BAB II TINJAUAN PUSTAKA

Transkripsi

1 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Obat Pelumpuh Otot Prinsip farmakologi pelumpuh otot adalah menghalangi transmisi impuls saraf di sambungan saraf-otot (neuromuscular junction). Berdasarkan mekanisme kerjanya obat pelumpuh otot diklasifikasikan menjadi pelumpuh otot depolarisasi dan non-depolarisasi. 13 Penggunaan klinis pelumpuh otot dalam bidang anestesiologi adalah menyediakan suatu kondisi relaksasi otot untuk memfasilitasi intubasi endotrakea dan memudahkan kerja operator selama anestesi umum. Dosis 2xED95 direkomendasikan untuk memfasilitasi intubasi endotrakea. Pelumpuh otot tidak mendepresi saraf pusat dan tidak memiliki sifat analgesik. Penggunaan pelumpuh otot diluar ruang operasi juga luas diaplikasikan seperti halnya pada pengelolaan pasien yang membutuhkan bantuan ventilasi mekanik di ruang perawatan intensif Anatomi dan Fisiologi Sambungan Saraf-Otot Regio antara motor neuron dan sel otot disebut sambungan saraf-otot. Membran sel neuron dan serat otot dipisahkan oleh celah sempit (20 nm). Pada saat depolarisasi potensial aksi saraf terminal, terjadi influks ion-ion kalsium melalui gerbang saluran kalsium ke sitoplasma saraf yang menyebabkan vesikel di membran terminal akan mengeluarkan asetilkolin (acethylcholine). Molekul asetilkolin akan berdifusi sepanjang celah sinaps untuk berikatan dengan reseptor nikotinik kolinergik pada membran otot di motor end-plate. Setiap sambungan saraf-otot mengandung 5 juta reseptor, tapi hanya diperlukan reseptor untuk kontraksi otot normal. 10,11,13,29 23

2 Gambar 2.2. Fisiologi sambungan saraf-otot (Netter illustration from Elsevier all rights reserved) 51 Struktur reseptor asetilkolin bervariasi di setiap jaringan dan perkembangannya juga berbeda. Setiap reseptor asetilkolin di sambungan sarafotot normalnya mempunyai 5 subunit protein, 2 subunit α dan subunit tunggal β, δ, dan ε. Hanya subunit α identik yang bisa mengikat molekul asetilkolin. Bila kedua tempat diduduki asetilkolin, terjadi perubahan cepat pada subunit α (1 milidetik) membuka saluran ion pada inti reseptor. 11,13,30 24

3 Gambar 2.2.1: Struktur reseptor asetilkolin. A: Dua subunit yang berikatan dengan ACh dan kanal tengah. B: Ikatan ACh ke reseptor pada muscle end-plate menyebabkan pembukaan kanal dan masuknya ion. 11 Kation keluar melalui saluran asetilkolin yang terbuka (sodium dan kalsium masuk; potasium keluar), menghasilkan potensial end-plate. Bila reseptor-reseptor telah cukup diduduki oleh asetilkolin, akan terjadi depolarisasi membran perijunctional. Saluran sodium pada bagian ini akan terbuka bila ambang batas terlewati. Potensial aksi menyebar sepanjang membran otot dan T- tubule yang membuka saluran-saluran sodium dan melepaskan kalsium dari retikulum sarkoplasma. Kalsium intraseluler ini membuat actin dan myosin berinteraksi yang menimbulkan kontraksi otot. 11,13,30 Asetilkolin segera dihidrolisis ke dalam bentuk asetat dan kolin oleh enzim spesifik acethylcholinesterase. Enzim ini terdapat pada membran motor endplate 25

4 yang segera mendekati reseptor asetilkolin. Bila potensial aksi berhenti, saluran sodium pada membran otot akan tertutup dan otot menjadi istirahat. 11,13, Mekanisme Kerja Pelumpuh Otot Non-Depolarisasi Seperti asetilkolin, seluruh obat pelumpuh otot memiliki rantai amonium yang secara positif mengisi nitrogen yang berafinitas terhadap reseptor asetilkolin nikotinik. Pelumpuh otot non-depolarisasi bekerja mencegah depolarisasi dengan jalan berikatan dengan reseptor asetilkolin dengan cara: 10,11,29 a. Mencegah asetilkolin berikatan dengan reseptornya sehingga mencegah depolarisasi motor end-plate. b. Molekul obat akan masuk ke kanal reseptor dan menyebabkan blokade kanal. c. Pelumpuh otot non-depolarisasi bekerja pada presinaptik, memblokade kanal Natrium dan mencegah pergerakan asetilkolin dari sintesa ke release site. Tabel 2.3 Farmakologi pelumpuh otot non-depolarisasi (Atracurium & Rocuronium) 11 Struktur Metabolisme Ekskresi Onset 2 Durasi 3 Pelepasan Blok Kimia 1 Primer Histamin 4 Vagal 5 Atracurium B +++ Insignifikan Rocuronium S Insignifikan Bilier B=Benzylisoquinolone, S=Steroidal 2 Onset: + slow, ++ moderate, +++rapid 3 Durasi: + short, ++ intermediate, +++ long 4 Pelepasan Histamin: 0 no effect, + slight effect 5 Blok Vagal: 0 no effect, + slight effect (dikutip dari Morgan & Mikhail s Clinical Anesthesiology) 2.4 Rocuronium Bromida Merupakan obat pelumpuh otot golongan non-depolarisasi turunan aminosteroid, dengan efek utamanya pada post-junctional dan selektifitas yang tinggi pada reseptor sambungan saraf-otot. Obat ini dipublikasikan pada tahun 26

