PENERAPAN ANALISIS REGRESI LOGISTIK DAN ANALISIS SURVIVAL PADA DATA MASA TERAPI ANTIRETROVIRAL PENDERITA HIV SISKA RESTI S

Transkripsi

1 PENERAPAN ANALISIS REGRESI LOGISTIK DAN ANALISIS SURVIVAL PADA DATA MASA TERAPI ANTIRETROVIRAL PENDERITA HIV SISKA RESTI S SEKOLAH PASCASARJANA INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2013

2

3 PERNYATAAN MENGENAI TESIS DAN SUMBER INFORMASI Dengan ini saya menyatakaan bahwa tesis Penerapan Analisis Regresi Logistik dan Analisis Survival Pada Data Masa Terapi Antiretroviral Penderita HIV adalah karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apapun kepada perguruan tinggi manapun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir tesis ini. Bogor, Januari 2013 Siska Resti S NIM G

4

5 ABSTRACT SISKA RESTI S. Logistic Regression and Survival Analysis on Data of Survival Time the HIV Patient Who Use an Antiretroviral Therapy. Supervised by ERFIANI and I MADE SUMERAJAYA. AIDS is still a deadly disease. The new treatment has been found to suppress the replication of HIV that is antiretroviral therapy (ART). ART can increase the value of CD4 cell count then improve the immunity of patient. Based on a number of research the rate s progression of the virus infected in each person is varies. There are many factors influence. This study aims to apply a statistical analysis on the data of survival time the HIV patient who use an antiretroviral therapy, compare the analysis result and determine the factors that significantly affect the survival time of ART. There are logistic regression analysis and survival analysis. Data of Survival time of the patient with ART are measured from the beginning of therapy on each patient until the event occured, when the patients enter the stage of AIDS (CD4 values less than 200 cells/mm 3 ). The data used are secondary data obtained from the Polyclinic of HIV in the Dharmais s hospital, Jakarta. The Data population are all patients who get the therapy in this Polyclinic on the period of 2005 to Those 902 patient with ART who have been qualified by WHO criteria (CD4 count 350 cells/mm3 on beginning). The results of logistic regression analysis are the factors that significantly affect the survival time of patients under level of alpha which is 10% are HIV transmission, sex and work status. While the results survival analysis using cox proportional hazard regression models provide information that all of the independent variables included in the model are significant. Plot log-minus-log survival data shows each stratum of each independent variable (covariates) is parallel with the time, it means the covariates are proportional, so hazard assumption of proportional are fulfilled. Keywords: logistic regression analysis, survival analysis, cox regression model, antiretroviral therapy.

6

7 RINGKASAN SISKA RESTI S. Penerapan Analisis Regresi Logistik dan Analisis Survival Pada Data Masa Terapi Antiretroviral Penderita HIV. Dibimbing oleh ERFIANI, dan I MADE SUMERTAJAYA. Human Immunodeficiency Virus (HIV) adalah virus penyebab Aquired Immuno Deficiency Syndrome (AIDS) yang menyerang sel-sel tertentu dalam sistem kekebalan tubuh manusia yang disebut sel CD4. The Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS) dalam laporannya menyebutkan bahwa 1,8 Juta orang penderita HIV meninggal karena AIDS. AIDS telah diterima sebagai penyakit yang dapat dikendalikan setelah ditemukannya terapi Antiretroviral (ART). ART hanya menekan replikasi HIV dan meningkatkan nilai hitung sel CD4 sehingga mempengaruhi ketahanan hidup pasien. Terapi ini belum mampu menyembuhkan penyakit dan mempunyai efek samping yaitu resistensi kronis terhadap obat. Morgan et al. (2002) menyatakan tanpa ART rata-rata lamanya perkembangan infeksi HIV menjadi AIDS ialah sembilan sampai sepuluh tahun. Rata-rata waktu hidup setelah mengalami AIDS hanya sekitar 9,2 bulan. Laju perkembangan penyakit ini pada setiap orang sangat bervariasi, yaitu dari dua minggu sampai 20 tahun. Banyak faktor yang mempengaruhinya (Clericy et al. 1996). Data masa ART merupakan salah satu contoh data yang mengandung data tersensor. Seringkali saat pengambilan data pasien masih dalam masa terapi dan belum masuk stadium AIDS hingga penelitian berakhir. Hal ini mengakibatkan ketidaklengkapan data waktu ketahanan pasien (lamanya perkembangan infeksi HIV menjadi AIDS). Data seperti ini mengandung informasi tak lengkap (tersensor). Data dengan indikator tersensor tidak dapat digunakan dalam analisis regresi logistik. Data yang tidak digunakan bisa jadi mengandung informasi yang berpengaruh pada faktor-faktor yang berhubungan nyata dengan waktu ketahanan ART pasien. Data dengan peubah respon tak lengkap biasanya dianalisis dengan analisis survival. Dalam analisis survival, seluruh data dianalisis termasuk data tersensor. Penelitian ini bertujuan untuk menerapkan analisis regresi logistik dan analisis survival pada data ketahanan ART penderita HIV dan mengidentifikasi faktor-faktor yang berpengaruh nyata terhadap waktu ketahanan pasien dalam menjalani ART hingga masuk stadium AIDS. Data masa ART diukur dari awal pasien melakukan pendaftaran dan telah dinyatakan memenuhi syarat terapi sampai terjadi event, yaitu ketika pasien mencapai nilai CD4 kurang dari 200 sel/mm 3 atau masuk stadium AIDS. Waktu akhir penelitian ini adalah waktu dilakukannya penelitian (Juli 2012).

8 Data yang digunakan adalah data sekunder yang diperoleh dari Poliklinik HIV Rumah Sakit Kanker Dharmais (RSKD), Jakarta. Data merupakan hasil tes laboratorium penderita HIV dan dilengkapi dengan data demografi pasien ART. Data yang digunakan dalam penelitian ini merupakan data populasi yaitu seluruh penderita HIV yang telah memenuhi syarat ART berdasarkan kriteria WHO (CD4 Awal 350 sel/mm 3 ) sebanyak 902 orang yang menjalani pengobatan ART di RSKD dalam periode 2005 hingga Pengujian parameter model logistik secara simultan dengan uji G didapatkan nilai statistik uji khi-kuadrat sebesar 32,708 dengan nilai p = 0,002 (p < 0.10). Dengan demikian disimpulkan bahwa H 0 ditolak. Pengujian parameter secara parsial dilakukan dengan uji Wald, peubah yang berpengaruh nyata pada taraf alpha 10% adalah cara penularan, jenis kelamin dan status bekerja dengan tingkat prediksi model sebesar 74,2% dan nilai R 2 Nagelkerke 11,4%. Model survival dengan melibatkan 10 parameter merupakan model terbaik berdasarkan nilai AIC terkecil. Pengujian parameter model Cox secara simultan dengan uji G didapatkan nilai statistik uji khi-kuadrat sebesar 81,935 dengan nilai p = 0,000 (p < 0.10). Pengujian parameter secara parsial dengan uji Wald memberikan informasi bahwa pada taraf alpha 10% semua peubah penjelas yang dimasukkan dalam model survival berpengaruh nyata. Analisis regresi logistik memberikan kesimpulan bahwa pasien yang memiliki peluang terbesar masuk stadium AIDS setelah menjalani ART lebih dari 2 tahun adalah pasien laki-laki, tidak bekerja dan tertular HIV melalui hubungan seksual. Perkembangan infeksi HIV menjadi AIDS pada pasien perempuan, bekerja dan tertular HIV selain melalui hubungan seksual dan jarum suntik cenderung lebih cepat dibandingkan pasien dengan kategori lainnya. Kategori nilai CD4 awal sebelum ART kurang dari 200 sel/mm 3, stadium klinis 1 dan 2, tertular HIV melalui jarum suntik, perempuan, tidak tamat SMP, berusia lebih dari 30 tahun dan bekerja saat memulai ART merupakan karakteristik pasien dengan resiko kegagalan ART paling tinggi berdasarkan model Cox hazard proportional. Penerapan analisis regresi logistik pada data waktu ketahanan ART ODHA memberikan kesimpulan bahwa faktor-faktor yang mempengaruhi waktu ketahanan ART pasien masuk stadium AIDS adalah cara penularan, jenis kelamin dan status bekerja. Peubah CD4 awal dan stadium klinis tidak berpengaruh nyata. Padahal terdapat korelasi antara status CD4 awal dan stadium klinis pasien dengan waktu ketahanan pasien menjalani ART berdasarkan nilai korelasi Kendall (p < 0.10). Pengurangan data dalam analisis regresi logistik dapat memberikan hasil yang kurang sesuai dengan keadaan data yang sebenarnya karena data yang dibuang dapat mengandung informasi yang penting. Kata kunci: Analisis regresi logistik, analisis survival, model Cox hazard proporsional, penderita HIV, waktu ketahanan, terapi antiretroviral

