sebagian besar negara di dunia, dengan prevalensi yang cenderung meningkat setiap tahun dan dapat memicu timbulnya sindrom metabolik lainnya, seperti diabetes mellitus tipe 2 (DMT2). Obesitas adalah suatu gangguan atau gejala yang ditandai dengan penimbunan lemak yang berlebih di bawah kulit. Selain dipengaruhi faktor lingkungan, faktor genetik diketahui turut berperan dalam patomekanisme penyakit obesitas. Banyak studi yang mengkaitkan kedua penyakit tersebut dengan genetik melalui mekanisme keseimbangan energi, terutama termogenesis dan homeostatis glukosa (Rousset et al., 2004). Menurut World Health Organization (Anonim, 2015), obesitas di dunia meningkat lebih dari 2 kali lipat sejak tahun Pada tahun 2014 lebih dari 1,9 milyar (39% populasi dunia) orang dewasa berumur 18 tahun ke atas mengalami kelebihan berat badan (overweight) dan 600 juta (3% populasi dunia) di antaranya mengalami obesitas. Sebagian besar dari populasi tersebut tinggal di negara yang sebagian besar penduduknya mengalami kematian akibat obesitas. Pada tahun 2013, sebanyak 42 juta anak-anak berumur di bawah 5 tahun mengalami overweight dan obesitas. WHO menyebutkan bahwa obesitas merupakan penyakit yang dapat dicegah. 1

2 2 Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) tahun 2013 menyebutkan bahwa prevalensi obesitas meningkat dari tahun 2007, 2010 dan Prevalensi obesitas penduduk laki-laki dewasa pada tahun 2007, 2010 dan 2013 berturutturut sebesar 13,9%; 17,8% dan 19,7%, sementara pada penduduk wanita dewasa berturut-turut sebesar 13,9%; 15,5% dan 32,9%. Provinsi Daerah Istimewa Yogyakarta merupakan provinsi dengan prevalensi obesitas di atas rerata prevalensi nasional. Prevalensi obesitas pada kelompok umur tahun di Indonesia sebesar 2,5% dan prevalensi obesitas di Provinsi Yogyakarta sebesar 2,6%. Hal tersebut menunjukkan bahwa prevalensi di Provinsi Yogyakarta lebih tinggi dibandingkan prevalensi nasional. Prevalensi obesitas di Indonesia pada kelompok umur tahun sebesar 1,4%. Prevalensi obesitas pada kelompok usia tersebut di Provinsi Yogyakarta tergolong lebih tinggi dari prevalensi nasional, yaitu sebesar 4,1% (Anonim, 2013). Insidensi obesitas bervariasi pada ras atau suku bangsa tertentu. Suku bangsa atau ras tertentu memiliki kecenderungan terjadinya obesitas dibandingkan dengan suku bangsa atau ras lainnya. Hal tersebut diduga akibat dari perbedaan energy expenditure (keluaran energi) yang bersifat spesifik pada ras tertentu dan berhubungan dengan genetik. Perubahan berat badan merupakan hasil dari ketidakseimbangan energi yang masuk dengan keluaran energi. Individu dengan keluaran energi yang rendah memiliki keseimbangan energi positif sehingga mudah menderita obesitas (Milner, 2004). Berbagai penelitian telah membuktikan hubungan yang bermakna antara rendahnya keluaran energi dengan kerentanan terhadap obesitas. Seorang individu

3 3 yang berhasil menurunkan berat badannya seringkali tidak dapat memelihara berat badan idaman yang telah tercapai. Individu itu mengalami peningkatan berat badan kembali yang dikenal dengan Sindrom Yoyo. Saat terjadi penurunan asupan makanan yang berdampak pada penurunan berat badan, tubuh berusaha melakukan adaptasi dengan membatasi penggunaan energi, metabolisme tubuh menjadi lebih lambat untuk mencegah agar tidak lebih banyak lagi berat badan yang turun, hal itu tercermin dari rendahnya resting metabolic rate (laju metabolisme saat istirahat) (Milner, 2004). Peneliti menduga terdapat hubungan antara genetik dengan terjadinya obesitas karena pada suku bangsa atau ras tertentu ditemukan prevalensi obesitas yang lebih tinggi dibandingkan suku bangsa atau ras lainnya. Asupan makanan memiliki kemampuan yang bervariasi dalam meningkatkan atau mengurangi ekspresi gen yang disebut efek nutrigenomik. Efek nutrigenomik menyebabkan respon individu tidak seragam terhadap perubahan diet (Milner, 2004). Gen-gen yang diduga berperan terhadap terjadinya obesitas monogenik antara lain leptin, reseptor leptin, pro-opiomelanokortin (POMC) dan reseptor melanokortin (MC4R). Pendekatan yang dilakukan untuk mendeteksi gen -gen yang mendasari patogenesis obesitas poligenik pada manusia menghasilkan temuan kandidat gen baru yang melengkapi temuan dari pendekatan monogenik, antara lain gen penyandi : reseptor β3-adrenergic, uncoupling protein (UCP), lipoprotein lipase (LPL), protein kinase A (PKA) dan tumor necrosis factor alpha (TNF-α) (Froguel & Boutin, 2001).