5 1988 pada World Congress of Anesthesiology IX di Washington dan diperkenalkan pada praktek anestesi tahun 1994 di Prancis. 10 Paralisis otot dihasilkan oleh karena terjadinya antagonis kompetitif pada reseptor kolinergik nikotinik otot rangka, potensinya kurang lebih 15-20% dari vecuronium. Rocuronium tidak menghasilkan blok pada ganglia otonom, mempunyai onset kerja cepat, masa kerja sedang, pemulihan cepat dan kumulasi minimal, juga mempunyai tendensi yang rendah untuk melepaskan histamin Sifat Fisik dan Kimia Rocuronium adalah suatu 2-morpholino, 3-desacetyl, 16-allyl-pyrrolidino derivat dari vecuronium, yang berbeda dari vecuronium pada posisi 3 nukleus steroid. Rumus kimianya C32H53BrN2O4 dengan berat molekul 609,7. Koefisien partisi dalam n-octanol/water adalah 0,5 pada suhu 20 0 C dan memiliki ph 4. Osmolaritas (osmol.liter -1 ) dan osmolalitas (osmol.kg -1 ) antara 260 dan 330,6. 10,12,32 Gambar Rumus Kimia Rocuronium Bromida 11 Karakteristik molekuler yang menarik dari rocuronium adalah tidak adanya fragmen mirip asetilkolin yang ditemukan pada nukleus steroid cincin A seperti pada pancuronium dan vecuronium. Fragmen mirip asetilkolin terletak pada cincin D yang sesuai untuk bergabung dengan reseptor di sambungan sarafotot dan yang pada umumnya ada pada pelumpuh otot dengan potensi tinggi. Namun penggantian grup metil yang terletak pada nitrogen quarterner dari 27

6 pancuronium dan vecuronium oleh grup allyl dan tidak adanya fragmen mirip asetilkolin pada cincin A mungkin bertanggung jawab pada penurunan potensi rocuronium. Penggantian grup asetat yang terletak pada cincin A oleh grup hidroksil yang mungkin menyebabkan rocuronium sebagai larutan yang stabil. 10,12, Interaksi dan Potensi Penelitian menunjukkan ED50 0,105 0,170 mg/kg, dan ED 90 0,259 0,305 mg/kg, tergantung tehnik anestesi dan stimulasi yang digunakan. Enfluran dan isofluran mempunyai efek potensiasi dengan rocuronium, sedang halothan kurang dibandingkan enfluran dan isofluran, hal ini sama dengan pelumpuh otot yang lain. 11 Penelitian mengenai interaksi rocuronium dengan beberapa obat anestesi intravena seperti droperidol, midazolam, etomidat, tiopenton dan propofol tidak mempunyai efek yang nyata secara klinis, namun dosis tinggi obat-obatan tersebut mempunyai sedikit efek potensiasi, pemberian suxamethonium sebelumnya tidak memberikan efek pada potensi rocuronium Efek Kardiovaskular Pelumpuh otot dapat menghasilkan efek kardiovaskular pada blok reseptor muskarinik, blok ganglion, pelepasan noradrenalin dan blokade re-uptake, atau akibat pelepasan histamin. Rocuronium juga memiliki sedikit efek vagolitik, oleh karena itu rocuronium dapat juga digunakan untuk operasi yang mempunyai resiko stimulasi vagal. Begitupun rocuronium tidak menyebabkan perubahan denyut jantung ataupun tekanan darah. 13,32,33 Pada dosis klinis rocuronium mempunyai aktifitas sedikit atau tidak ada pada reseptor kolinergik nikotinik yang lain diluar otot rangka. Efek vagolitik yang ringan, yang tampak pada dosis yang lebih tinggi dari rokuronium dapat membantu pencegahan bradikardia intraoperatif. 13,32,33 28

7 Kurangnya efek blok ganglion otonom secara relatif atau efek simpatomimetik, biasanya tidak menyebabkan permasalahan pada pasien-pasien yang menggunakan terapi (antidepresan, β blocker) yang mana targetnya adalah sistem simpatik. 13,32,33 Tidak ada perubahan hemodinamik yang berarti oleh karena pemberian rocuronium. Tidak ada peningkatan plasma histamin pada dosis 1,2 mg/kg iv (4xED95). Perubahan hemodinamik sedikit pernah diobservasi sewaktu operasi bypass koroner jantung. Reaksi anafilaksis pernah dilaporkan, namun ternyata dianggap positif palsu, karena lebih dari 50% populasi menunjukkan tes intradermal negatif. Penemuan terbaru menyimpulkan bahwa tidaklah tepat untuk menghindari rocuronium karena alasan reaksi anafilaksis. 13,32, Sifat Pelepasan Histamin Pelepasan histamin dapat menyebabkan efek yang tak diinginkan yang mana efek terhadap kardiopulmonar adalah masalah yang penting pada klinis. Kebanyakan pelumpuh otot yang digunakan sekarang ini adalah derivat aminosteroidal, benzylisoquinoline, atau molekul asetilkolin. Perbedaan pada obat tersebut adalah matriks molekuler yang mendukung struktur amonium bisquarternary. 10 Hal ini telah diperlihatkan bahwa pelumpuh otot golongan benzylisoquinolin mempunyai kemungkinan yang lebih tinggi untuk melepaskan histamin daripada aminosteroid Farmakokinetik Farmakokinetik rocuronium mirip dengan vecuronium, kecuali volume distribusinya lebih kecil, ini menunjukkan sifat lipofilik rocuronium lebih rendah dari vecuronium Pada orang dewasa yang sehat, waktu paruh eliminasi rata-rata 73 menit, volume distribusi 203 ml/kg dan bersihan plasma adalah 3,7 ml/kg/menit. Rocuronium terutama dieliminasi melalui jalur hepatobilier dan 10% di ginjal. 29