9 Hak Cipta milik IPB, tahun 2013 Hak Cipta dilindungi Undang-Undang Dilarang mengutip sebagian atau seluruh karya tulis ini tanpa mencantumkan atau menyebutkan sumbernya. Pengutipan hanya untuk kepentingan pendidikan, penelitian, penulisan karya ilmiah, penyusunan laporan, penulisan kritik, atau tinjauan suatu masalah; dan pengutipan tersebut tidak merugikan kepentingan yang wajar bagi IPB Dilarang mengumumkan dan memperbanyak sebagian atau seluruh Karya tulis dalam bentuk apa pun tanpa izin IPB

10

11 PENERAPAN ANALISIS REGRESI LOGISTIK DAN ANALISIS SURVIVAL PADA DATA MASA TERAPI ANTIRETROVIRAL PENDERITA HIV SISKA RESTI S Tesis Sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Magister Sains pada Program Studi Statistika Terapan SEKOLAH PASCASARJANA INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2013

12 Penguji Luar Komisi pada Ujian Tesis: Dr. Ir. Anik Djuraidah, MS

13 HALAMAN PENGESAHAN Judul Tesis Nama NRP : Penerapan Analisis Regresi Logistik dan Analisis Survival Pada Data Masa Terapi Antiretroviral Penderita HIV : Siska Resti S : G Disetujui, Komisi Pembimbing Dr. Ir. Erfiani, M.Si Ketua Dr. Ir. I Made Sumertajaya, M.Si Anggota Diketahui, Ketua Program Studi Dekan Sekolah Pascasarjana Statistika Terapan Dr. Ir. Anik Djuraidah, MS Tanggal Ujian: 17 Januari 2013 Dr. Ir. Dahrul Syah, M.Sc.Agr Tanggal Lulus:

14

15 PRAKATA Alhamdulillah, puji dan syukur penulis haturkan kepada Allah SWT atas segala kemudahan dan karunia-nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian yang berjudul Penerapan Analisis Regresi Logistik dan Analisis Survival Pada Data Masa Terapi Antiretroviral Penderita HIV. Penelitian ini merupakan salah satu persyaratan dalam menyelesaikan studi di Program Pascasarjana Institut Pertanian Bogor. Ucapan terima kasih penulis sampaikan kepada Dr. Ir. Erfiani, M.Si dan Dr. Ir. I Made Sumertajaya, M.Si yang telah membimbing penulis menyelesaikan penelitian dan karya ilmiah ini. Penulis juga menyampaikan penghargaan kepada Dr. Ir. Anik Djuraidah, MS selaku dosen penguji luar komisi pada ujian tesis, dan seluruh staf Program Studi Statistika Terapan. Terima kasih juga penulis sampaikan kepada semua pihak yang telah ikut membantu dan berkontribusi dalam berbagai hal selama penyelesaian penelitian dan karya ilmiah ini. Penulis menyampaikan terima kasih dan rasa hormat setinggi-tingginya kepada ayahanda, ibunda dan adik serta seluruh keluarga besar atas doa, pengorbanan, pengertian dan dukungan moril yang tidak ternilai selama ini. Terima kasih pula kepada teman-teman Statistika dan Statistika Terapan atas bantuan dan kebersamaannya, kepada pihak-pihak lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu. Akhirnya, semoga karya ilmiah ini dapat memberikan manfaat bagi penulis, civitas akademika, peneliti, pemerintah dan semua pihak yang terkait, sehingga mampu memperkaya hasanah keilmuan di masa mendatang. Bogor, Januari 2013 Siska Resti S

16

17 RIWAYAT HIDUP Penulis dilahirkan di Kayu Jao, Solok pada 8 Januari 1988, sebagai putri pertama dari pasangan Syafwi BA dan Murniati. Pada Tahun 2005 penulis lulus dari SMA Negeri 1 Gunung Talang dan pada tahun yang sama diterima di Institut Agama Islam Negeri Imam Bonjol Padang melalui jalur PMDK pada Jurusan Tadris Matematika Fakultas Tarbiyah. Pada Tahun 2010 penulis memperoleh gelar Sarjana Pendidikan Islam melalui institusi ini. Penulis melanjutkan pendidikan pascasarjana pada Tahun 2010 di Sekolah Pascasarjana Institut Pertanian Bogor pada Program Studi Statistika Terapan.

18

19 DAFTAR ISI DAFTAR TABEL... DAFTAR GAMBAR... Halaman DAFTAR LAMPIRAN... xxiii 1 PENDAHULUAN Latar Belakang Tujuan Penelitian TINJAUAN PUSTAKA HIV/AIDS dan Terapi Antiretroviral Analisis Regresi Logistik Biner Metode Kemungkinan Maksimum Pemilihan Model Terbaik Uji Signifikansi Model Regresi Logistik Rasio Odds Analisis Survival Waktu Ketahanan Fungsi Survival dan Fungsi Hazard Fungsi Kemungkinan Parsial Model Cox Proporsional Hazard Rasio Hazard Asumsi Proporsional Hazard Uji Kesesuaian Model Cox Pendugaan Fungsi Survival METODOLOGI PENELITIAN Jenis dan Sumber Data Peubah Penelitian Metode Analisis HASIL DAN PEMBAHASAN Deskripsi Pasien ART Hasil Analisis Regresi Logistik Data Survival Model Regresi Cox Proporsional Hazard Pemeriksaan Asumsi Proporsional Penerapan Model Cox Proporsional Hazard Analisis Regresi Logistik dan Analisis Survival Pada Data Masa ART ODHA SIMPULAN DAN SARAN Simpulan Saran DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN xix xxi

20 DAFTAR TABEL Nomor Halaman 1. Peubah-peubah penjelas penelitian Distribusi pasien yang memenuhi syarat ART berdasarkan status CD4 awal dan stadium klinis Distribusi status akhir pasien berdasarkan karakteristik riwayat penyakit Hasil analisis regresi logistik Distribusi status akhir pasien berdasarkan CD4 awal dan stadium klinis Distribusi lama pasien menjalani ART berdasarkan peubah riwayat ART, status fungsional, umur dan pendidikan Hasil analisis survival dengan model regresi hazard proporsional Peluang daya tahan menurut karakteristik Hasil analisis regresi logistik dengan batas 1, 1.5 dan 2 tahun Perbandingan hasil analisis regresi logistik dan analisis survival... 31

21 DAFTAR GAMBAR Nomor Halaman 1. Jenis sensor titik Distribusi lama pasien menjalani ART berdasarkan status CD4 awal dan stadium klinis Distribusi karakteristik demografi pasien ART berdasarkan peubah jenis kelamin, umur, pendidikan dan status bekerja Persentase lamanya pasien menjalani ART hingga tahun ke-x berdasarkan status CD4 akhir Laju perubahan CD4 pasien ART per bulan Plot data survival pasien terapi ARV untuk setiap strata CD4 awal dan stadium klinis Plot fungsi hazard riwayat penyakit pasien ART Plot fungsi hazard karakteristik demografi pasien ART Fungsi log-minus-log riwayat penyakit pasien ART Fungsi log-minus-log karakter demografi pasien ART... 29

22 DAFTAR LAMPIRAN Nomor Halaman 1. Kategori peubah - peubah penjelas penelitian Hasil klasifikasi pasien berdasarkan model dengan pengaruh utama, dan model sederhana (3 peubah penjelas) Hasil uji wald parameter model regresi Cox Perhitungan nilai AIC model regresi Cox Perhitungan manual peluang survival... 40

23 1 1. PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Human Immunodeficiency Virus (HIV) adalah virus penyebab Aquired Immuno Deficiency Syndrome (AIDS) yang menyerang sel-sel tertentu dalam sistem kekebalan tubuh manusia yang disebut sel CD4. Menurut kriteria CDC (Centers for Disease Control) Amerika Serikat, seseorang yang telah terinfeksi HIV akan masuk dalam stadium AIDS bila nilai CD4 nya kurang dari 200 sel/mm 3. The Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS) dalam laporannya menyebutkan bahwa hingga akhir tahun 2010 diperkirakan ada 31,6 Juta 35,2 Juta orang di dunia hidup dengan HIV dan 1,8 Juta orang diantaranya meninggal karena AIDS. Salah satu jenis pengobatan bagi Orang Dengan HIV/AIDS (ODHA) adalah terapi Antiretroviral (ART). Terapi ini mampu menekan replikasi HIV dan meningkatkan nilai hitung sel CD4 sehingga mempengaruhi ketahanan hidup pasien. UNAIDS (2010) memperkirakan sejak tahun 1995 sebanyak 2,5 Juta kematian di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah dapat dicegah setelah diperkenalkannya ART. Ikatan Dokter Indonesia dan Perhimpunan Dokter Umum Indonesia (2006) menjelaskan bahwa pemberian ART pada kadar yang lebih tinggi pada ambang CD4 yang lebih tinggi maka sistem imunitas akan pulih lebih baik sehingga akan meningkatkan kualitas hidup ODHA. Morgan et al. (2002), tanpa ART rata-rata lamanya perkembangan infeksi HIV menjadi AIDS ialah sembilan sampai sepuluh tahun, dan rata-rata waktu ketahanan hidup setelah mengalami AIDS hanya sekitar 9,2 bulan. Laju perkembangan penyakit ini pada setiap orang sangat bervariasi, yaitu dari dua minggu sampai 20 tahun. Banyak faktor yang mempengaruhinya (Clericy et al. 1996). Muninggar (2001) dalam penelitiannya menggunakan metode ordinal logit menyimpulkan bahwa ODHA dengan ART, berumur lebih dari 29 tahun, terinfeksi HIV melalui hubungan sex, belum menikah, bukan pelajar dan pendidikan terakhir perguruan tinggi mempunyai peluang terbesar masuk ke tingkat defisiensi imun berat (stadium AIDS). Sementara Mills et al. (2011) dalam

