MORBIDITAS DAN MORTALITAS TUMOR PAROTIS GANAS DI RSUPNCM SERTA FAKTOR PROGNOSIS YANG BERHUBUNGAN TESIS

Transkripsi

1 UNIVERSITAS INDONESIA MORBIDITAS DAN MORTALITAS TUMOR PAROTIS GANAS DI RSUPNCM SERTA FAKTOR PROGNOSIS YANG BERHUBUNGAN TESIS Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Spesialis Bedah dr. Valery Ivanov Arwadi FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM STUDI ILMU BEDAH JAKARTA MEI, 2015

2 HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS Tesis ini adalah hasil karya saya sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah saya nyatakan dengan benar. Nama : Dr. Valery Ivanov Arwadi NPM : Tanda Tangan : Tanggal : Mei 2015 ii

3 HALAMAN PENGESAHAN Tesis ini diajukan oleh : Nama : dr. Valery Ivanov Arwadi NPM : Program Studi : Ilmu Bedah Judul Tesis : Morbiditas dan Mortalitas Tumor Parotis Ganas di RSUPNCM serta Faktor Prognosis yang Berhubungan Telah berhasil dipertahankan di hadapan Dewan Penguji dan diterima sebagai bagian persyaratan yang diperlukan untuk memperoleh gelar Spesialis Bedah pada Program Studi Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran,. DEWAN PENGUJI Pembimbing : Prof. dr. Muchlis Ramli, SpB(K)Onk ( ) Pembimbing : dr. Aria Kekalih, MTI ( ) Ditetapkan di : Jakarta Tanggal : Mei 2015 iii

4 KATA PENGANTAR Puji syukur kehadirat Allah Bapak di surga, didalam nama Tuhan Yesus Kristus, atas semua anugerah dan karunianya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Yang mana tesis ini meruapakan salah satu syarat untuk memperoleh gelar Spesialis Bedah pada Jurusan Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Kami menyadari bahwa dalam penulisan tesis ini bukan hanya dengan kekuatan sendiri melainkan juga atas keterlibatan banyak pihak hingga dapat selesai. Oleh karena itu, kami mengucapkan terima kasih kepada : 1. Prof. Dr. Muchlis Ramli, SpB(K)Onk, sebagai dosen pembimbing yang telah memberikan waktu, tenaga, dan pikiran dalam mengarahkan penyusunan tesis ini; 2. Dr. Aria Kekalih, MTI, sebagai dosen pembimbing statistik yang telah memberikan waktu, tenaga, dan pikiran dalam mengarahkan penyusunan tesis ini; 3. Dr. Riana P. Tamba, SpB,SpBA, selaku Ketua Program Studi Ilmu Bedah; 4. DR. Dr. Yefta Moenadjat, SpBP(K), sebagai Ketua Koordinator Penelitian; 5. Pihak Rekam Medis, Bidang Penelitian, dan Komite Etik FKUI dan RSUPNCM yang telah membantu dalam proses penyusunan tesis ini; 6. Papi dan Mami tercinta, adik beserta keluarga terkasih, Papi (Alm) dan Mami mertua serta saudara ipar beserta keluarga, yang telah memberikan dukungan moral dan material serta dukungan doa; 7. Istri tercinta dr. Airine Hendrawan dan anak-anakku yang membanggakan Samuel Jeremiah Arwadi, Darrell Jehezkiah Arwadi dan Samantha Jesselyn Arwadi yang telah setia bersedia menemani dalam suka dan duka; 8. Sahabat, teman seangkatan bedah umum ungu, Faisal, Dhita, Tiko, Purnomo, Putra dan Anshori; yang berjuang bersama dari awal sampai selesai, semoga kita tetap kompak selamanya; 9. Senior dan junior; Mas Wahyu, Bang Adiel, Kang Irwan, Mba Yulinda, Awan, Andrew, Brata, Mba Dina Dwi Mulia, Tia, Tiffy, Ciput, Aris, Ipang dan namanama yang tidak bisa kami sebutkan satu persatu. Akhir kata semoga segala kebaikan yang telah diberikan dibalas dengan kebaikan yang berlipat kali ganda oleh Tuhan Yang Maha Esa. Semoga tesis ini bermanfaat bagi ilmu pengetahuan. iv

5 HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI TUGAS AKHIR UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS Sebagai sivitas akademik, saya yang bertanda tangan di bawah ini : Nama : dr. Valery Ivanov Arwadi NPM : Program Studi : Ilmu Bedah Departemen : Bedah FKUI/RSCM Fakultas : Kedokteran Jenis Karya : Penelitian retrospektif dengan desain survival study demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Hak Bebas Royalti Nonekslusif (Non-exclusive Royalty Free Right) atas karya ilmiah saya yang berjudul : Morbiditas dan Mortalitas Tumor Parotis Ganas di RSUPNCM serta Faktor Prognosis yang Berhubungan beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Nonekslusif ini berhak menyimpan, mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk pangkalan data (database), merawat, dan mempublikasikan tugas akhir saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis/pencipta dan sebagai pemilik Hak Cipta. Demikan pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya. Dibuat di : Jakarta Pada tanggal : Mei 2015 Yang menyatakan (dr. Valery Ivanov Arwadi ) v