8 Pada umumnya kumulasi berdasarkan pada pemakaian dosis dan sifat farmakologi obat. 10,13 Cooper dkk menemukan bahwa nilai farmakokinetik rocuronium pada pasien dengan/tanpa gagal ginjal dapat menunjukkan perbedaan kecepatan bersihan (2,5 dan 3,7 ml/kg/menit) yang nyata. 10,13,32,33 Pada penyakit hepar stadium lanjut terjadi pemanjangan masa kerja obat tetapi dosis awal sedikit ditingkatkan karena volume distribusi yang lebih lama dan pada keadaan gagal ginjal bersihan plasma menurun, volume distribusi menjadi meningkat dan terjadi pemanjangan masa kerja obat yang signifikan dengan sekali pemberian. Pemanjangan masa kerja juga terjadi pada wanita hamil dan orang tua akibat fungsi hati yang menurun. Selain itu pemanjangan kerja rocuronium dapat disebabkan akibat penambahan dosis dari 0,6 mg/kg iv menjadi 1 mg/kg iv (37 95 menit). 10,13,32, Farmakodinamik Potensi rocuronium sekitar 15-20% vecuronium. Potensi yang lebih rendah ini dapat mempunyai keuntungan. Pada penelitian eksperimental, obatobat dengan potensi rendah menghasilkan mula kerja yang lebih cepat, kemungkinan karena konsentrasi molar yang lebih tinggi pada tempat kerjanya. 10,32,33 Rocuronium bekerja dengan cara berkompetisi dengan asetilkolin di reseptornya. Prinsip kerjanya pada reseptor yang sama dengan asetilkolin dan suksinilkolin, tetapi tidak menimbulkan depolarisasi motor endplate. Rocuronium mempertahankan kestabilan membran post sinap dan mencegah terbentuknya potensial aksi di otot rangka. 10,32,33 Mula kerja rocuronium lebih cepat dibandingkan pelumpuh otot nondepolarisasi yang telah tersedia, pada beberapa dosis perbandingan pelumpuh otot, rocuronium memberikan paralisis dan kondisi intubasi yang baik serta lebih 30

9 cepat. Dosis 0,6 mg/kg iv (2xED95) memberikan kondisi intubasi yang baik hampir pada semua pasien. 10,32, Atracurium Penemuan di awal tahun 1980-an terhadap dua jenis pelumpuh otot, atracurium dan vecuronium, menciptakan revolusi terhadap penggunaan klinis pelumpuh otot yang tidak tergantung kepada eliminasi ginjal, waktu mula kerja lebih cepat, masa pulih lebih cepat, dan obat antagonisnya lebih komplit Rumus Kimia Atracurium merupakan obat pelumpuh otot non-depolarisasi dari golongan benzylisoquinolinium bisquaternary, dengan berat molekul 1243,5 DA. Pada ED mg/kg bb atracurium memiliki mula kerja 3-5 menit dan durasi kerja menit. 38,39 Ditemukan oleh Stenlake dkk pada pertengahan 1970, yang dirancang untuk menghasilkan relaksasi non-depolarisasi dan mengalami eliminasi Hofmann. Obat ini pertama sekali diperkenalkan dalam penggunaan klinis di Inggris oleh Payne dan Hughes pada tahun 1981 dan di AS oleh Basta pada tahun ,11,13 Gambar Rumus Kimia Atracurium Besylate 11 31

10 2.5.2 Mekanisme Kerja Tempat kerja atracurium seperti halnya obat-obat pelumpuh otot nondepolarisasi yang lain adalah reseptor kolinergik prasinaps dan paskasinaps. Atracurium juga menyebabkan penghambatan otot-saraf secara langsung dengan mempengaruhi aliran ion melalui kanal reseptor-reseptor kolinergik nikotinik. Diperkirakan 82% atracurium terikat dengan plasma protein terutama albumin. Atracurium didesain untuk didegradasi spontan in vivo (eliminasi Hoffman) pada temperatur tubuh dan ph normal. 36 Garam iodide besylate ditambahkan untuk membuat atracurium lebih larut dalam air, dan mengatur ph larutan diantara untuk meminimalkan degradasi in vitro spontan. Oleh karena sediaan komersial yang memiliki ph yang rendah, atracurium sebaiknya tidak dicampur dengan obat-obat yang bersifat alkali seperti barbiturat atau cairan infus yang alkalis. Terpaparnya atracurium terhadap larutan alkali sebelum masuk ke sirkulasi secara teori akan mengakibatkan kerusakan dini pada obat. Potensi atracurium yang disimpan di temperatur ruangan akan menurun sekitar 5% setiap 30 hari. 10,11, Bersihan Atracurium mengalami degradasi spontan non-enzimatis pada temperatur tubuh dan ph normal yang dikenal sebagai eliminasi Hofmann. Selanjutnya secara simultan atracurium akan dihidrolisis oleh plasma esterase yang nonspesifik. Eliminasi Hofmann menunjukkan mekanisme eliminasi kimia, sedangkan hidrolisis ester merupakan mekanisme biologik. Kedua rute metabolisme ini tidak tergantung pada fungsi hepar dan renal, seperti juga aktifitas dari kolinesterase plasma. Sama seperti pasien normal, maka masa kerja penghambatan atracurium pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal dan hepar adalah sama. Eliminasi Hofmann dan hidrolisis ester juga menunjukkan efek kumulatif obat yang sedikit dengan dosis berulang atau infus kontinu. Di atas semua itu, hidrolisis ester bernilai terhadap sekitar 2/3 atracurium yang didegradasi, dimana eliminasi Hofmann memberikan jaring yang aman, 32