24 2 penelitiannya menggunakan metode regresi Cox hazard proporsional menyimpulkan bahwa waktu memulai ART, umur, jenis kelamin, status awal CD4, dan stadium klinis merupakan faktor-faktor yang mempengaruhi ketahanan hidup penderita HIV. Berdasarkan penelitian-penelitian tersebut, diketahui bahwa terdapat perbedaan faktor-faktor yang berpengaruh nyata terhadap waktu ketahanan ART ODHA berdasarkan metode yang digunakan. Data masa ART merupakan salah satu contoh data yang mengandung data tersensor. Seringkali saat pengambilan data pasien masih dalam masa terapi dan belum masuk kedalam stadium AIDS hingga penelitian berakhir. Hal ini mengakibatkan ketidaklengkapan data waktu ketahanan pasien (lamanya perkembangan infeksi HIV menjadi AIDS). Data seperti ini mengandung informasi tak lengkap (tersensor). Data dengan indikator tersensor tidak dapat digunakan dalam analisis regresi logistik. Data yang tidak digunakan bisa jadi mengandung informasi yang berpengaruh terhadap faktor-faktor yang mempengaruhi waktu ketahanan ART ODHA. Analisis statistika yang dapat menganalisis keseluruhan data termasuk data tersensor adalah analisis survival. Penelitian ini dilakukan untuk menerapkan kedua analisis tersebut pada data yang sama yaitu masa ART ODHA dan mengidentifikasi faktor-faktor yang mempengaruhi waktu ketahanan ODHA menjalani ART hingga masuk stadium AIDS. 1.2 Tujuan Penelitian 1. Menerapkan analisis regresi logistik dan analisis survival pada data masa ART ODHA. 2. Mengetahui faktor-faktor yang mempengaruhi waktu ketahanan ART ODHA.

25 3 2. TINJAUAN PUSTAKA 2.1 HIV/AIDS dan Terapi Antiretroviral Infeksi HIV/AIDS saat ini telah mengenai semua golongan masyarakat, baik kelompok risiko tinggi maupun masyarakat umum. Kelompok masyarakat yang mempunyai risiko tinggi adalah pengguna narkoba suntik (Injecting Drug Use), kelompok masyarakat yang melakukan promiskuitas (hubungan seksual dengan banyak mitraseksual) misalnya WPS (wanita penjaja seks). Laki-laki yang berhubungan seks dengan sesamanya atau lelaki seks lelaki (LSL), narapidana, anak-anak jalanan, penerima transfusi darah, penerima donor organ tubuh dan petugas pelayan kesehatan juga mejadi kelompok yang rawan tertular HIV. Kasus epidemi HIV/AIDS di Indonesia terkonsentrasi pada populasi kunci yang berasal dari dua cara penularan utama yaitu transmisi seksual dan penggunaan napza suntik. Kementerian Kesehatan melaporkan bahwa sejak pertama kali kasus HIV ditemukan di Indonesia (1987) sampai dengan Maret 2012, terdapat orang yang terinfeksi HIV di 33 propinsi di Indonesia dan kasus AIDS. Jumlah kasus HIV tertinggi adalah di DKI Jakarta sebanyak kasus. Persentase kumulatif AIDS tertinggi pada kelompok umur tahun (46%). Rasio kasus AIDS antara laki-laki dengan perempuan adalah 2 : 1 (laki-laki: 72% dan perempuan: 28%). Pengguna narkoba suntik mempunyai risiko tinggi tertular oleh virus HIV. Penyebabnya adalah penggunaan jarum suntik secara bersama dan berulang yang lazim dilakukan oleh sebagian besar pengguna narkotika (Ramadian & Riztriawan 2010). Survey sentinel yang dilakukan di Rumah Sakit Ketergantungan Obat di Jakarta menunjukkan peningkatan kasus infeksi HIV pada pengguna narkotika yang sedang menjalani rehabilitasi yaitu 15% pada Tahun 1999, meningkat cepat menjadi 40,8% pada Tahun 2000, dan 47,9% pada Tahun HIV penyebab penyakit AIDS menyerang sistem kekebalan tubuh dan merusak bagian dari sistem itu, yaitu jenis sel darah putih atau sel CD4. Sel ini diperlukan oleh populasi sel lain dalam tubuh sebagai suatu sistem kekebalan tubuh. Setelah terinfeksi HIV penderita secara kronologis akan menunjukkan

26 4 gejala klinis sekunder atau infeksi oportunistik yang dapat diramalkan berdasarkan nilai hitung CD4. Nilai hitung CD4 berhubungan sangat kuat dengan kemungkinan perkembangan penyakit ke tahap AIDS dan kematian. Jumlah HIV (agent) pada seorang pengidap HIV sangat menentukan penularan. Daya tular (infectifity) tergantung pada stadium penyakitnya. Jika makin parah penyakit tersebut maka makin rendah jumlah sel T nya dan semakin besar jumlah virus (viremia) dalam darahnya (Rasmaliah 2001). Jenis kelamin secara fisiologis mencirikan seseorang disebut sebagai lakilaki atau perempuan. Alat reproduksi perempuan sangat halus, sehingga mudah mengalami perlukaan yang dapat mempercepat masuknya kuman (Susilowati 2012). Anatomi fisiologi perempuan akan mempermudah infeksi yang tidak disadari. Cukup banyak orang yang terinfeksi HIV tidak menyadari bahwa dalam tubuhnya terdapat HIV. Tidak ada seorangpun yang mempunyai tingkat kesehatan mental yang sama. Perbedaan tingkat psikologi kesehatan mental tersebut disebabkan oleh adanya pengaruh dari berbagai faktor seperti usia, jenis kelamin, ras, pendidikan, pendapatan dan status perkawinan (Margiantari et al. 2009). Faktor lain yang berpengaruh terhadap kematian penderita AIDS adalah usia tua, penularan HIV melalui penggunaan narkotika suntik dan stadium klinis AIDS (Indrawati 2008). Pada tahun 1990, WHO mengelompokkan berbagai infeksi dan kondisi AIDS dengan memperkenalkan sistem tahapan untuk pasien yang terinfeksi HIV. Sistem ini diperbarui pada bulan September tahun Tahapan tersebut adalah: (a) Stadium I: infeksi HIV asimtomatik dan tidak dikategorikan sebagai AIDS, atau stadium tanpa gejala klinis; (b) Stadium II: termasuk manifestasi membran mukosa kecil dan radang saluran pernapasan atas yang berulang; (c) Stadium III: termasuk diarekronik yang tidak dapat dijelaskan selama lebih dari sebulan, infeksi bakteri parah, dan tuberculosis; dan (d) Stadium IV: termasuk tokso plasmosis otak, kandidiasis esofagus, trakea, bronkus atau paru-paru, dan sarkoma kaposi (semua penyakit ini adalah indikator AIDS). Terapi ARV merupakan jenis pengobatan untuk menekan replikasi HIV. Secara dramatis terapi ARV menurunkan angka kematian dan kesakitan,

27 5 meningkatkan kualitas hidup ODHA, dan meningkatkan harapan masyarakat (Kemenkes 2011). HIV/AIDS telah diterima sebagai penyakit yang dapat dikendalikan dan tidak lagi dianggap sebagai penyakit yang menakutkan meskipun belum mampu menyembuhkan penyakit dan menambah tantangan dalam hal efek samping serta resistensi kronis terhadap obat. Perlu dilakukan pemeriksaan jumlah CD4 (bila tersedia) dan penentuan stadium klinis infeksi HIV untuk memulai ART. Hal tersebut adalah untuk menentukan apakah penderita sudah memenuhi syarat ART atau belum. Kementerian Kesehatan RI (2011) dengan mengadaptasi pedoman WHO Tahun 2010 merekomendasikan indikasi memulai ART pada ODHA dewasa (usia lebih dari 18 Tahun) sebagai berikut: a. ODHA dengan stadium klinis 1 dan 2 dan jumlah CD4 lebih dari 350 sel/mm 3, sudah bisa memulai ART. b. ODHA dengan stadium klinis 3 dan 4 berapapun jumlah sel CD4, telah memenuhi syarat memulai ART. 2.2 Analisis Regresi Logistik Biner Jika data hasil pengamatan memiliki p peubah penjelas yang berpasangan dengan peubah respon Y yang bernilai 1 atau 0, dimana y = 1 menyatakan sukses dan y = 0 menyatakan gagal, maka peubah respon Y mengikuti sebaran binomial dengan parameter ( ) dan fungsi sebaran peluang: ( ( )), ( )-, ( )- dengan model logistik sebagai berikut: ( ) ( ) ( ) dengan :. /. ( ) ( ) (1)