4 4 Uncoupling protein (UCP) merupakan kelompok protein transporter bagian dalam membran mitokondria yang berperan pada gradien proton, melepaskan cadangan energi berupa panas dan berpotensi dalam mencegah obesitas. Dalam proses metabolisme energi, UCP memindahkan proton ke dalam matriks mitokondria, menghasilkan panas tanpa mensintesis ATP. Terdapat tiga bentuk UCP yang telah berhasil diidentifikasi, yaitu UCP1, UCP2 dan UCP3. UCP1 hanya terdapat pada jaringan adiposa coklat, merupakan gen utama yang berperan dalam pengaturan berat badan manusia. UCP2 terdistribusi secara luas dalam berbagai jaringan tubuh. UCP3 terutama terdapat pada otot skelet, merupakan tempat termogenesis utama pada manusia, sehingga sering dijadikan target dalam penelitian yang berhubungan dengan pengaturan berat badan. Ekspresi UCP3 diatur oleh hormon tiroid, agonis ß3-adrenergik, leptin dan asupan lemak (Liu et al., 2005). Menurut desouza et al. (2011), UCP2 menyebabkan pengaruh yang berbeda pada sel-sel adiposit, sel β dan sel retina/ginjal. Pada sel adiposit, peningkatan ekspresi UCP2 menyebabkan peningkatan pelepasan energi dan menurunkan risiko obesitas. Pada sel β kenaikan UCP2 menurunkan sintesis ATP serta sekresi insulin dan dapat meningkatkan risiko diabetes mellitus tipe 2. Pada sel retina dan sel ginjal peningkatan UCP2 menyebabkan penurunan produksi ROS dan menurunkan risiko komplikasi diabetes kronis. Fleury et al. (1997) menyebutkan bahwa UCP2 memiliki efek yang lebih besar terhadap potensial membran mitokondria dan ekspresinya lebih luas pada jaringan tubuh manusia dibandingkan UCP1.

5 5 Astrup et al. (1999) menyebutkan bahwa UCP2 terlibat dalam pengaturan pengeluaran energi dan oksidasi lemak dan berpengaruh terhadap aktivitas mitokondria, sedangkan UCP1 hanya terdapat dalam jumlah sedikit dan tidak memiliki aktivitas fungsional dalam tubuh manusia. Kimm et al. (2002) melakukan penelitian untuk membuktikan bahwa terdapat hubungan antara variasi laju metabolisme saat istirahat terhadap gen UCP. Hasil penelitian membuktikan bahwa laju metabolisme saat istirahat lebih rendah pada wanita Afrika Amerika dan berhubungan dengan polimorfisme dari gen UCP. Rendahnya laju metabolisme saat istirahat pada wanita Afrika Amerika dibandingkan dengan wanita kulit putih berhubungan dengan polimorfisme genotip dari gen-gen UCP1, UCP2 dan UCP3. Pengkajian dan penelitian mengenai gen UCP2 sangat penting untuk dilakukan terkait dengan fungsinya sebagai protein transporter, uncoupling proton pada fosforilasi oksidatif, termogenesis dan keseimbangan energi dengan cara mengubah gradien proton. Gen UCP2 memiliki 5 macam bentuk polimorfisme yaitu Ala55Val (rs660339), Arg76Gln (rs ), Arg154Gln (rs ), Ala268Gln (rs ) dan Ser282Cys (rs ). Varian lain yang sudah diteliti yaitu mutasi pada daerah promoter -866G/A (rs659399) dan 45-bp ins/del di ekson 8 (Susmiarsih & Trimarsanto, 2013). Banyak penelitian yang telah dilakukan untuk mempelajari peran gen ini dalam obesitas dan diabetes mellitus. Wang et al. (2004), Boulotta et al. (2005) dan Lapice et al. (2010) membuktikan bahwa varian UCP2 berpengaruh terhadap indeks massa tubuh (IMT) pada penderita obesitas dan berpengaruh terhadap CRP