6 ABSTRAK Nama Program Studi Judul : dr. Valery Ivanov Arwadi : Ilmu Bedah : Morbiditas dan Mortalitas Tumor Parotis Ganas di RSUPNCM serta Faktor Prognosis yang Berhubungan Latar belakang: tumor kelenjar liur merupakan tumor yang jarang pada keganasan kepala leher. Histopatologinya sangat heterogen demikian juga kejadian dan klinik epidemiologinya. Perbedaan karakteristik dari tumor parotis di banyak pusat kesehatan memengaruhi survival rate. Metode: penelitian ini adalah uji retrospektif analitik dengan uji kesintasan. Data didapatkan dari rekam medik pasien tumor parotis ganas yang dirawat di RSUPNCM periode Januari 2005 sampai Desember Hasil: ada 75 kasus tumor parotis ganas. Laki-laki lebih banyak dibandingkan perempuan, dengan umur rata-rata 50 tahun. Delapan puluh persen ditemukan dalam stadium klinis lanjut. Mukoepidermoid karsinoma merupakan histopatologi yang paling sering ditemukan. Pembedahan merupakan terapi pilihan utama. Enam puluh persen kasus ditemukan penurunan indeks masa tubuh (IMT). Komplikasi tersering adalah paralisis nervus fasialis sekitar 30,7%. Mortalitas dalam 1 tahun didapati sebesar 25,3%. Rekurensi ditemukan sebesar 17,3%. Analisis bivariat antara tatalaksana dengan morbiditas menunjukkan signifikan dengan nilai p=0.001, dan dalam hubungannya dengan mortalitas didapati signifikan dengan tatalaksana, sedangkan stadium klinis dan histopatologi tidak. Histopatologi signifikan dalam hubungannya dengan rekurensi. Pada analisis multivariat antara stadium klinis I-II dengan status nutrisi dan mortalitas menunjukkan hubungan yang signifikan dengan nilai p = Terdapat hubungan signifikan antara tatalaksana dengan survival rate, sedangkan untuk jenis kelamin, usia, histopatologi dan stadium klinis tidak ditemukan hubungan yang signifikan. Disease free survival untuk kasus keganasan ini adalah 61,5%. Kesimpulan: karakteristik tumor parotis ganas di RSUPNCM tidak berbeda dengan yang ditemukan pada literatur, hubungan yang signifikan ditemukan antara histopatologi dan tatalaksana sebagai faktor prognosis survival rate. vi

7 ABSTRACT Name Program Title : Valery Ivanov Arwadi, M.D : Surgery : Morbidity and Mortality of Malignant Parotid Gland Tumor in Cipto Mangunkusumo Hospital and Related Prognostic Factors Background: salivary gland tumor is a rare case found in head and neck tumor. The histopathology is very heterogeneous, as well as the incident and clinical epidemiology. Different characteristics of parotid gland tumor in many health centers affecting survival rate. Method: This is a survival study with retrospective analytical method. Data is obtained from medical record in Cipto Mangunkusumo Hospital in period of January 2005 to December Results: There are 75 patients with malignant parotid gland tumor. Male is affected more than female, the mean age is 50 years old. 80% of cases found are in late stage. Mucoepidermoid carcinoma is the most frequent histopathology found. Surgery remains the treatment of choice. 60% patients experienced a decreased of body mass index. Postoperative complication such as facial nerve paralysis occurred in 30.7%. One year mortality is found in 25.3% cases. Recurrence is found in 17,3%. Bivariate analysis between clinical management and morbidity has a significant correlation with p=0,001, and significant also found between clinical management with mortality but not for tumor stage and histopathology. Histopathology found significant in correlation with recurrence. Multivariate analysis between nutritional status and tumor stage showed significancy with p = in stage I-II. There is significant relationship between clinical management and survival rate, but there is no significancy between sex, age, histopathology, and tumor stage. Disease Free Survival is among 61,5%. Conclusion: malignant parotid gland tumor in Cipto Mangunkusumo Hospital contributes the same characteristics with those found in publications. There is significant relationship between variables from survival analysis of prognostic factors. Keywords: parotid gland carcinoma, prognostic factor, morbidity, mortality, survival rate. vii

8 DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL... i HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS... ii LEMBAR PENGESAHAN... iii KATA PENGANTAR... iv LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH... v ABSTRAK... vi DAFTAR ISI... viii DAFTAR TABEL... xi DAFTAR GAMBAR... xii BAB 1 PENDAHULUAN Latar Belakang Rumusan Masalah Pertanyaan Penelitian Tujuan Penelitian Tujuan Umum Tujuan Khusus ManfaatPenelitian Bagi Pengembangan Penelitian Bagi Keilmuan Bagi Pasien dan Pelayanan... 5 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA Pendahuluan Tumor Mukoepidermoid Tumor Sel Asinar Karsinoma Kista Adenoid Adenokasrsinoma Karsinoma Sel Skuamosa Diagnosis Stadium Tumor Tatalaksana Parotidektomi Superfisial Parotidektomi Total Parotidektomi Radikal Terapi Radiasi Kemoterapi Komplikasi Prognosis Tatalaksana Tumor Parotis di Divisi Bedah Onkologi RSUPNCM viii