11 khususnya terhadap pasien dengan fungsi hepar dan/atau ginjal yang terganggu. 10,11,13,37 Masa kerja atracurium tidak berbeda diantara pasien normal dan pasienpasien dengan penurunan fungsi ginjal dan hati serta pasien dengan kelainan cholinesterase plasma yang atipikal. 13 Tidak terjadinya pemanjangan kerja atracurium pada pasien-pasien dengan cholinesterase atipikal menunjukkan ketergantungan hidrolisis ester pada plasma esterase yang non-spesifik yang tidak berkaitan dengan cholinesterase plasma. 37 Konsistensi dari mula kerja hingga masa pulih setelah dosis tambahan atracurium berulang merupakan karakteristik dari obat ini dan menunjukkan tidak terdapatnya efek kumulatif obat yang signifikan. Tidak terdapatnya obat yang signifikan karena bersihan atracurium yang cepat dari plasma yang mana tidak tergantung pada fungsi renal dan hepar. Sedikitnya efek kumulatif memperkecil kecendrungan blokade yang persisten ketika prosedur pembedahan yang lama membutuhkan dosis berulang atau infus kontinu. 10,11, Laudanosine Laudanosine merupakan metabolit utama dari kedua jalur metabolisme atracurium. Eliminasi Hofmann menghasilkan 2 molekul laudanosine dan hidrolis ester menghasilkan 1 molekul laudanosine dari setiap 1 molekul atracurium yang dimetabolisme. 13 Konsentrasi plasma puncak laudanosine pada manusia terjadi 2 menit setelah pemberian iv cepat atracurium dan menetap lebih kurang 75% dari level puncak sekitar 15 menit. 37 Laudanosine bergantung pada bersihan hati, sekitar 70% diekskresi melalui empedu dan sisanya melalui urin. 13 Sirosis hati tidak mempengaruhi bersihan laudanosine, dimana ekskresi metabolit ini akan terganggu pada pasien dengan obstruksi saluran empedu. Konsentrasi plasma dari laudanosine setelah dosis tunggal atracurium 0.5 mg/kg iv akan meningkat pada pasien dengan gagal ginjal dibandingkan dengan pasien normal. Laudanosine tidak akan menyebabkan aktivitas kejang pada pasien yang 33

12 dibius karena atracurium menyebabkan kelumpuhan otot dan disisi lain sedasi hipnotik akan mendepresi susunan saraf pusat Perubahan Asam-Basa Meskipun eliminasi Hofmann bergantung pada ph (dipercepat pada keadaan alkalosis dan diperlambat pada keadaan asidosis) akan tetapi perlu perubahan ph yang cukup besar untuk dapat mempengaruhi eliminasi Hofmann. Perubahan ph akan mempengaruhi laju hidrolisis ester yang berlawanan arah dengan laju eliminasi Hofmann. Oleh karenanya eliminasi Hofmann yang lambat akan dilawan dengan meningkatnya laju hidrolisis ester Efek Kardiovaskular Pemberian cepat atracurium dosis 3xED 95 akan meningkatkan frekuensi jantung 8.3% dan menurunkan tekanan rerata arteri 21.5%. 35 Perubahan pada sistem sirkulasi ini bersifat sementara, terjadi pada detik setelah pemberian atracurium dan akan segera menghilang dalam waktu 5 menit. Wajah dan bagian dada yang memerah (flushing) pada beberapa pasien disebabkan pelepasan histamin sebagai mekanisme perubahan sirkulasi yang berhubungan dengan pemberian cepat atracurium dosis tinggi. Peningkatan konsentrasi histamin plasma sementara dan paralel terhadap perubahan frekuensi jantung dan tekanan darah sistemik terjadi ketika atracurium 0.6 mg/kg iv diberikan secara cepat. Sebaliknya dosis atracurium yang sama diberikan dalam waktu detik, atau bila secara cepat harus didahului pemberian pretreatment antagonis reseptor Histamin 1 dan 2 agar tidak menyebabkan perubahan sirkulasi meskipun didapatkan peningkatan konsentrasi histamin yang sama dengan pemberian dosis tanpa pretreatment. Meskipun memiliki kemampuan melepaskan histamin, pemberian atracurium tidak mempengaruhi tekanan intrakranial pada pasienpasien dengan tumor intrakranial. 13 Pelepasan histamin yang dibangkitkan oleh atracurium tidak terjadi pada pemberian berulang dalam jangka pendek, hal ini dikarenakan cadangan histamin 34