28 6 Diperlukan transformasi agar persamaan (1) yang berbentuk nonlinier menjadi fungsi linier menggunakan transformasi logit dari ( ). Model logistik dapat disebut model logit yang ditunjukkan sebagai berikut: ( ) { ( ) ( ) } Apabila ada p buah peubah penjelas X 1, X 2,..., Xp (kualitatif atau kuantitatif), maka menurut Vittinghoff et al. (2004), model regresi logistik untuk peubah respon biner dapat ditulis sebagai berikut: E(Y) = ( ) ( ) dengan nilai Y merepresentasikan dua kejadian, misalkan A dan A c. Definisikan: Y = 2 (2) Metode Kemungkinan Maksimum Metode kemungkinan maksimum merupakan metode pendugaan parameter yang dapat digunakan pada model regresi nonlinier seperti model logistik (Mendenhall & Sincich 1996). Fungsi kepekatan peluang * ( )+ dengan mengikuti sebaran Bernoulli adalah: ( ( )), ( )-, ( )- Obyek pengamatan diasumsikan bersifat independen, maka fungsi kemungkinan untuk pengamatan ke-i, untuk merupakan perkalian dari fungsi kemungkinan masing-masing pengamatan, dan dapat dinyatakan sebagai berikut: ( ) {. / [ ( ) ( ) ], ( )- } (3) adalah pengamatan binomial yang saling bebas untuk i = 1, 2,..., n, dan ( ) ( ) serta adalah banyak ulangan pengamatan ke-i. Prinsip dari penduga kemungkinan maksimum untuk mendapatkan nilai taksiran adalah dengan memaksimumkan fungsi kemungkinan. Nilai maksimum dari fungsi persamaan (3) diperoleh melalui transformasi log sebagai berikut : ( ) 2. / ( ) ( )3

29 7 Syarat perlu untuk mendapatkan nilai dugaan β yang memaksimumkan ln L( ) adalah diferensial ln L( ) terhadap yang disamadengankan nol. Dengan menyelesaikan p buah persamaan diferensial ini atau ( ) 0, j = 0, 1,...,p maka akan diperoleh nilai-nilai yang memaksimumkan ln L(β) dan L(β). Persamaan diferensial ini dapat diselesaikan dengan metode iterasi maksimum likelihood (Hosmer & Lemeshow 2000) Pemilihan Model Terbaik Gharibvand (2008) mengemukakan bahwa model terbaik untuk fit data dipilih berdasarkan nilai terbesar dari maksimum log likelihood. Walaupun demikian, pemilihan model tidak dapat dilakukan secara sederhana karena setiap model memiliki sebaran dengan jumlah parameter yang berbeda. Oleh karena itu, kriteria penentuan model terbaik perlu ditambah dengan informasi lainnya, antara lain yang umum digunakan adalah AIC (Akaike Information Criterion) dengan formula AIC = -2 (log likelihood jumlah parameter dalam model). Salah satu teknik untuk mengukur keakuratan model regresi logistik biner adalah dengan menggunakan nilai hitung yang didefinisikan sebagai: ( ) Semakin besar nilai, maka model semakin akurat (Gujarati 2004) Uji Signifikansi Model Regresi Logistik Pengujian kesesuaian model dilakukan untuk memeriksa peranan peubah penjelas terhadap peubah respon dalam model. Pengujian tersebut dilakukan secara keseluruhan dan parsial. a. Uji Keseluruhan Menurut Hosmer dan Lemeshow (2000), pengujian secara keseluruhan dilakukan dengan menggunakan uji nisbah kemungkinan (likelihood ratio test) yang merupakan pengujian terhadap parameter dengan hipotesis uji: Statistik uji yang digunakan adalah statistik G yaitu: G = (4)

30 8 adalah fungsi likelihood tanpa peubah penjelas dan adalah fungsi likelihood dengan p peubah penjelas. Statistik G akan mengikuti sebaran dengan derajat bebas p. Kriteria keputusan yang diambil yaitu menolak jika ( ) (Hosmer & Lemeshow 2000). b. Uji Parsial Pengujian parameter secara parsial dilakukan dengan uji Wald dengan hipotesis uji: Statistik uji yang digunakan adalah statisitik W yaitu: [ ( ) ] (5) Menurut Agresti (2007) kriteria pengambilan keputusan yaitu menolak jika nilai p α atau Rasio Odds Rasio odds adalah ukuran untuk melihat seberapa besar kecenderungan pengaruh peubah-peubah penjelas terhadap peubah respon berdasarkan koefisien model regresi logistik. Odds dari respon didefinisikan sebagai berikut: ( ) ( ) = exp(α + βx) = ( ) Odds akan dikalikan dengan untuk setiap kenaikan 1 unit x. Odds pada level x+1 sama dengan odds pada x dikalikan dengan. Jika β = 0, = 1, maka odds tidak akan berubah jika x berubah. Menurut Hosmer dan Lemeshow (2000), koefisien model logit adalah ( ) ( ) yang menunjukkan perubahan nilai logit g(x) untuk setiap perubahan satu unit peubah penjelas X yang disebut log odds. Penduga rasio odds adalah ( ) ( ). Rasio odds ini dapat diinterpretasikan sebagai kecenderungan pada sebesar kali dibandingkan pada

31 9 2.3 Analisis Survival Analisis survival adalah suatu analisis statistika yang memperhatikan waktu bertahannya sesuatu, yang disebut sebagai waktu ketahanan (survival time). Waktu ketahanan adalah jangka waktu dari awal pengamatan sampai terjadinya suatu peristiwa yang berupa kegagalan, kematian, respon dan lain-lain (Lee 1992) Waktu Ketahanan Waktu ketahanan masa terapi ARV merupakan jangka waktu bertahannya ODHA menjalani ART hingga mencapai stadium AIDS. Terdapat tiga elemen penting dalam analisis survival yang perlu diperhatikan: a. Waktu awal (time origin), yaitu waktu pada saat terjadinya kejadian awal, seperti waktu seseorang divonis menderita kanker, waktu dimulainya terapi Antiretroviral penderita HIV dan lain-lain. b. Waktu kegagalan (failure time), yaitu waktu pada saat terjadinya kejadian akhir, seperti kematian, respon dari perlakuan, lamanya infeksi HIV menjadi AIDS dan lain-lain. c. Skala waktu sebagai satuan pengukuran. Perbedaan analisis survival dengan analisis lainnya adanya data tersensor. Data dikatakan tersensor jika pengamatan waktu survival hanya sebagian, tidak sampai failure time. Penyebab terjadinya data tersensor antara lain: 1. Loss to follow up, terjadi bila objek pindah, meninggal atau menolak untuk berpartisipasi. 2. Drop out, terjadi bila perlakuan dihentikan karena alasan tertentu. 3. Termination, terjadi bila masa penelitian berakhir sementara obyek yang diobservasi belum mencapai failure event. Ada tiga jenis sensoring yaitu: 1. Waktu penelitian ditentukan dalam selang waktu tertentu, sehingga individu-individu yang tidak mengalami kegagalan dalam selang waktu tersebut tidak dapat ditentukan waktu hidupnya secara pasti. 2. Proporsi kegagalan yang diamati dalam suatu penelitian telah ditetapkan, misal penelitian berjalan sampai 80% individu gagal. 3. Periode penelitian ditentukan sedangkan pasien datang pada waktu yang berbeda-beda sehingga ada pasien yang tidak dapat diamati secara penuh.