9 2.7 Kerangka Teori Kerangka Konsep Defenisi Operasional BAB 3 METODOLOGI PENELITIAN Desain Penelitian Tempat Penelitian Populasi Penelitian Kriteria Inklusi dan Eksklusi Besar Sampel Cara Pengambilan Sampel Metode Pengumpulan Data Rencana Analisis Data Alur Penelitian Etika Penelitian BAB 4 HASIL PENELITIAN Karakteristik Sampel Penelitian Analisis Bivariat Hubungan dengan Morbiditas Hubungan dengan Mortalitas Hubungan dengan Rekurensi Analisis Multivariat Analisis Survival Rate BAB 5 PEMBAHASAN Karakteristik Kasus Tumor Parotis Ganas di RSUPNCM Analisis Hasil Uji Morbiditas Analisis Hasil Uji Mortalitas Analisis Hasil Uji Rekurensi Analisis Hasil Uji Survival Hubungan Antara Usia dengan Survival Hubungan Antara Jenis Kelamin dengan Survival Hubungan Antara Stadium dengan Survival Hubungan Antara Histopatologi dengan Survival Hubungan Antara Tatalaksana dengan Survival Hubungan Antara Stadium dengan Status Gizi dan Mortalitas Kelebihan dan Keterbatasan Penelitian BAB 6 PENUTUP Simpulan Saran ix

10 DAFTAR PUSTAKA DAFTAR LAMPIRAN x

11 DAFTAR TABEL Tabel 2.1 Grading Tumor Mukoepidermoid... 7 Tabel 2.2 Stadium Tumor Ganas Kelenjar Parotis Tabel 4.1 Karakteristik Tumor Parotis Ganas di RSUPNCM Tabel 4.2 Hubungan Faktor Prognosis dengan Morbiditas Tabel 4.3 Hubungan Faktor Prognosis dengan Mortalitas Tabel 4.4 Hubungan Faktor Prognosis dengan Rekurensi Tabel 4.5 Hubungan Stadium dengan Status Gizi pada Mortalitas Tabel 4.6 Sensitifitas dan spesifitas peningkatan IMT minimal 0,8 untuk prognosis mortalitas 1 tahun Tabel 4.7 Means for Survival Time xi

12 DAFTAR GAMBAR Gambar 4.9 Distribusi mean usia terhadap morbiditas Gambar 4.10 Distribusi morbiditas berdasarkan jenis kelamin Gambar 4.11 Distribusi morbiditas berdasarkan stadium Gambar 4.12 Distribusi morbiditas berdasarkan histopatologi Gambar 4.13 Distribusi morbiditas berdasarkan tatalaksana Gambar 4.14 Distribusi morbiditas berdasarkan penurunan IMT Gambar 4.15 Distribusi mean usia terhadap mortalitas Gambar 4.16 Distribusi mortalitas berdasarkan jenis kelamin Gambar 4.17 Distribusi mortalitas berdasarkan stadium Gambar 4.18 Distribusi mortalitas berdasarkan tatalaksana Gambar 4.19 Distribusi mortalitas berdasarkan histopatologi Gambar 4.20 Distribusi mortalitas berdasarkan penurunan IMT Gambar 4.21 Kurva ROC stadium dengan status gizi pada mortalitas Gambar 4.22 Hubungan stadium dengan survival Gambar 4.23 Hubungan histopatologi dengan survival Gambar 4.24 Hubungan tatalaksana dengan survival Gambar 4.25 Hubungan tatalaksana kemoterapi dengan survival xii

13 4%. 2,4 Komplikasi post operasi terjadi pada 24% kasus. 6 Paralisis nervus fasialis 1 BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Keganasan tumor kelenjar liur primer relatif sangat jarang pada tumor kepala leher dan gambaran histopatologinya sangat heterogen, demikian pula halnya dengan insiden dan epidemiologi klinisnya. Dari seluruh tumor kepala leher, 3-6% terletak pada kelenjar liur, 10-15% dari semua tumor glandular, 1,2 65% pada tumor parotis, 8% pada tumor submandibula dan sublingual, dan 27% pada kelenjar liur minor. Persentase keganasan yang terbanyak terdapat pada kelenjar liur minor. Pada estimasi global, insiden rata-rata adalah 0,9 (dari range 0,4-13,5) per orang 2,3 dan bervariasi berdasarkan geografi dan etnis. 4,5 Gambaran histopatologi tumor parotis ganas berdasarkan klasifikasi World Health Organization ada 17 jenis, dan beberapa diantaranya memiliki prevalensi yang lebih sering ditemukan pada umumnya, seperti acinic cell carcinoma, mucoepidermoid carcinoma, adenoid cystic carcinoma, adenocarcinoma, dan squamous cell carcinoma. Dan diantara yang umumnya ditemukan tersebut, gambaran histopatologi yang paling banyak adalah mucoepidermoid carcinoma (34%). Kemudian disusul oleh adenoid cystic carcinoma sebesar 22%, adenocarcinoma 18%, acinic cell carcinoma 7%, dan squamous cell carcinoma terjadi pada 4,76% kasus, paresis transien terjadi pada 8% kasus, sindroma Frey terjadi pada 1,58% kasus. 7 Rekurensi didapatkan sebesar 10% (lokal), 8% (regional), dan 9% (jauh). 8 Studi yang dilakukan oleh Junior dkk (2009) mendapatkan bahwa dari 231 kasus, 90 meninggal, 91 hidup dan bebas tumor, 13 hidup dengan tumor, 22 meninggal akibat sebab lain. 8 Fakhry dkk (2013) mendapatkan mortalitas sebesar 35% setelah median follow up selama 52 bulan. 2 kasus meninggal akibat rekurensi kanker, 10 kasus meninggal akibat sebab lain. 6 Berdasarkan kejarangan dan luasnya gambaran histopatologi, faktor-faktor prognostik untuk tumor kelenjar liur yang ganas sangat sulit untuk dijelaskan.