13 tidak tergantikan dalam beberapa hari. Oleh karenanya penurunan tekanan darah sistemik minimal terjadi pada pengulangan dosis yang sama. 13 Tabel Karakteristik pelumpuh otot Non-Depolarisasi (Atracurium & Rocuronium) 11 ED95 (mg/kg) Dosis Intubasi (mg/kg) Mula Kerja Intubasi (menit) Durasi (menit) Dosis Rumatan Bolus (mg/kg) Dosis Rumatan Infus (mg/kg/menit) Atracurium 0,2 0,5 2,5-3, , Rocuronium 0,3 0,8 1, , (Dikutip dari Morgan & Mikhail s Clinical Anestesiology) 2.6 Efedrin Efedrin merupakan simpatomimetik yang didapat dari tanaman genus ephedra (ephedra vulgaris) dan telah digunakan luas di China dan India Timur sejak 5000 tahun yang lalu. Efedrin mempunyai rumus molekul C10H15NO dan nama lainnya α-hydroxy-β-methylaminopropylbenzene. 33 Gambar 2.6. Rumus Kimia Ephedrine 50 Efedrin telah banyak digunakan dalam praktek kedokteran termasuk bidang anestesi. Efedrin merupakan non-katekolamin sintetis yang bekerja pada reseptor α dan β, termasuk α1, α2, β1 dan β2, baik bekerja langsung (merangsang reseptor adrenergik) atau tidak langsung (merangsang pelepasan noradrenalin endogen). Efedrin bertahan terhadap metabolisme oleh MAO di saluran cerna, 35

14 sehingga diabsorpsi dalam bentuk tidak berubah oleh saluran cerna. Hingga 40% efedrin juga diekskresi ginjal dalam bentuk utuh. Tidak seperti epinefrin, efedrin tidak menyebabkan hiperglikemia. Efek stimulasi saraf pusat juga tidak sekuat amfetamin. Efedrin 25 mg sampai 50 mg intramuskular atau subkutan bisa digunakan untuk mengatasi keadaan hipotensi, efedrin 25 mg per oral sekali sehari untuk mengatasi hipotensi ortostatik, juga sebagai bronkodilator dan dekongestan. Gangguan-gangguan alergi juga bisa diatasi dengan efedrin, seperti asma bronchial, kongesti nasal karena koriza, rhinitis dan sinusitis. 33,38,50 Dalam bidang anestesi efedrin digunakan pada kasus hipotensi akibat anestesi regional, baik oleh karena anestesi spinal atau epidural. Pemberian efedrin mg iv pada orang dewasa sebagai pilihan simpatomimetik mengatasi efek hipotensi akibat blok simpatis karena anestesi regional. 13 Untuk ibu hamil yang menjalani prosedur seksio sesaria dengan anestesi spinal, efedrin merupakan pilihan untuk mengatasi hipotensi, oleh karena selain meningkatkan tekanan darah juga memperbaiki aliran darah plasenta. 50 Selain digunakan untuk mengatasi hipotensi, Pencampuran efedrin dan propofol dapat menjaga kestabilan hemodinamik dan mencegah nyeri akibat penyuntikan propofol. 39,40 Efedrin juga mampu mempercepat mula kerja pelumpuh otot non-depolarisasi. 18, Farmakokinetik Efedrin dapat diberikan secara oral, topikal maupun parenteral. Efedrin cepat diserap secara utuh pada pemberian oral, subkutan ataupun intramuskular. Bronkodilatasi terjadi dalam menit setelah pemberian oral dan bertahan selama 2-4 jam. Absorpsi efedrin yang diberikan intramuskular lebih cepat (10-20 menit) dibanding subkutan. Pada pemberian intravena, efek klinik dapat langsung diobservasi. Efek terhadap tekanan darah dapat bertahan hingga 1 jam pada pemberian parenteral dan 4 jam pada pemberian oral. Efedrin juga dilaporkan dapat menembus plasenta dan terdistribusi dalam air susu ibu

15 Efedrin dimetabolisme oleh hati dalam jumlah kecil melalui proses deaminasi oksidasi, demetilasi, hidroksilasi aromatis dan konjugasi. Metabolitnya adalah p-hidroksiefedrin, p-hidroksinorefedrin, norefedrin dan konjugasinya. Efedrin dan metabolitnya diekskresi terutama melalui urine dan dalam bentuk yang tidak berubah. Eliminasinya dipengaruhi oleh keasaman urin. 13,33,41 Efek puncak efedrin terhadap curah jantung dicapai sekitar 4 menit setelah injeksi Efek Kardiovaskular Efek kardiovaskular efedrin menyerupai epinefrin. Dibutuhkan 250 kali lebih banyak efedrin dibandingkan epinefrin untuk mendapatkan efek kenaikan tekanan darah yang sama. Pemberian efedrin intravena meningkatkan tekanan darah, denyut jantung dan curah jantung. Aliran darah renal dan splangnic menurun, tetapi aliran darah koroner dan otot rangka meningkat. Tahanan perifer meningkat minimal oleh karena efek vasokonstriksi di sebagian pembuluh darah dilawan oleh vasodilasi akibat perangsangan β2 si sebagian pembuluh darah lain. Efek kardiovaskular berupa vasokonstriksi arteri dan vena disebabkan oleh perangsangan reseptor α. Mekanisme utama efedrin terhadap kardiovaskular adalah meningkatkan kontraksi otot jantung oleh aktivasi reseptor β1. 50 Dosis kedua efedrin tidak terlalu meningkatkan respon naiknya tekanan darah sistemik seperti pada dosis pertama. Fenomena ini dikenal dengan istilah takifilaksis, dimana terjadi juga pada simpatomimetik lain yang berhubungan dengan masa kerja obat. Takifilaksis terjadi oleh karena blokade reseptor adrenergik yang persisten. Sebagai contoh, efedrin menyebabkan aktivasi reseptor adrenergik bahkan setelah kembalinya tekanan darah sistemik mendekati level sebelum mendapat efedrin akibat kompensasi kardiovaskular. Ketika efedrin diberikan pada saat itu, reseptornya masih ditempati oleh dosis sebelumnya dan respon tekanan darah berkurang. Takifilaksis mungkin juga karena kekurangan simpanan norepinefrin