32 10 Sensoring jenis 1 dan 2 sering disebut singly censored data sedangkan jenis 3 sering disebut progressively censored data atau random censoring (Lee 1992). Tipe-tipe sensoring dibagi dalam dua jenis, yaitu: 1. Sensoring titik (point censoring) Sensoring titik adalah salah satu jenis sensor terhadap obyek yang diamati mulai dari waktu T 0 sampai T 1, selama itu obyek dapat dimonitor secara kontinu dan waktu kejadian dapat diamati dengan baik. Menurut Leung et al. (1997) jenisjenis sensor titik sebagai berikut: a. Sensor kanan: - Sensor kanan jenis 1; tersensor karena tidak mengalami kejadian sampai akhir masa pengamatan (obyek A). - Sensor kanan jenis 2; tersensor karena tidak dapat mengikuti sampai akhir pengamatan akibat adanya kejadian lain di luar yang menjadi perhatian (obyek B). b. Sensor kiri; yaitu waktu awal di luar periode pengamatan dan kejadian terjadi pada periode pengamatan (obyek C). c. Sensor kiri dan kanan; yaitu waktu awal terjadi sebelum masa pengamatan dan waktu kejadian terjadi setelah masa pengamatan (obyek D). d. Sensor kanan secara lengkap; yaitu waktu awal dan waktu kejadian terjadi setelah masa pengamatan (obyek E). e. Sensor kiri secara lengkap; yaitu waktu awal dan waktu kejadian terjadi sebelum masa pengamatan (obyek F). Jenis-jenis sensor titik pada data survival diilustrasikan seperti gambar di bawah ini: A * B o C * D * F * E * T 0 T 1 Gambar 1. Jenis sensor titik

33 11 Pengamatan yang mengalami sensor titik dapat digambarkan seperti pada gambar di atas. Gambar garis melambangkan periode risiko untuk suatu obyek. Garis yang diakhiri dengan tanda arterisk (*) menandakan adanya suatu kejadian (event) yang menjadi perhatian amatan. Garis yang diakhiri dengan tanda lingkaran (o) menandakan adanya kejadian di luar yang menjadi perhatian. Data yang tidak mengandung pengamatan tersensor disebut data lengkap. 2. Sensor selang Sensor selang adalah salah satu jenis sensor terhadap suatu obyek yang diamati mulai dari waktu T 0 sampai T 1 dan selama itu obyek diamati pada titiktitik tertentu sehingga individu yang diamati tidak dapat dimonitor secara kontinu. Pada beberapa aplikasi, waktu terjadinya kejadian akhir tidak diketahui secara pasti, namun hanya dalam selang waktu tertentu. Pengamatan waktu kejadian (event) dilakukan secara periodik, misalkan setiap satu tahun sekali. Sebagai contoh, delapan wanita yang berusia 50 tahun yang berada dalam masa post-menopausal, mulai memeriksakan dirinya satu tahun sekali untuk kemungkinan berkembangnya kanker payudara (yearly mammograms). Waktu kegagalannya adalah saat mulai terdeteksi kanker payudara pada wanita tersebut. Pemeriksaan dilakukan selama sepuluh tahun. Sampai akhir pengamatan, belum terdeteksi adanya tumor pada empat wanita (Klein & Moeschberger 1997) Fungsi Survival dan Fungsi Hazard Fungsi survival adalah fungsi yang menyatakan probabilitas suatu individu dapat bertahan hidup hingga atau lebih dari waktu t atau mengalami kejadian sesudah waktu t (Collett 2003), T melambangkan waktu survival yang merupakan peubah acak. Fungsi survival didefinisikan sebagai: S(t) = P (T t) = 1 F(t) Fungsi hazard adalah fungsi yang menyatakan peluang individu mengalami kejadian pada waktu t dengan syarat bahwa individu itu telah bertahan hingga waktu t. Menurut Cox dan Oakes (1984), fungsinya didefinisikan sebagai berikut: h(t) = ( ) ( ). Dengan mengintegralkan h(t) diperoleh H(t) = - log [S(t)] yang disebut fungsi kumulatif hazard.

34 Fungsi Kemungkinan Parsial Pendugaan nilai parameter 1, 2,..., p dapat dicari melalui fungsi kemungkinan parsial yang didasarkan pada probabilitas bersyarat. Apabila x j adalah waktu event ke-j, dengan x 1 < x 2 <... < x D. D adalah banyaknya waktu event yang berbeda. Z (j)k adalah kovariat ke-k dari individu dengan waktu event t j. R(x j ) adalah himpunan semua individu yang tetap dalam pengamatan sesaat sebelum waktu event x j (Cox & Oakes 1984), maka fungsi kemungkinan untuk semua waktu event adalah: L( ) = ( ) ( ( ) ) ( ) Syarat perlu untuk mendapatkan nilai dugaan yang memaksimumkan ln L( ) adalah diferensial ln L( ) terhadap k bernilai nol, untuk k = 1, 2,..., p. Dengan menyelesaikan p buah persamaan ini, maka akan dapat diperoleh nilainilai dugaan k, k = 1, 2,..., p yang memaksimumkan ln L( ) maupun L( ). (Klein & Moeschberger 1997) Model Cox Proporsional Hazard Melalui analisis regresi dapat diketahui pengaruh dari beberapa karakteristik terhadap peubah respon. Karakteristik-karakteristik ini dalam regresi proporsional hazard disebut sebagai kovariat. Peubah respon model survival adalah waktu survival. Apabila ingin diketahui tingkat hazard dari individu dengan karakteristik tertentu (nilai peubah penjelas) Z, maka tingkat hazard dinyatakan dengan h(t Z). Dalam analisis survival, Z disebut kovariat. Model proporsional hazard (regresi Cox) dapat dinyatakan sebagai perkalian dari h 0 (t) dan ( ) sebagai berikut: h(t Z) = h 0 (t) ( ) = h 0 (t) exp ( ) (6) h 0 (t) adalah fungsi hazard untuk setiap obyek dengan nilai dari semua peubah penjelas adalah nol (fungsi baseline hazard). = ( 1, 2,..., p) adalah vektor parameter. Z adalah kovariat tetap. ( ) adalah fungsi yang diketahui dengan t adalah waktu hingga suatu kejadian terjadi.

35 Rasio Hazard Model regresi Cox disebut juga model proporsional hazard. Jika dua individu dengan kovariat Z dan Z* dengan h(t Z) dan h(t Z*) adalah fungsi hazard masing-masingnya, maka rasio tingkat hazard atau hazard relatif antara individu pertama dan individu kedua adalah: ( ) ( ) ( ) ( ), ( )- Klein & Moeschberger (1997) menyatakan jika rasio pada persamaan diatas bernilai 3 pada titik waktu tertentu, maka rasio gagal dari individu pertama tiga kali lebih besar dari pada individu kedua Asumsi Proporsional Hazard Regresi hazard proporsional memiliki asumsi yang cukup kuat. Asumsi metode ini yaitu memiliki hazard yang bersifat proporsional antara satu individu dan individu lainnya. Salah satu cara untuk melihat pengaruh kovariat yang ada pada metode hazard proporsional dan nonproporsional adalah menggunakan pendekatan grafik. Cara yang dilakukan dengan membuat plot Log Minus Log (LML) dari fungsi survival dan hanya dapat digunakan untuk peubah kategorik. Plot LML diinterpretasikan dengan cara melihat dua garis yang ada pada plot LML (Kleinbaum & Klein 2005). Apabila setiap garis (strata) sejajar berarti tidak ada interaksi kovariat terhadap waktu dan asumsi proporsional terpenuhi Uji Kesesuaian Model Cox Pengujian kesesuaian model (goodness of fit) bertujuan untuk mengetahui apakah model regresi Cox proporsional hazard sesuai dan cocok digunakan pada kasus penelitian ini. Kesesuaian model ini dapat ditunjukkan oleh nilai R- square yang menjelaskan seberapa besar proporsi variasi dalam peubah respon dapat dijelaskan oleh peubah penjelas secara bersama-sama (Hosmer et al. 2008). 2 0 ( )13 ( )

36 14 m adalah jumlah observasi yang mengalami event, L 0 adalah log parsial likelihood pada saat model tanpa peubah, dan L p adalah log parsial likelihood pada model fit dengan p peubah Pendugaan Fungsi Survival Pendugaan fungsi survival dalam regresi Cox menggunakan penduga Breslow. Fungsi survival terapi Antiretroviral pada penderita HIV pada waktu t dengan peubah penjelas X adalah: ( ). ( )/ ( ) dengan ( ) [ ] ( ( ) ) merupakan jumlah kegagalan pada dan ( ) adalah himpunan individuindividu yang masih bertahan hingga.