14 KGB. 11 Karsinoma mukoepidermoid memiliki survival rate 10 tahun yang paling 2 Namun hal itu berkaitan dengan tingginya morbiditas tumor parotis ganas, terutama gangguan konsumsi asupan makanan dan deformitas wajah. 9 Dari beberapa studi, didapatkan hubungan antara karakteristik patologi dan manifestasi klinis (usia, ukuran tumor, histopatologi, stadium tumor, keterlibatan perineural, vaskular, kelenjar getah bening, dan metastasis jauh). Disease Free Survival (DFS) 5 tahun mencapai 80,47% dari 376 kasus yang menjalani reseksi karsinoma mukoepidermoid kelenjar liur. Grade stadium histopatologi tumor juga berhubungan dengan metastasis kelenjar getah bening (KGB). 10 Studi yang dilakukan Iqbal dkk (2014) mendapati bahwa dalam 5 tahun, DFS adalah 65% dan Overall Survival (OS) adalah 74%. DFS berbeda secara signifikan dan berhubungan dengan ukuran tumor dan keterlibatan KGB. OS berbeda secara signifikan dan berhubungan dengan usia, jenis kelamin, stadium, ukuran, dan metastasis KGB. Stadium tumor secara klinis adalah satu-satunya prediktor independen untuk DFS. Metastasis KGB adalah satu-satunya prediktor independen untuk OS dan mortalitas meningkat pada kasus dengan metastasis baik, sedangkan karsinoma sel skuamosa memiliki survival rate 10 tahun yang paling buruk. 12 Diantara itu ada adenoid kistik karsinoma diurutan kedua terbaik, disusul adenokarsinoma, malignant mixed tumour dan acinic cell carcinoma. Ukuran tumor dan stadium klinis memengaruhi DFS secara signifikan. 13 Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Stodulski, Mikaszewski, dan Stankiewcz (2011), prognosis dan hasil terapi paling dipengaruhi oleh invasi tumor ke rongga parafaringeal dan paresis nervus fasialis. Prognosis dapat memburuk hingga sepuluh kali lipat. Hasil terapi memburuk hingga 8,2 kali pada tumor stadium lanjut dan 6,7 kali pada kasus yang mengalami metastasis KGB. Selain faktor-faktor tersebut, yang juga memodifikasi prognosis kasus dengan tumor parotis adalah perluasan tumor ke ekstraparenkim, batas bedah positif atau tidak jelas, tumor primer yang terletak di lobus profundus atau melibatkan seluruh jaringan kelenjar parotis, stadium klinis dan metastasis KGB leher, laki-laki, dan usia lebih dari 60 tahun. Prognosis memburuk hingga 5,4-2,4 kali. 14

15 3 Pada DFS 5 tahun, klasifikasi berdasarkan sistem Tumor Nodes Metastatic (klasifikasi TNM), yang berpengaruh adalah T, di mana semakin berat stadium T nya, persentase DFS nya semakin kecil. T4 memperburuk prognosis hingga 12,2 kali dibandingkan T1-T3. Berdasarkan keadaan klinis, stadium I-III memiliki prognosis 11,4 kali lebih baik dibandingkan stadium IV. 14 Dari analisis multivariat, didapatkan faktor independen yaitu infiltrasi ke mandibula, saraf fasialis, dan kulit. Untuk hasil terapi dipengaruhi oleh stadium T (gagal terapi meningkat 1,78 kali tiap peningkatan stadium T) dan keganasan (meningkat 1,5 kali). Begitu pula analisis multivariat pada faktor klinis dan patologi, faktor prognosis yang bermakna adalah stadium klinis dan metastasis KGB yang terbukti secara histopatologis. 14 Investigasi secara epidemiologi untuk kasus keganasan pada kelenjar liur sangat kurang di Amerika Latin dan informasi tentang survival rate pada tumor ini sangat sedikit pada kepustakaan ilmiah secara global, umumnya karena adanya kesulitan untuk mengikuti perkembangan penyakitnya dalam periode yang lama. Oleh karena itu, tujuan dari penulisan penelitian ini adalah untuk mengetahui data pola epidemiologi tumor parotis ganas khususnya di Rumah Sakit Umum Pusat Nasional dr. Cipto Mangunkusumo (RSUPNCM) periode Januari 2005 Desember 2011 dan survival rate tumor parotis ganas serta faktor-faktor yang memengaruhi morbiditas dan mortalitasnya. Di Departemen Bedah Divisi Bedah Onkologi/HNB RSUPNCM/FKUI selama periode Januari 2005 Desember 2011 terdapat 75 kasus tumor parotis ganas. Pada penelitian ini dilaporkan tentang distribusi usia, jenis kelamin, histopatologi, tatalaksana, status gizi, morbiditas dan mortalitas selama 3 tahun pasca tindakan serta pembahasannya. 1.2 Rumusan Masalah Belum ada publikasi yang membahas survival rate dan prognostic factor tumor parotis ganas di RSUPNCM, dengan karakteristik berbeda dengan pusatpusat di negara lain. Oleh sebab itu, dalam penulisan ini diangkatlah suatu permasalahan tentang morbiditas dan mortalitas tumor parotis ganas di RSUPNCM. Beberapa