6 6 (c-reactive protein), sekresi insulin pada penderita diabetes mellitus tipe 2. Gen UCP2 merupakan molekul target untuk mempelajari etiologi dan perlakuan obesitas (Heidari et al., 2010). Polimorfisme gen UCP2 dapat mempengaruhi kerentanan seseorang terhadap diabetes melitus pada etnis tertentu (Xu et al., 2011). Polimorfisme gen UCP2 yang banyak diteliti adalah -866G/A pada daerah promoter, Ala55Val pada ekson 4 dan insersi/delesi 45-bp daerah 3 untranslated region (3 UTR) pada ekson 8 (Zhang et al., 2014). Polimorfisme Ala55Val dilaporkan berkaitan dengan penurunan keluaran energi 24 jam, sedangkan insersi/delesi 45-bp berkaitan dengan ekspresi mrna fungsional (Esterbauer et al., 2001; Krempler et al., 2002; Astrup et al., 1999). Astrup et al. (1999) melaporkan bahwa polimorfisme Ala55Val merupakan perubahan asam amino Alanin (GCC) menjadi Valin (GTC) pada kodon nomor 55. Perubahan ini berpengaruh terhadap penurunan resting energy expenditure 24 jam (REE-24h) dan penurunan laju oksidasi lemak sehingga dapat meningkatkan risiko obesitas. Susmiarsih dan Trimarsanto (2013) melaporkan bahwa dari hasil rekonstruksi posisi SNP Ala55Val dengan situs aktif, posisi single nucleotide polymorphisme (SNP) (basa nukleotida ke 544, mengubah kodon GCC menjadi GTC) berdekatan dengan situs fosforilasi protein kinase C (PKC). Posisi yang berdekatan ini mungkin dapat mengganggu fungsi fosforilasi protein kinase C gen UCP2. Polimorfisme insersi/delesi 45-bp region 3 untranslated region (3 UTR) pada ekson 8 gen UCP2 berperan sangat penting pada beberapa penyakit

7 7 metabolik terutama laju metabolisme dan peningkatan indeks massa tubuh (IMT) (Dalgaard et al., 1999). Hashemi et al. (2014) melaporkan bahwa polimorfisme 45-bp ins/del pada UCP2 berasosiasi dengan peningkatan resiko sindrom metabolik. Alel I memiliki asosiasi penurunan risiko sindrom metabolik dibandingkan alel D pada populasi Iran. Ini menunjukkan bahwa polimorfisme 45-bp ins/del berasosiasi dengan sindrom metabolik, dibuktikan dengan frekuensi genotip alel I yang lebih rendah pada kelompok obesitas dibandingkan pada kelompok kontrol. Beberapa penelitian lain menunjukkan hasil yang berbeda. Menurut Oguzkan-Balci et al. (2013), genotip II dan alel I berasosiasi dengan obesitas dan penyakit metabolik lain, seperti DMT2. Jiffri (2012) menyebutkan bahwa alel I memiliki efek berbeda terhadap obesitas, tergantung pada populasinya. Di Indonesia, khususnya pada etnis Jawa di kota Yogyakarta, penelitian mengenai polimorfisme Ala55Val dan insersi/delesi 45-bp masih belum dilakukan. Informasi genetik terkait hubungan antara polimorfisme Ala5Val dan insersi/delesi 45-bp gen UCP2 dengan obesitas juga masih belum diteliti, sehingga penelitian terhadap kedua polimorfisme tersebut sangat penting untuk dilakukan di Indonesia. I.2. Rumusan Masalah 1. Apakah terdapat perbedaan frekuensi genotip dan alel polimorfisme gen UCP2 Ala55Val pada orang obese dibandingkan dengan non obese?

8 8 2. Apakah terdapat perbedaan frekuensi genotip dan alel polimorfisme gen UCP2 insersi/delesi 45-bp pada orang obese dibandingkan dengan non obese? 3. Apakah polimorfisme gen UCP2 Ala55Val merupakan faktor risiko terjadinya obesitas? 4. Apakah polimorfisme gen UCP2 45-bp insersi/delesi merupakan faktor risiko terjadinya obesitas? I.3. Tujuan Penelitian 1. Mengetahui perbedaan frekuensi genotip dan alel polimorfisme Ala55Val gen UCP2 pada orang obese dibandingkan dengan non obese. 2. Mengetahui perbedaan frekuensi genotip dan alel polimorfisme gen UCP2 insersi/delesi 45-bp pada orang obese dibandingkan dengan non obese. 3. Mengkaji polimorfisme gen UCP2 Ala55Val sebagai faktor risiko terjadinya obesitas. 4. Mengkaji polimorfisme gen UCP2 insersi/delesi 45-bp sebagai faktor risiko terjadinya obesitas.