37 15 3. METODOLOGI PENELITIAN 3.1 Jenis dan Sumber Data Data yang digunakan adalah data sekunder yang diperoleh dari Poliklinik HIV Rumah Sakit Kanker Dharmais (RSKD), Jakarta. Data merupakan hasil tes laboratorium penderita HIV dan dilengkapi dengan data demografi pasien pada saat melakukan pendaftaran ART. Data yang digunakan dalam penelitian ini merupakan data populasi yaitu seluruh penderita HIV yang telah memenuhi syarat ART berdasarkan kriteria WHO (CD4 Awal 350 sel/mm 3 ) sebanyak 902 orang yang menjalani pengobatan ART di RSKD dalam periode 2005 hingga Peubah Penelitian Peubah respon yang digunakan dalam penelitian ini adalah waktu ketahanan ART pasien yang merupakan lamanya perkembangan infeksi HIV pasien menjadi AIDS. Pemilihan peubah penjelas dalam penelitian didasarkan pada ketersediaan data pasien yang menjalani ART di Poliklinik HIV RSKD yang diduga mempengaruhi waktu ketahanan ART. Kategorisasi peubah-peubah penjelas penelitian disajikan lebih lanjut pada Lampiran 1. Tabel 1. Peubah-peubah penjelas penelitian Peubah Keterangan Peubah Keterangan X1 CD4 Absolut Awal X6 Umur X2 Stadium Klinis X7 Jenis Kelamin X3 Cara Penularan X8 Pendidikan X4 Riwayat ART X9 Status Bekerja X5 Status Fungsional Pada saat awal kedatangan ODHA di sarana kesehatan perlu dilakukan penggalian riwayat penyakit berdasarkan pedoman pelaksanaan ART bagi ODHA dewasa oleh Kementrian Kesehatan RI (2011) yang terdiri dari: 1. Cara penularan Penularan HIV pada ODHA berasal dari cara penularan sebagai berikut: a. Hubungan seksual, berasal dari faktor risiko kegiatan seksual yang tidak terlindung, laki-laki yang berhubungan seks dengan laki-laki (LSL) dan

38 16 transgender (waria), dan pernah atau sedang mengidap penyakit infeksi menular seksual (IMS). b. Jarum suntik, berasal dari faktor risiko pengguna napza suntik (dahulu atau sekarang), penerima transfusi darah atau resipien produk darah, suntikan, tato, dan tindik dengan menggunakan alat non steril. c. Tidak diketahui. 2. Riwayat terapi ARV Perlu identifikasi awal tentang riwayat terapi ART penderita HIV. Hal yang yang perlu diketahui adalah: a. Pengobatan ARV yang sedang atau pernah didapat. b. Jenis ARV dan berapa lama. c. Pemahaman tentang ARV dan kesiapannya bila belum pernah. 3. Status fungsional Status fungsional penderita HIV dapat diklasifikan sebagai berikut: a. Kerja, mampu bekerja atau ke sekolah atau melakukan pekerjaan rumah tangga. b. Ambulatori, mampu bergerak (terbatas) tapi tidak mampu bekerja. c. Terbaring, tidak mampu bergerak dan bekerja. 4. Riwayat pendidikan pasien saat sebelum memulai ART, terdiri dari: a. Tidak tamat SMP, merupakan pasien yang tidak sekolah dan pendidikan terakhir SD. b. Tamat SMP, merupakan pasien dengan pendidikan terakhir SMP dan sederajat. c. Tamat SMA, merupakan pasien dengan pendidikan terakhir SMA dan sederajat. d. Tamat Perguruan Tinggi, terdiri pasien dengan pendidikan terakhir akademi dan universitas. 5. Status bekerja Bekerja adalah kegiatan melakukan pekerjaan dengan maksud memperoleh atau membantu memperoleh penghasilan atau keuntungan selama paling sedikit satu jam dalam seminggu yang lalu. Bekerja selama satu jam tersebut harus dilakukan berturut-turut dan tidak boleh terputus (BPS 2004).

39 Metode Analisis Langkah awal yang dilakukan adalah melakukan analisis deskriptif pada data riwayat penyakit dan demografi pasien ART. Selanjutnya untuk mengetahui faktor-faktor yang mempengaruhi waktu ketahanan ART dilakukan analisis regresi logistik dan analisis survival. Langkah-langkah analisis data yang dilakukan dibagi menjadi dua tahap, yaitu: Tahap I: Analisis data waktu ketahanan ART penderita HIV menggunakan analisis regresi logistik. Langkah-langkah analisis sebagai berikut: a. Pembentukan model regresi logistik biner untuk melihat pengaruh peubah penjelas terhadap peubah respon (waktu ketahanan ART). Model regresi logistik untuk peubah respon biner dengan p buah peubah penjelas X 1,..., X p dapat ditulis sesuai persamaan (2). b. Pengujian parameter model ( ) untuk mengetahui faktor-faktor yang signifikan mempengaruhi waktu ketahanan ART pasien. Pengujian tersebut dilakukan secara keseluruhan dan parsial. Menurut Alan Agresti (2007), pengujian secara keseluruhan dilakukan dengan menggunakan uji nisbah kemungkinan (sesuai persamaan 4) dan pengujian parameter secara parsial dilakukan dengan uji Wald (sesuai persamaan 5). c. Mengukur keakuratan model dengan perhitungan nilai R 2 menggunakan tabel klasifikasi. d. Melakukan interpretasi koefisien model menggunakan nilai odds rasio Tahap II Analisis data waktu ketahanan ART penderita HIV menggunakan analisis survival. Langkah-langkah analisis sebagai berikut: a. Pembentukan model regresi Cox proporsional hazard untuk melihat pengaruh peubah penjelas terhadap waktu ketahanan ART secara simultan sesuai persamaan (6). b. Penyeleksian peubah penjelas yang masuk ke dalam model agar diperoleh model terbaik menggunakan prosedur backward. c. Pengujian parameter model ( ) secara simultan untuk mengetahui faktorfaktor yang signifikan mempengaruhi waktu ketahanan terapi ARV.

40 18 Pengujian secara keseluruhan dilakukan dengan menggunakan likelihood ratio test (sesuai persamaan 5). Pengujian parameter secara parsial dilakukan dengan uji Wald (sesuai persamaan 6). d. Pemeriksaan asumsi proporsional dengan membuat plot log minus log dari fungsi survival. e. Melakukan pengujian tingkat kesesuaian (goodness of fit) model Cox proporsional hazard yang ditunjukkan oleh nilai R- square. f. Melakukan interpretasi koefisien pada model Cox proporsional hazard dengan menggunakan rasio hazard atau hazard relatif. g. Penerapan model Cox proporsional hazard dalam menduga faktor-faktor yang mempengaruhi waktu ketahanan penderita HIV menjalani ART.

41 19 4. HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1 Deskripsi Pasien ART Rendahnya imunitas dan beratnya keadaan klinis pasien saat memulai ART mempengaruhi lamanya proses perbaikan imunologis maupun klinis pasien. Tabel 2 menunjukkan bahwa persentase tertinggi pasien yang telah memenuhi syarat ART (46,1%) merupakan pasien dengan tingkat defisiensi imun rendah (CD4 < 200 sel/mm 3 ) dan beratnya keadaan klinis (stadium 3 dan 4) saat memulai ART. Hanya sebanyak 58 pasien (6,4%) yang memulai ART lebih dini yaitu saat tingkat defisiensi imun sedang (CD4 awal sel/mm 3 ) dan stadium klinis ringan (stadium klinis 1 dan 2). Tabel 2. Distribusi pasien yang memenuhi syarat ART berdasarkan status CD4 awal dan stadium klinis Stadium Klinis CD4 Awal Total CD4 < 200 CD4 200 Stadium 1 dan 2 404(44,8) 58(6,4) 462(51,2) Stadium 3 dan 4 416(46,1) 24(2,7) 440(48,8) Total 820(90,9) 82(9,1) 902(100) Pasien yang menjalani terapi terkonsentrasi pada populasi kunci yang berasal dari cara penularan jarum suntik (57,5%) pada saat memulai ART. Lebih dari separuh (266 orang) pasien yang terinfeksi HIV melalui jarum suntik tidak masuk stadium AIDS hingga penelitian berakhir (Tabel 3). Tabel 3.Distribusi status akhir pasien berdasarkan karakteristik riwayat penyakit Peubah (Stadium AIDS) Ya Tidak Total Cara Penularan Hubungan Seks 116(29,4) 195(38,4) 311(34,5) Jarum Suntik 253(64,2) 266(52,4) 519(57,5) Tidak Diketahui 25 (6,3) 47(9,3) 72(8) Status Fungsional Kerja 272(69) 340(66,9) 612(67,8) Ambulatori 99(25,1) 134(26,4) 233(25,8) Terbaring 23(5,8) 34(6,7) 57(6,3)

42 20 Berdasarkan Tabel 3, sebanyak 612 pasien (67,8%) masih mampu bergerak dan bekerja normal saat memulai ART dan hanya 57 pasien yang yang memulai terapi dalam kondisi terbaring (tidak mampu bergerak dan bekerja). Persentase tertinggi (6,7%) pasien dengan status fungsional baring, tidak masuk stadium AIDS hingga penelitian berakhir. Hal ini menunjukkan efektifitas terapi dalam menghambat laju perkembangan infeksi HIV. Gambar 2 menunjukkan bahwa jumlah tertinggi pasien (210 orang) dengan tingkat defisiensi imun rendah saat memulai ART (CD4 awal < 200 sel/mm 3 ) dengan beratnya stadium klinis (3 dan 4) saat memulai ART (98 orang) cenderung hanya mampu bertahan menjalani ART hingga tahun ke Jumlah Pasien Masa ART (Tahun) CD4 < 200 CD4 >= 200 Stadium 1&2 Stadium 3&4 Gambar 2. Distribusi lama pasien menjalani ART berdasarkan status CD4 awal dan stadium klinis Kelompok umur lebih dari 30 tahun (210 orang), laki-laki (316 orang), pendidikan akhir SMA (232 orang) dan bekerja saat sebelum memulai ART (213 orang) berdasarkan Gambar 3 merupakan kategori pasien dengan jumlah tertinggi masuk stadium AIDS setelah ART. Status Akhir AIDS Jumlah Pasien laki-laki Perempuan Usia Tahun Usia > 30 Tahun Tidak Tamat SMP Tamat SMP Tamat SMA Tamat PT Gambar 3. Distribusi karakteristik demografi pasien ART berdasarkan peubah jenis kelamin, umur, pendidikan dan status bekerja