16 2.6.3 Kontraindikasi Kontraindikasi terutama termasuk riwayat hipertensi, tirotoksikosis, angina pektoris, aritmia dan gagal jantung. 42, Toksisitas Efedrin Dosis besar efedrin parenteral dapat menyebabkan kebingungan, delirium, halusinasi atau euphoria. Paranoid psikosis dan halusinasi penglihatan dan pendengaran bisa terjadi pada dosis yang sangat besar. Efedrin juga bisa menyebabkan sakit kepala, kesulitan bernafas, demam atau merasa hangat, mukosa hidung dan tenggorokan kering, takikardi, aritmia, nyeri dada, berkeringat, tidak nyaman di perut, muntah, retensi urin, hipertensi yang berakibat perdarahan intrakranial, mual dan hilangnya selera makan. 40 Dalam suatu laporan disebutkan seorang wanita 21 tahun yang mengkonsumsi efedrin 6 tablet (120 mg). Tekanan darah mencapai 210/110 mmhg dan diatasi dengan lidokain dan nitropruside dan tekanan darah turun dalam 9 jam kemudian. Seorang pemuda 19 tahun menelan tablet yang berisi 24 mg efedrin dan 100 mg kafein dan dalam 15 menit kemudian mengalami nyeri dada hebat dan menjalar ke lengan kiri. Untuk kasus ini juga diatasi dengan lidokain dan nitropruside. Dalam penelitian ini menggunakan efedrin dosis kecil yang diharapkan tidak akan menimbulkan efek samping dan toksisitas berdasarkan laporan yang tersebut diatas. Dilaporkan bahwa dosis efedrin 110 µg/kg/iv berhubungan dengan hipertensi dan takikardia setelah intubasi, sementara dosis 20 µg/kg/iv tidak memperbaiki kondisi intubasi Pemantauan Hambatan Saraf-Otot Pada umumnya, derajat hambatan saraf-otot yang disebabkan oleh pelumpuh otot dinilai dari respon kontraksi otot terhadap stimulus listrik supramaksimal di saraf perifer. Serabut otot yang masih terinhibisi pelumpuh otot tidak akan berespon terhadap rangsang listrik. 51 Kekuatan dan intensitas dari respon ini bergantung pada jumlah serat otot yang teraktivasi. Dengan intensitas 38

17 stimulasi yang cukup, maka semua serat otot yang dipersarafi akan berkontraksi dan mencapai level maksimum. Pada penggunaan klinis stimulus supramaksimal sebesar % diatas level maksimum Tehnik Pemantauan Hambatan Saraf-Otot Persiapan dan penempatan elektroda mempunyai pengaruh dalam pemantauan blokade saraf-otot. Sebelum menempatkan elektroda, kulit harus dibersihkan terlebih dahulu dengan larutan alkohol. Elektroda harus ditempatkan secara tepat pada saraf motorik perifer yang akan distimulasi. Ketika menggunakan elektroda EKG jarak antara dua elektroda harus <6 cm. Sebagai tambahan, direkomendasikan untuk menjaga suhu kulit 32 0 C untuk mencegah bias karena hipotermia. Unit saraf otot yang paling sering dipilih adalah otot adductor pollicis dan nervus ulnaris. Ketika pemantauan akseleromiografi kuantitatif akan digunakan, probe dapat diletakkan pada ujung ibu jari. Untuk mendapatkan hasil yang akurat, keempat jari lain harus difiksasi. 44 Alternatif lain bila pasien dalam posisi telungkup, saraf tibialis posterior dan otot flexor hallucis brevis dapat digunakan. Pilihan lain lagi adalah nervus fasialis untuk menilai kontraksi otot orbicularis occuli dan otot corrugators supercilii. Intensitas aliran listrik juga berbeda untuk setiap unit otot saraf yang digunakan