16 4 penelitian di luar negeri sudah pernah membahas masalah ini. Perbedaan aspek demografi, pendidikan, kultur budaya, sarana dan prasarana menjadi faktor penting yang dapat memengaruhi survival rate di suatu tempat. Dengan demikian, permasalahan dalam penelitian ini adalah faktor-faktor apakah yang memengaruhi survival rate kasus tumor parotis ganas di RSUPNCM. 1.3 Pertanyaan Penelitian 1. Bagaimanakah survival rate kasus tumor parotis ganas di RSUPNCM? 2. Faktor-faktor apa saja yang memengaruhi morbiditas dan mortalitas (prognostic factor) kasus tumor parotis ganas di RSUPNCM? 1.4 Tujuan Penelitian Tujuan Umum Diperolehnya informasi tentang data karakteristik kasus tumor parotis ganas di RSUPNCM selama periode Januari 2005 Desember 2011 di RSUPNCM/FKUI, khususnya di Departemen Bedah Divisi Onkologi/HNB Tujuan Khusus Diperolehnya informasi tentang survival rate, morbiditas dan mortalitas serta faktor-faktor yang memengaruhi morbiditas dan mortalitas tumor parotis di RSUPNCM/FKUI. 1.5 Manfaat Penelitian Bagi Pengembangan Penelitian Diperolehnya data karakteristik kasus serta faktor-faktor yang memengaruhi morbiditas dan mortalitas tumor parotis ganas, dapat dijadikan acuan untuk pencatatan angka mortalitas kasus tumor parotis ganas, menjadi sumber data bagi penelitian berikutnya, memberikan gambaran awal untuk studi lebih lanjut, serta dijadikan tolok ukur untuk peningkatan pelayanan kesehatan dan kebijakan kesehatan terutama di Divisi Bedah Onkologi/HNB RSUPNCM/FKUI.

17 Bagi Keilmuan Diketahuinya faktor-faktor yang memengaruhi morbiditas dan mortalitas kasus tumor parotis ganas di RSUPNCM berarti dapat memperkaya wawasan ilmu pengetahuan serta dapat menjadi alat evaluasi tatalaksana yang diberikan Bagi Pasien dan Pelayanan Faktor-faktor yang memengaruhi morbiditas dan mortalitas dapat dijadikan sumber acuan dalam memberikan informasi mengenai prognosis dan survival rate kasus tumor parotis ganas kepada pasien dan atau keluarganya.

18 6 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Pendahuluan Keganasan pada kelenjar parotis sering ditemukan pada usia tua antara tahun, frekuensi laki-laki sedikit lebih banyak daripada wanita. Banyak kasus datang dengan benjolan yang sulit dibedakan antara jinak atau ganas (65-80%). Benjolan dicurigai ganas bila benjolan keras, terfiksasi, terdapat pembesaran KGB, paralisis nervus fasialis dan perubahan ukuran yang cepat dalam waktu singkat. Sekitar 10-15% nyeri berhubungan dengan keganasan dan memiliki prognosis yang buruk. Paralisis nervus fasialis dapat bersifat parsial atau komplit (10-20%), kehilangan sensoris 10% dan trismus 4%. 20 Adenoma pleomorfik dapat berdegenerasi ke arah ganas sebanyak 5%, biasanya timbul pada kasus yang dibiarkan lama. 20 Menurut klasifikasi histopatologi World Health Organization (WHO) tahun 1991, yang termasuk tumor parotis ganas adalah acinic cell carcinoma, mucoepidermoid carcinoma, adenoid cystic carcinoma, polymorphous low grade, epithelial myoepithelial carcinoma, basal cell adenocarcinoma, sebaceous carcinoma, papillary cystadenoma, mucinous adenoma, oncocytic carcinoma, adenocarcinoma, malignant myoepithelioma, carcinoma of pleomorphic adenoma, squamous cell carcinoma, small cell carcinoma, undifferentiated carcinoma, other carcinoma. 16,17 Yang akan dibahas adalah kelompok tumor parotis ganas yang paling banyak ditemukan yaitu acinic cell carcinoma, mucoepidermoid carcinoma, adenoid cystic carcinoma, adenocarcinoma, dan squamous cell carcinoma Tumor mukoepidermoid Ditemukan sekitar 10% dari semua tumor parotis, insiden antara pria dan wanita sama dan biasanya muncul pada dekade kelima. Tumor ini dapat dibagi menjadi dua variasi yaitu tumor mukoepidermoid jinak (mukoepidermoid tingkat rendah) dan mukoepidermoid ganas (karsinoma mukoepidermoid). 4,16