43 21 Persentase tertinggi pasien yang telah menjalani ART hanya bertahan menjalani terapi selama 1 tahun hingga akhirnya masuk stadium AIDS. Hal ini mengindikasikan cepatnya laju perkembangan HIV menjadi AIDS pada pasien. Persentase tertinggi pasien dengan CD4 Akhir bebas AIDS mampu bertahan menjalani pengobatan ART lebih lama hingga tahun ke-6 (Gambar 4). pasien (%) Masa ART (tahun) CD4 Akhir > 200 CD4 Akhir < 200 (AIDS) Gambar 4. Persentase lamanya pasien menjalani ART hingga tahun ke-x berdasarkan status CD4 akhir. Berdasarkan Gambar 5, persentase tertinggi pasien yang menjalani ART (69%) mengalami kenaikan CD4 per bulan yang mengindikasikan keberhasilan terapi memperbaiki imunitas pasien. Namun, 28,6% pasien yang telah menjalani ART tidak mengalami perubahan status CD4 awal hingga penelitian berakhir dan 2,4% lainnya justru mengalami penurunan CD4 setelah ART. Gambar 5. Laju perubahan CD4 pasien ART per Bulan Gambar 4 dan 5 menunjukkan bahwa efektifitas ART dalam memperbaiki imunitas dan menekan laju perkembangan infeksi HIV menjadi AIDS pada masing-masing pasien sangat bervariasi. Banyak faktor yang mempengaruhinya. Untuk mempelajari pengaruh faktor-faktor ini terhadap waktu ketahanan ART penderita HIV selanjutnya dilakukan analisis regresi logistik dan analisis survival.

44 Hasil Analisis Regresi Logistik Analisis regresi logistik dilakukan dengan memasukkan semua peubah penjelas ke dalam model. Pengujian parameter secara simultan dengan uji G didapatkan nilai statistik uji khi-kuadrat sebesar 32,708 dengan nilai p = 0,002 (p < 0.10). Dengan demikian disimpulkan bahwa H 0 ditolak, yang berarti setidaknya ada satu peubah penjelas yang berpengaruh nyata terhadap waktu ketahanan ART. Pengujian parameter secara parsial dilakukan dengan uji Wald, peubah yang berpengaruh nyata pada taraf alpha 10% adalah cara penularan, jenis kelamin dan status bekerja. Tabel 4. Hasil analisis regresi logistik Peubah B Wald Sig. Exp(B) CD4 Awal -0,181 0,332 0,565 0,835 Stadium Klinis -0,320 1,309 0,252 0,726 Cara Penularan 10,665 0,005 Hubungan Seksual 0,734 2,930 0,087 2,083 Jarum Suntik -0,185 0,220 0,639 0,832 Riwayat ART 0,351 1,352 0,245 1,420 Status Fungsional 2,798 0,247 Kerja -0,689 1,935 0,164 0,502 Ambulatori -0,842 2,790 0,095 0,431 Umur -0,036 0,021 0,884 0,964 Jenis Kelamin -0,961 7,367 0,007 0,383 Pendidikan 5,033 0,169 Tidak Tamat SMP 0,086 0,029 0,865 1,090 Tamat SMP -0,460 0,870 0,351 0,631 Tamat SMA -0,539 4,036 0,045 0,584 Status Bekerja -0,665 7,073 0,008 0,514 Constant 0,787 1,225 0,268 2,197 Dugaan persamaan model regresi logistik untuk probabilitas waktu ketahanan ART lebih dari 2 tahun atau π (X) = P(Y=1 X) yang terbentuk adalah: ( ) ( ) Salah satu teknik yang dapat digunakan untuk menentukan tingkat kebaikan prediksi atau keakuratan dari model adalah menggunakan tabel klasifikasi. Hasil klasifikasi analisis regresi logistik biner antara nilai asal peubah penjelas dengan nilai prediksi model (Lampiran 2) terlihat bahwa model regresi dengan melibatkan seluruh peubah penjelas memiliki tingkat prediksi yang lebih baik (74,2%)

45 23 dibanding model sederhana yang melibatkan 5 peubah penjelas (72,1%). Nilai mengindikasikan bahwa keragaman waktu ketahanan ART penderita HIV dapat diterangkan oleh peubah penjelas pada model dengan pengaruh utama lebih besar (11,4%) daripada model sederhana (7,8%). Sehingga model regresi logistik yang digunakan untuk menduga waktu ketahanan ART penderita HIV adalah model dengan menggunakan seluruh peubah penjelas. Tabel 4 menunjukkan bahwa peubah cara penularan berpengaruh nyata terhadap waktu ketahanan ART (nilai p = 0,005). Pasien yang tertular HIV melalui hubungan seksual berbeda nyata jika dibandingkan pasien yang tertular HIV melalui cara lainnya. Rasio odds cara penularan melalui hubungan seksual dibanding cara lainnya sebesar 2,083 atau resiko pasien dengan cara penularan lainnya memiliki waktu ketahanan ART lebih dari 2 tahun dibanding cara penularan melalui hubungan seksual sebesar 1/2,083= 0,48 kali. Peubah jenis kelamin berpengaruh nyata terhadap waktu ketahanan ART (nilai p = 0,007). Rasio odds perempuan dibanding laki-laki sebesar 0,383 atau resiko pasien laki-laki masuk stadium AIDS lebih dari 2 tahun sebesar 2,61 kali lebih besar dibanding pasien perempuan. Hal ini berarti pasien perempuan memiliki resiko masuk stadium AIDS lebih cepat dibandingkan dengan pasien laki-laki setelah ART. Peubah status bekerja berpengaruh nyata terhadap waktu ketahanan ART (nilai p = 0,008). Rasio odds bekerja dibanding tidak bekerja sebesar 0,514 atau resiko pasien yang tidak bekerja masuk stadium AIDS setelah ART lebih dari 2 tahun 1,94 kali lebih besar dibanding pasien yang bekerja. Perkembangan infeksi HIV menjadi AIDS pada pasien yang bekerja saat memulai ART cenderung lebih cepat dibandingkan pasien yang tidak bekerja. Hal ini diperkuat dengan informasi yang terdapat pada Tabel 5 berikut: Tabel 5. Distribusi status akhir pasien berdasarkan CD4 awal dan stadium klinis Peubah Frekuensi Status Akhir AIDS (%) CD4 Awal CD4 < 200 CD ,7 0,3 Stadium Stadium 1 dan ,3 Klinis Stadium 3 dan ,7

46 24 Berdasarkan Tabel 5, sebanyak 99,7% pasien yang menjalani ART telah masuk stadium AIDS sebelum melakukan terapi (CD4 < 200), Sehingga peubah CD4 awal menjadi tidak nyata. Beratnya stadium klinis pasien saat memulai ART mempengaruhi lamanya proses perbaikan kondisi klinis pasien (Kemenkes 2011). Persentase tertinggi pasien yang masuk stadium AIDS setelah ART berdasarkan Tabel 5 adalah pasien dengan stadium klinis awal ringan saat sebelum ART (stadium 1 dan 2), sehingga stadium klinis menjadi tidak nyata. Tabel 6. Distribusi lama pasien menjalani ART berdasarkan peubah riwayat ART, status fungsional, umur dan pendidikan Peubah Tahun ke-1 Distribusi waktu ART pasien Tahun Tahun Tahun ke-3 ke-4 ke-5 Tahun ke-2 Tahun ke-6 Bebas AIDS (%) Riwayat ART Pernah ART ,9 Belum ART Status Fungsional Kerja ,6 Ambulatori ,4 Baring ,7 Umur Tahun ,9 >30 Tahun ,9 Pendidikan Tidak Tamat SMP Tamat SMP ,7 Tamat SMA Tamat PT ,1 Peubah riwayat ART, status fungsional, umur dan pendidikan tidak berpengaruh nyata. Berdasarkan Tabel 6, hal ini dapat disebabkan karena persentase tertinggi pasien yang menjalani ART, masih bertahan menjalani ART hingga tahun ke-2 kecuali pada pasien dengan status fungsional baring yang mampu bertahan hingga tahun ke-6 dan riwayat pendididikan tidak tamat SMP yang mampu bertahan hingga tahun ke-4. Hal ini mengindikasikan lemahnya daya tahan pasien menjalani terapi. Namun berdasarkan status CD4 terakhir lebih dari separuh (50%) pasien yang telah menjalani ART tidak masuk stadium AIDS hingga penelitian berakhir. Sehingga peubah-peubah penjelas tersebut menjadi tidak nyata mempengaruhi lamanya perkembangan infeksi HIV menjadi AIDS.