9 9 I.4. Keaslian Penelitian Penelitian tentang polimorfisme Ala55Val dan insersi/delesi 45-bp gen Uncoupling Protein (UCP2) sudah pernah dilakukan oleh beberapa peneliti dengan hasil sebagai berikut: 1. Penelitian oleh Oktavianthi et al. (2012) berjudul Uncoupling protein 2 gene polymorphisms are associated with obesity. Penelitian ini menggunakan studi cross sectional, umur subyek tahun, etnis Bali dan berlokasi di Pulau Bali. Hasil penelitian menunjukkan bahwa polimorfisme Ala55Val (rs660339) berasosiasi dengan obesitas pada populasi orang Bali. Perbedaan dengan penelitian yang akan kami lakukan adalah menggunakan studi case-control, subyek penelitian berumur tahun etnis Jawa di kota Yogyakarta dan polimorfisme yang diteliti yaitu Ala55Val dan insersi/delesi 45-bp. 2. Sebuah analisis oleh Zang et al. (2014) berjudul Uncoupling protein 2 gene polymorphisms in association with overweight and obesity susceptibility: A meta-analysis, menunjukkan bahwa polimorfisme Ala55Val berkaitan erat dengan peningkatan risiko berat badan berlebih dan obesitas pada populasi di negara Asia yaitu Jepang, Cina dan Taiwan. Perbedaan dengan penelitian yang akan kami lakukan adalah subyek penelitian dari etnis Jawa dan berlokasi di Yogyakarta. 3. Penelitian oleh Duarte et al. (2003) berjudul A 45-bp insertion/deletion polymorphism of uncoupling protein 2 in relation to obesity in Tongans. Penelitian ini dilakukan pada subyek populasi

10 10 Tonga, Selandia Baru dengan kisaran umur subyek tahun.. Hasil menunjukkan bahwa 97% populasi memiliki genotip DD dan 3% memiliki genotip DI dan tidak ditemukan genotip II pada populasi tersebut. Genotip DD dipakai sebagai marker prevalensi obesitas di wilayah Tonga. Perbedaan dengan penelitian yang akan kami lakukan adalah subyek dan lokasi penelitian dilakukan di Yogyakarta umur tahun. 4. Penelitian oleh Ochoa et al. (2007) yang berjudul Association between obesity and insulin resistance with UCP2-UCP3 gene variants in Spanish children and adolescents. Penelitian ini menunjukkan bahwa delesi pada gen UCP2 45-bp berkaitan dengan obesitas dan meningkatkan resiko resistensi insulin sebanyak 9 kali pada kelompok kontrol. Penelitian tersebut dilakukan pada subyek anak-anak dan remaja umur 6-18 tahun pada populasi Spanyol. Perbedaannya dengan penelitian kami adalah subyek umur tahun dan dilakukan pada etnis Jawa serta pengambilan sampel di Yogyakarta. 5. Penelitian oleh Susilowati et al. (2013) yang berjudul Association between insulin resistance with UCP2-866G/A, UCP2 45BP INS/DEL, UCP3-55C/T, GHSR1A RS , GHSR1A RS and PRO12ALA PPARΓ2 gene polymorphisms in obese female adolescents in Yogyakarta, Indonesia. Penelitian tersebut dilakukan dengan subyek remaja wanita umur tahun dan sebanyak 78 subyek yang mengalami obese memiliki genotip del/del pada gen UCP2 45-bp.

11 11 Perbedaan dengan penelitian yang akan kami lakukan adalah subyek yang kami teliti adalah pria/wanita dengan usia tahun. I.5. Manfaat Penelitian 1. Teoritis a. Memberikan informasi tentang hubungan polimorfisme gen UCP2 Ala55Val dan insersi/delesi 45-bp terhadap orang obese etnis Jawa di Yogyakarta. b. Memberikan informasi kepada masyarakat mengenai obesitas serta faktor-faktor yang berpengaruh terhadap obesitas terutama dari sisi genetik. 2. Praktis a. Menambah wawasan pengetahuan dan pengalaman penelitian mengenai obesitas di masyarakat b. Membantu pengembangan terapi yang tepat untuk individu obese di masyarakat c. Membantu memberikan informasi kepada masyarakat tentang cara pencegahan obesitas.