19 7 Tabel 2.1 Grading Tumor Mukoepidermoid Mukoepidermoid tingkat rendah Bersifat seperti adenoma pleomorfik Dapat terjadi pada semua kelompok usia Pertumbuhan lambat Berbatas tegas, tumor tidak berkapsul, tidak terjadi infiltrasi kulit, tidak ada metastasis KGB regional Karsinoma mukoepidermoid Tumor yang sangat agresif dan menginfiltrasi Bermetastasis ke KGB regional dan area berjauhan Tumor ini dapat sulit dibedakan secara histologis dari karsinoma epidermoid tingkat tinggi Jarang ditemukan invasi perineural Rekurensi lambat jarang terjadi Tumor sel asinar Ditemukan hampir secara eksklusif pada kelenjar parotis, kira-kira 5% dari semua tumor, lebih sering terjadi pada wanita dan biasanya muncul pada dekade keenam. Secara patologis tumor berbatas tegas tapi tidak berkapsul dengan baik, massa lobular yang mungkin mempunyai ruang kistik. Mayoritas kasus berperangai seperti adenoma pleomorfik, waktu perjalanan penyakit menyerupai perjalanan tumor ganas agresif. Rekurensi dapat terjadi 3% setelah eksisi, namun prognosisnya baik. 4, Karsinoma kista adenoid (cylindroma) Jarang ditemukan pada kelenjar liur. Laju perkembangan bervariasi dari lambat hingga pesat dan agresif. Dari gejala klinis, dapat dicurigai sebagai keganasan dikarenakan nyeri, infiltrasi kulit, fiksasi atau paralisis nervus fasialis. Batas-batas tumor tidak tegas. Keterlibatan perineural adalah penemuan karakteristik untuk keganasan ini. Terjadi metastasis ke KGB regional dan jauh. Rekurensi dapat terjadi beberapa tahun setelah terapi inisial pada tumor dengan pertumbuhan lambat. Lesi tingkat tinggi mempunyai proporsi pola epitel padat lebih besar pada pemeriksaan histologis. Tumor ini biasanya terjadi pada dekade keenam dan mempunyai insiden yang sama pada kedua jenis kelamin. 4,16

20 Adenokarsinoma Ditemukan sekitar 3% dari tumor parotis, perbandingan rasio antara pria dan wanita sama, dapat terjadi pada kisaran usia yang luas. Adenokarsinoma adalah tumor kelenjar liur yang paling sering ditemukan pada anak-anak. Adenokarsinoma dapat berpresentasi sebagai massa yang simtomatik atau dengan gambaran maligna yang tipikal. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun kurang dari 50% Karsinoma sel skuamosa Jarang ditemukan pada kelenjar liur, ditemukan pada kelompok usia tua (rata-rata pada dekade ketujuh). Banyak penulis yang mengatakan bahwa tumor ini adalah perubahan ganas pada tumor jinak campuran dan dipercaya demikian oleh karena munculnya tumor ini sepuluh tahun lebih setelah rata-rata usia munculnya tumor jinak campuran. Gejala biasanya berupa KGB yang berkembang dengan progresif setelah berada pada kondisi statis untuk beberapa waktu, 75% dengan nyeri tanpa paralisis nervus fasialis. Rekurensi terjadi pada 33% kasus setelah operasi primer. Metastasis KGB regional terjadi pada sekitar 10% kasus. Metastasis jauh terjadi pada paru-paru, tulang, dan otak. 4, Diagnosis Diagnosis pasti suatu keganasan adalah berdasarkan gambaran histopatologi jaringannya. Seperti telah disinggung sebelumnya bahwa heterogenitas histopatologi dari tumor parotis ganas sangat luas, maka keahlian patolog sangat memegang peranan penting. Beberapa tindakan yang dapat dilakukan untuk penegakan diagnosis tumor parotis ganas adalah sebagai berikut: 1. Fine Needle Aspiration Biopsy (FNAB) adalah pemeriksaan biopsi jarum untuk menentukan keganasan pada tumor parotis. Biopsi FNAB untuk menentukan kelainan kelenjar liur sangat akurat, hal ini tergantung keahlian patolog. Sensitivitas 60-95%, spesifisitas 70-90%. Negatif palsu untuk keganasan sekitar 10-25%, positif palsu untuk keganasan jarang. Bila FNAB menyatakan ganas, dapat dilakukan persiapan sesuai dengan penanganan keganasan pada parotis 21

21 9 2. Biopsi insisi dikerjakan pada tumor ganas inoperabel 3. Biopsi eksisi dikerjakan pada tumor ganas operabel 4. Frozen section (potong beku) a. Untuk membedakan lesi neoplasma dan bukan neoplasma b. Untuk membedakan lesi neoplasma jinak/ganas c. Untuk menentukan tepi sayatan apakah bebas tumor/tidak d. Untuk menentukan metastasis KGB, sehingga dapat ditentukan apakah memerlukan radical neck dissection (RND) atau tidak Stadium tumor Pada tumor parotis yang ganas, penentuan stadium tumor sangat penting untuk membuat keputusan atau pemilihan terapi, tipe operasi dan juga memengaruhi prognosis tumor parotis ganas. Penentuan stadium tumor ganas kelenjar parotis menggunakan sistem TNM (AJCC-UICC, 2002). 22,23 Tumor primer (T) TX tumor primer tak dapat ditentukan T0 tidak ada tumor primer T1 tumor 2 cm, tidak ada ekstensi ekstraparenkim T2 tumor 2-4 cm, tidak ada ekstensi ekstraparenkim T3 tumor > 4-6 cm, atau ada ekstensi ekstraparenkim tanpa keterlibatan n. VII T4 tumor > 6 cm, atau ada invasi ke n. VII / dasar tengkorak T4a tumor menginvasi kulit, mandibula, kanal telinga, dan/atau n. VII T4b tumor menginvasi dasar tengkorak dan/atau palatum pterygoid dan/atau membungkus arteri karotis Kelenjar getah bening regional (N) NX metastasis kelenjar getah bening tak dapat ditentukan N0 tidak ada metastasis kelenjar getah bening *N1 metastasis kelenjar getah bening tunggal < 3 cm, ipsilateral