47 Data Survival Dalam analisis survival, T adalah waktu ketahanan ART pasien (lama perkembangan infeksi HIV hingga AIDS) dengan peubah indiktor, yang menyatakan apakah pada saat pengambilan data pasien telah masuk stadium AIDS atau CD4 Akhir < 200 sel/mm 3 ( ) atau belum ( ). Jenis sensor pada peubah ini adalah sensor acak. (a) CD4 Awal (b) Stadium Klinis Gambar 6. Plot data survival pasien terapi ARV untuk setiap Strata CD4 Awal dan stadium klinis Gambar 6.a menunjukkan, daya tahan pasien yang memulai terapi ARV saat CD4 awal lebih dari atau samadengan 200 sel/mm 3 lebih tinggi dibanding CD4 awal kurang dari 200 sel/mm 3 (stadium AIDS). Semakin dini terapi dilakukan proses perbaikan imunitas pasien akan lebih baik karena proses replikasi HIV dalam darah dapat segera ditekan. Gambar 4 memberikan informasi yang menguatkan bahwa pasien dengan daya tahan tinggi menjalani terapi memiliki peluang masuk stadium AIDS lebih kecil. Beratnya stadium klinis awal pasien saat memulai ART berkorelasi positif dengan lamanya masa terapi. Pasien dengan stadium klinis awal yang berat (stadium 3 dan 4) memiliki daya tahan yang lebih tinggi menjalani terapi dibanding stadium 1 dan 2 (Gambar 6.b). Hal ini mengindikasikan efektifitas terapi dalam memperbaiki gejala klinis pasien.

48 Model Regresi Cox Proporsional Hazard Analisis regresi Cox proporsional hazard dilakukan dengan memasukkan semua peubah penjelas ke dalam model. Pengujian parameter secara simultan dengan uji G didapatkan nilai statistik uji khi-kuadrat sebesar 88,519 dengan nilai p = 0,000. Dengan demikian disimpulkan bahwa H 0 ditolak. Pengujian parameter secara parsial dilakukan dengan uji Wald, hasil ini memberikan informasi bahwa peubah yang berpengaruh nyata pada taraf alpha 10% adalah CD4 awal, stadium klinis, cara penularan, umur, jenis kelamin, pendidikan, dan status bekerja (Lampiran 3). Pemodelan dilakukan kembali untuk menyeleksi peubah penjelas yang masuk ke dalam model agar diperoleh model terbaik menggunakan prosedur backward. Hasil analisis dengan melibatkan semua peubah penjelas dihasilkan nilai AIC terkecil (4840,03) yaitu model survival yang melibatkan 10 parameter dalam model (Lampiran 4), dengan nilai p = 0,000 (p < 0.10). Sehingga model survival dengan melibatkan 10 parameter merupakan model terbaik. Tabel 7 memberikan informasi bahwa semua peubah berpengaruh nyata. Hal ini didukung dengan jumlah data yang lebih banyak dari data yang digunakan dalam analisis regresi logistik. Tabel 7. Hasil analisis survival dengan model regresi hazard proporsional Peubah B Sig. Tingkat Hazard CD4 Awal 3,564 0,000 35,290 Stadium Klinis 0,205 0,050 1,227 Cara Penularan 0,000 Hubungan Seksual -0,286 0,120 0,751 Jarum Suntik 0,469 0,005 1,598 Umur 0,188 0,078 1,206 Sex 0,522 0,000 1,686 Pendidikan 0,017 Tidak Tamat SMP 0,503 0,028 1,654 Tamat SMP 0,351 0,102 1,421 Tamat SMA 0,338 0,004 1,402 Status Bekerja 0,282 0,009 1,326

49 27 Berdasarkan peubah peubah penjelas yang berpengaruh nyata (Tabel 7) terhadap peubah respon (p < 0.10) diketahui faktor-faktor yang mempengaruhi waktu ketahanan ART penderita HIV dan dugaan tingkat hazardnya. Pasien yang memulai ART saat CD4 Awal sangat rendah (CD4 awal < 200 sel/mm 3 ) memiliki resiko mengalami kegagalan ART sebesar 35,29 kali dari pasien dengan CD4 awal lebih tinggi (CD4 200 sel/mm 3 ). Gambar 7.a menunjukkan bahwa semakin rendah nilai CD4 awal pasien resiko masuk stadium AIDS semakin tinggi. Terlihat bahwa tingkat kegagalan yang paling tinggi adalah pada pasien dengan CD4 < 200 sel/mm 3. Pasien dengan stadium klinis awal saat memulai ART tanpa gejala klinis (stadium 1 dan 2) memiliki resiko mengalami kegagalan ART 1,23 kali dari pasien dengan stadium klinis awal dengan gejala klinis (stadium 3 dan 4). Beratnya stadium klinis pasien saat memulai ART tidak berpengaruh terhadap resiko kegagalan ART menunjukkan efektifitas terapi dalam memperbaiki kondisi klinis pasien. Plot fungsi hazard (Gambar 7.b) membuktikan bahwa tingkat kegagalan (hazard) yang paling rendah adalah kategori stadium klinis 3 dan 4. (a) CD4 Awal (b) Stadium Klinis (c) Cara Penularan Gambar 7. Plot fungsi hazard riwayat penyakit pasien ART Berdasarkan plot fungsi hazard (Gambar 7.c) terlihat bahwa tingkat kegagalan yang paling tinggi adalah pada pasien yang tertular HIV melalui jarum suntik. Pasien ART yang tertular HIV melalui jarum suntik memiliki resiko mengalami kegagalan ART 1,59 kali dari pasien yang tertular HIV melalui cara yang tidak diketahui.

50 28 (a) Jenis Kelamin (b) Pendidikan (c) Status Bekerja Gambar 8. Plot fungsi hazard karakteristik demografi pasien ART Resiko pasien perempuan masuk stadium AIDS setelah menjalani ART 1,68 kali dari pasien laki-laki. Gambar 8.a menunjukkan bahwa tingkat kegagalan pasien menjalani ART yang paling tinggi adalah pada pasien perempuan. Peubah pendidikan berpengaruh nyata terhadap waktu ketahanan ART pasien. Resiko pasien dengan pendidikan terakhir tidak tamat SMP 1,65 kali dari pasien dengan pendidikan terakhir pendidikan tinggi. Tingkat kegagalan paling tinggi adalah pada kategori pendidikan tidak tamat SMP (Gambar 8.b). Pasien dengan pendidikan terakhir perguruan tinggi memiliki resiko paling rendah untuk masuk stadium AIDS. Peubah umur berpengaruh nyata terhadap waktu ketahanan ART pasien. Resiko pasien yang berusia di atas 30 tahun saat memulai ART gagal terapi 1,2 kali dari pasien yang terkategori pemuda. Resiko pasien yang bekerja saat memulai ART 1,32 kali dari pasien yang tidak bekerja. Gambar 8.c menunjukkan bahwa tingkat kegagalan yang paling tinggi adalah pada pasien yang bekerja. Hal ini didukung oleh informasi pada tabel berikut: Peubah Faktor Risiko Status Bekerja Bekerja Tidak Total Heteroseksual Homoseksual Transfusi darah IDU Non IDU Suami IDU & Hetero Tidak diketahui Total *IDU: injecting drug user

51 29 Pasien yang bekerja memiliki peluang terpengaruh lingkungan tempat bekerja lebih tinggi dibanding pasien yang tidak bekerja. Sebanyak 210 pasien (43,7%) yang bekerja saat memulai ART merupakan pengguna napza suntik (IDU) dan sebanyak 127 pasien (26,4%) berasal dari faktor risiko heteroseksual (penjaja seks laki-laki atau perempuan). Gambar 3 memberikan informasi bahwa dari 480 pasien yang bekerja saat memulai ART, sebanyak 213 pasien (44,3%) masuk stadium AIDS setelah ART Pemeriksaan Asumsi Proporsional Pemeriksaan asumsi proporsional hazard dilakukan menggunakan Plot LML data survival dan diperoleh hasil sebagai berikut: (a) CD4 Awal (b) Stadium Klinis (c) Cara Penularan Gambar 9. Fungsi log-minus-log riwayat penyakit pasien ART Plot LML data survival berdasarkan riwayat penyakit pasien (Gambar 9) dan karakteristik demografi pasien (Gambar 10) menunjukkan setiap strata masing-masing kovariat paralel terhadap waktu, berarti tidak ada interaksi kovariat dengan waktu atau kovariat tidak bergantung terhadap waktu. Hazard dalam peubah penjelas (kovariat) bersifat proporsional sehingga asumsi proporsional telah terpenuhi. (d) Jenis kelamin (e) Pendidikan (f) Status Bekerja (g) Umur Gambar 10. Fungsi log-minus-log karakteristik demografi pasien ART