18 Gambar Pemantauan pelumpuh otot dengan acceleromiografi. 44 Grup otot yang berbeda akan menunjukkan respon yang berbeda dalam onset, offset, dan efek puncak dari pelumpuh otot saraf. Penelitian menunjukkan bahwa kondisi intubasi yang optimal dan paralisis otot diafragma dan dinding perut dapat diprediksi oleh pemantauan nervus fasialis dan otot corrugators supercilii, sedangkan nervus ulnaris dan adductor pollicis merupakan pilihan yang baik untuk mengetahui pemulihan otot faring. 44, Pola Rangsangan Saraf Secara klinis pola stimulasi yang digunakan adalah stimulasi kedutan tunggal (single twitch stimulation), stimulasi train of four (TOF), stimulasi tetanik, post-tetanic count stimulation (PTC), dan double-burst stimulation (DBS). 44,46,47 40

19 Single twitch (kedutan tunggal) merupakan pemberian stimulus supramaksimal kepada saraf dengan frekuensi antara Hz. Respon terhadap rangsangan dapat dilihat dari kontraksi otot yang menetap hingga 75% reseptor diduduki oleh pelumpuh otot. Penilaian penurunan respon hingga tidak adanya respon menunjukkan blokade 95% reseptor. 51 Train of four diperkenalkan pada tahun 1970 oleh Ali dan kawankawan. 44,47 Gambar Pola stimulasi dan respon Train of Four 44 Berbeda dengan stimulasi kedutan tunggal, TOF memberikan penilaian yang lebih nyata dari blok saraf-otot. Stimulasi ini memiliki pola yang terdiri dari 4 kedutan pada frekuensi 2 Hz, dengan interval bebas stimulasi 10 detik diantara stimulasi TOF. 44 Menghilangnya (fading) dari respon TOF menunjukkan adanya penghambatan oleh pelumpuh otot di reseptor asetilkolin. Relakasasi pembedahan didefinisikan sebagai rasio TOF 15 25% selama pembedahan. 47 Pada keadaan tanpa penghambatan saraf-otot keempat respon mempunyai amplitudo yang sama. Kehilangan dari respon ke empat menandakan blockade 75-80%. Hilangnya respon ketiga, kedua, dan pertama, menandakan blok 85%, 90%, dan % secara berurutan. Rasio Train of Four didapatkan dengan membagi 41

20 amplitude (tinggi) dari respon keempat dengan amplitudo dari respon pertama. Hal ini untuk menilai pemulihan saraf otot selama pemberian pelumpuh sarafotot. Rasio TOF 0.7 merepresentasikan pemulihan diafragma yang adekuat. Adapun untuk memastikan kembalinya fungsi otot faring yang adekuat membutuhkan rasio TOF > ,46,47 Dibawah ini merupakan hubungan antara depresi kedutan pertama dan respon train of four. 47 Tabel Hubungan antara reseptor yang diduduki, T1, T4, T4/T1 T1 selama blok pelumpuh otot non depolarisasi 44 Hubungan antara reseptor yang diduduki, T1, T4, T4/T1 selama blok pelumpuh otot non depolarisasi Presentasi penghambatan T1 (% normal) T4 (% normal) T4/T1 (% normal) Hilang T Hilang T Hilang T Hilang T TOF-Watch merupakan suatu alat yang memiliki timer tersendiri dimana alat ini memberikan stimuli pada detik tertentu dengan interval bebas stimuli selama 10 detik

21 Stimulasi tetanik adalah pola stimulasi frekuensi tinggi ( Hz) yang berulang. Respon otot yang didapatkan adalah kontraksi tetanik ketika tidak dalam pengaruh blok saraf-otot. Pada kasus pemulihan saraf otot yang tidak komplit, efek fade dapat dilihat selama stimulasi. Penelitian terbaru menunjukkan sensitivitas stimulasi tetanik untuk mendeteksi kurarisasi residual hanya sekitar 70% dengan spesifisitas hanya 50%. 44,46,51 Post tetanic count (PTC) mengizinkan evaluasi taktil dan visual terhadap blok pelumpuh otot yang tidak respon dengan stimulasi TOF. Selama stimulasi PTC, stimulasi 50 Hz diaplikasikan selama 5 detik diikuti stimulus tunggal supramaksimal dengan frekuensi 1 Hz setelah interval 3 detik. PTC akan menghasilkan respon stimulus tunggal yang mengikuti stimulasi tetanik dan idealnya harus 0 jika blok saraf otot yang dalam diperlukan. 44,46,51 Double-burst stimulation diperkenalkan untuk penggunaan klinis pada tahun 1989 oleh Engback dan kawan-kawan. Tehnik ini memberikan evaluasi taktil terhadap penghambatan saraf-otot yang minor dibandingkan evaluasi rasio TOF. Stimulasi ini menggunakan frekuensi 50 Hz dengan interval 750 ms, dimana satu burst terdiri dari 2-3 impuls. Menghilangnya impuls kedua dari seri impuls dibandingkan dengan impuls yang pertama berkorelasi dengan pemulihan pelumpuh otot yang tidak komplit dan dapat dibandingkan dengan TOF < Akseleromiografi Akseleromiografi merupakan salah satu teknik pemantauan kuantitatif yang banyak dipakai saat ini, karena murah dan mudah digunakan. Akselerometri atau akseleromiografi akan mengukur percepatan gerakan dari bagian tubuh seperti ibu jari, dimana otot pollicis adductor melekat. Setelah penempatan elektroda pada saraf yang menjadi target stimulasi, elemen piezo-electric ditempatkan diatas otot yang diinervasi oleh saraf tersebut. Akseleromiografi akan menilai percepatan isotonic dari otot yang distimulasi. Dasar dari metode ini adalah hukum kedua newton bahwa gaya adalah massa dikali percepatan. Jika massa dianggap konstan, maka gaya dari kontraksi otot dapat dihitung jika 43