22 10 *N2 metastasis kelenjar getah bening ipsilateral tunggal > 3-6 cm, atau metastasis kelenjar getah bening ipsilateral multipel < 6 cm, atau metastasis kelenjar getah bening bilateral atau kontralateral < 6 cm *N2a metastasis kelenjar getah bening ipsilateral tunggal > 3-6 cm *N2b metastasis kelenjar getah bening ipsilateral multipel < 6 cm *N2c metastasiskelenjar getah bening bilateral atau kontralateral < 6 cm *N3 metastasis kelenjar getah bening > 6 cm Metastasis jauh (M) MX metastasis jauh tak dapat ditentukan M0 tidak ada metastasis jauh M1 metastasis jauh Tabel 2.2 Stadium Tumor Ganas Kelenjar Parotis Stadium I T1 N0 M0 Stadium II T2 N0 M0 Stadium III T3 T1 T2 T3 N0 N1 N1 N1 M0 M0 M0 M0 Stadium IVA T4a T4a T1 T2 T3 T4a N0 N1 N2 N2 N2 N2 M0 M0 M0 M0 M0 M0 Stadium IVB T4b Tiap T Tiap T N2 N2 N3 M0 M0 M0 Stadium IVC Tiap T Tiap N M1

23 Tatalaksana Pilihan terapi untuk semua tumor parotis adalah intervensi pembedahan. Prinsip dari terapi pembedahan adalah untuk mengangkat seluruh massa tumor dan jaringan parotis normal sekitarnya, dan untuk menyelamatkan saraf fasialis Parotidektomi Superfisial Pada tumor yang terbatas pada lobus superfisial, parotidektomi superfisial dan eksplorasi harus dilakukan, bersama dengan diagnosis potong beku, dan ini juga merupakan terapi definitif untuk lesi jinak. Saraf fasialis biasanya tidak dikorbankan kecuali berhubungan secara luas dengan tumor yang ada. 24 Enukleasi dan lumpektomi tidak boleh dilakukan karena tingkat rekurensinya untuk lesi jinak sekalipun terbilang tinggi (48%). 25 Teknik insisi yang dilakukan meliputi teknik insisi Blair atau Bailey dan insisi Y, semua ini tergantung dari ukuran dan lokasi tumor atau pengalaman ahli bedah yang melakukan operasi Parotidektomi Total Indikasi dari total parotidektomi adalah tumor parotis yang terbatas pada lobus dalam dan tumor parotis yang terbukti ganas melalui pemeriksaan patologik, kecuali tumor tersebut terbatas pada lobus superfisial atau lobus profundus. 24 Total parotidektomi meliputi keseluruhan dari kelenjar dan sekumpulan jaringan normal dan menjaga saraf fasialis. Pada beberapa kasus lesi yang ganas, dibutuhkan reseksi parsial atau total dari saraf fasialis apabila saraf ini diinfiltrasi oleh tumor tersebut Parotidektomi Radikal Istilah ini digunakan untuk teknik operasi yang meliputi pengangkatan kelenjar parotis, saraf fasialis, kulit, fasia superfisial dan otot platisma, serta jaringan di sekitarnya. Jenis operasi ini dilakukan untuk jenis tumor yang ganas. Apabila tumor ganas terfiksasi ke periosteum atau menginvasi mandibula, maka merupakan indikasi dilakukan mandibulektomi. Beberapa peneliti menyatakan

24 12 bahwa untuk keganasan derajat rendah, diseksi leher dilakukan untuk nodus yang dapat diraba dan mengandung sel-sel ganas, dan diseksi leher selektif diindikasikan untuk tumor ganas derajat tinggi Terapi Radiasi Terapi radiasi adjuvant menurunkan tingkat rekurensi lokal tumor sebesar 14% hingga 54%. 26 Kombinasi dari terapi pembedahan dan radiasi memberikan angka harapan hidup hingga 70%. Indikasi dilakukan radiasi setelah operasi yaitu untuk tumor residual, lesi ganas derajat tinggi, batas positif dan tertutup, tumor yang melibatkan lobus profundus, tumor yang mengalami rekurensi, dan yang bermetastasis ke KGB regional multipel. 26 McEvedy dan Ross melaporkan dari hasil studinya bahwa enukleasi untuk tumor jinak pleomorfik dan radiasi yang dilakukan setelah operasi, memberikan hasil yang lebih baik seperti penurunan angka rekurensi dan menurunkan risiko kelumpuhan saraf fasialis akibat manipulasi Kemoterapi Informasi mengenai kemoterapi pada terapi dari tumor parotis ganas adalah sangat jarang. Hayes dan Cowakers melaporkan adanya respon signifikan pada karsinoma adenoid kistik yang dilakukan terapi menggunakan metil CCNU deksorubisin dan vinkristin. 17 Obat anti tumor lainnya yang dilaporkan memiliki efek ini adalah 5-FU, hidroksiurea, metotreksat, cisplatin, dan bleomisin. 2.4 Komplikasi Berdasarkan anatomi dan lokasi topografik dari kelenjar parotis, serta dari karakteristik dari tumor parotis itu sendiri, dapat dideteksi beberapa komplikasi dari pembedahan parotis sebagai berikut: Kelumpuhan saraf fasialis (paresis atau paralisis) : Paresis nervus fasialis atau neuropraksi nervus fasialis adalah komplikasi yang terjadi karena adanya manipulasi tanpa transeksi dari nervus fasialis. Keadaan ini akan membaik dalam jangka waktu tiga hingga enam bulan