22 percepatan dinilai. Pergerakan dari organ akhir seperti ibu jari, akan menghasilkan tegangan dalam elemen piezo elektrik yang berkorelasi dengan percepatan otot. 44 Selain di ibu jari, akseleromiografi juga dapat digunakan di otot mata seperti otot supercilli corrugators, namun penggunaannya memiliki keterbatasan. Secara umum akurasi akseleromiografi rendah ketika pergerakan yang dihasilkan beramplitudo lemah. Meskipun demikian akseleromiografi merupakan perangkat yang paling akurat dan paling banyak digunakan untuk menilai blok saraf otot. 48 Akseleromiografi telah menunjukkan korelasi yang baik akan tetapi dapat dipengaruhi artefak, pergerakan pasien, dan respon kedutan yang tidak stabil. Adapun, fiksasi jari-jari dan lengan atas direkomendasikan ketika menggunakan ibu jari. 48 Perangkat komersial akseleromiografi yang tersedia adalah TOF-watch yang didistribusikan perusahaan Phillips di Amerika Serikat. Akan tetapi penggunannya terbatas pada otot adductor pollicis saja, dan tidak bisa digunakan pada diafragma maupun laring. 48 Waktu yang paling penting dalam menerapkan pemantauan otot-saraf adalah pada akhir pembedahan dan anestesi, sebelum pasien dibangunkan. Kebanyakan klinisi akan menggunakan stimulator saraf untuk mengkonfirmasikan pemulihan yang sempurna dari transmisi saraf-otot. Hal ini dikarenakan sangat sulit untuk melakukan evaluasi klinis seperti mengangkat kepala, menjabat tangan, maupun mengangkat kaki pada pasien yang baru pulih dari keadaan anestesi. Stimulator saraf akan banyak membantu pada situasi dimana evaluasi klinis tidak memungkinkan. Rasio train-of-four >0.9 pada otot adductor pollicis perlu diperoleh untuk mendapatkan proteksi jalan nafas yang adekuat setelah anestesi untuk mencegah atelektasis paska operasi dan pneumonia. 48 Aplikasi klinis lain dari monitoring ini adalah untuk menilai mula kerja pelumpuh otot dan menilai kondisi intubasi yang adekuat. Mula kerja laten dari obat adalah waktu yang dibutuhkan mulai dari injeksi sampai dijumpainya efek yang dapat diukur. Mula kerja didefinisikan sebagai waktu yang dibutuhkan 44

23 sampai efek puncak. Pengukuran mula kerja bervariasi tergantung pada unit saraf otot yang distimulasi. Onset di laring, diafragma, dan pita suara lebih cepat dibandingkan mula kerja pada otot adductor pollicis. Pemantauan otot orbicularis occuli lebih berguna selama menilai mula kerja pelumpuh otot untuk RSI. 47 Indikasi pemantauan pelumpuh otot-saraf 47 Pemantauan pelumpuh otot-saraf sebaiknya dilakukan pada semua pasien yang mendapat obat pelumpuh otot. Akan tetapi ada beberapa kondisi yang menyebabkan perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik dari obat obat pelumpuh otot diantaranya: 1. Penyakit ginjal kronik, 2. Penyakit hati, insufisiensi hati, 3. Penyakit neuromuskular seperti miastenia gravis, miopati, dan lesi motor neuron atas dan bawah, 4. Pasien dengan penyakit paru berat, 5. Obesitas untuk memastikan kembalinya fungsi otot rangka, 6. Pelumpuh otot yang diberikan berkesinambungan, 7. Pasien yang mendapat pelumpuh otot kerja panjang, 8. Pasien yang menjalani bedah mayor yang berdurasi panjang. Keterbatasan pemantauan pelumpuh otot Respon pelumpuh otot dapat normal, meskipun reseptor asetilkolin sepenuhnya diduduki pelumpuh otot. T4:T1 rasio 1 meskipun ketika 40-50% reseptor telah diduduki, 2. Variabilitas individual akan memberikan respon yang berbeda, beberapa pasien menunjukkan kelemahan pada rasio TOF , 3. Nilai cut-off untuk pemulihan yang adekuat tidak menggaransi fungsi ventilasi atau proteksi jalan nafas yang baik, 4. Peningkatan impedance kulit yang diakibatkan oleh hipotermia akan membatasi interpretasi yang diperlukan untuk membangkitkan respon. 45

24 2.9 Kerangka Teori Priming Efedrin 10 % dosis intubasi Pelumpuh otot non-depolarisasi Stimulasi reseptor α dan β Menduduki reseptor Asetilkolin lebih awal Meningkatkan curah jantung Menutup sebagian saluran natrium paska sinaps Percepatan perfusi ke otot rangka Inhibisi depolarisasi saraf paska sinaps Potensiasi Obat pelumpuh otot Non-depolarisasi Mempercepat mula kerja pelumpuh otot Gambar 2.9: Kerangka Teori 46

25 2.10 Kerangka Konsep Priming Atracurium 0,5 mg/kg + efedrin 75 µg/kg Mula Kerja (lag time & onset time) Rocuronium 1 mg/kg Variabel Tergantung Variabel Bebas Gambar Kerangka Konsep 47