25 13 (atau setahun). Sedangkan paralisis nervus fasialis terjadi apabila terjadi transeksi nervus fasialis. Penanduran saraf dibutuhkan apabila segmen dari saraf fasialis mengalami transeksi akibat adanya infiltrasi dari sel-sel tumor ganas. Ini merupakan terapi pilihan untuk memberikan hasil terbaik dari restorasi fungsi saraf fasialis pada lokasi yang terkena. 29 Saraf-saraf aurikular besar atau oksipital rendah adalah struktur yang biasa digunakan dalam penanduran ini dan dapat ditemukan berdekatan dengan lokasi pembedahan dari tumor parotis ini. Teknik pembedahan mikro dibutuhkan untuk mendapatkan hasil yang terbaik. Conley melaporkan bahwa angka kejadian dari paresis fasialis adalah sekitar 20% dari seluruh kasus Rekurensi : Beahr melaporkan bahwa angka rekurensi adalah sekitar 37,5% dari kasus tumor yang potensial ganas dan pada 73% kasus tumor yang telah terbukti ganas. 31 Rekurensi bergantung pada: - Tampilan patologik dari tumor - Derajat tumor - Luas tumor - Teknik operasi Enukleasi dari adenoma pleomorfik memberikan kemungkinan rekurensi sekitar 48% Sindroma Frey (sindroma temporo-aurikular atau sindroma Gustatory sweating) Sindroma ini terjadi pada 25% kasus. Masalah ini biasanya tidak membutuhkan terapi khusus. Gejala-gejala yang timbul umumnya akan menurun seiring berjalannya waktu. Gejala yang terjadi adalah lokasi bekas operasi tampak kemerahan dan sweating.

26 14 4. Rasa baal pada telinga Komplikasi ini selalu terjadi setelah dilakukannya parotidektomi karena saraf aurikular akan selalu terpotong. Kembalinya sensasi rasa secara perlahan akan terjadi dalam jangka waktu setelah lebih dari setahun. 5. Fistula saluran air liur Komplikasi ini jarang terjadi pada parotidektomi superfisial. 6. Xerostamia Biasanya terjadi setelah parotidektomi total. 2.5 Prognosis Prognosis pada keganasan tumor parotis umumnya adalah baik, walaupun menurut literatur sangat bergantung pada faktor-faktor yang memengaruhinya. Faktor-faktor itulah yang disebut sebagai prognostic factor. Ada banyak faktor prognosis yang telah diteliti namun metastasis KGB dan ukuran tumor secara klinis paling sering disebut sebagai faktor yang paling berpengaruh. 14 Disease free survival adalah periode waktu setelah terapi yang berhasil di mana tidak didapatkan gejala atau efek samping dari penyakit. Disease free interval adalah periode waktu antara terapi primer dari suatu keganasan dan munculnya tanda pertama dari rekurensi tumor. Overall survival adalah jarak waktu dari diagnosis ditegakkan atau mulai terapi sampai kasus meninggal. 11 Prognostic factor untuk keganasan parotis terdiri dari: 1. Tumor factor (stadium tumor, grading tumor/histopatologi, lokasi tumor, ekstensi tumor, dan pola pertumbuhan tumor) Karsinoma mukoepidermoid (MEC) lebih sering terjadi pada kelenjar liur minor daripada mayor. Tumor paling sering berlokasi pada kelenjar parotis dan palatum. Lokasi primer dan histopatologi tumor merupakan dua faktor utama yang memengaruhi metastasis KGB leher Patient factor (jenis kelamin, usia, komorbid) Kasus berusia lebih dari 60 tahun dan jenis kelamin laki-laki memiliki prognosis lebih buruk. Metastasis KGB lebih sering dialami laki-laki dibandingkan perempuan. 14

27 15 Diabetes melitus tipe 2 merupakan faktor risiko untuk proliferasi tumor pada berbagai lokasi. Obesitas tidak hanya meningkatkan risiko diabetes melitus tipe 2 tetapi kanker juga. Pembengkakan parotis dan penurunan salivary flow rate yang disebabkan oleh perubahan degeneratif pada sel asinar berhubungan dengan diabetes dan dislipidemia. Akan tetapi, belum ditemukan hubungan antara sindroma metabolik ini dan tingkat keganasan tumor Related factor a. Operasi (operator, batas sayatan, jaringan yang ditinggalkan) b. Kelengkapan terapi lain (kemoterapi, radioterapi, kemoradiasi) Pembedahan dilakukan dengan melakukan reservasi pada seluruh atau sebagian saraf fasialis dan diseksi leher fungsional atau selektif. 14 Pembedahan diikuti radioterapi adjuvant dan dikombinasikan dengan kemoterapi merupakan modalitas terapi utama. 11, Tatalaksana Tumor Parotis di Divisi Bedah Onkologi RSUPNCM 22 Tatalaksana tumor parotis di Divisi Bedah Onkologi RSUPNCM dilakukan sesuai standar prosedur medik dan pilihan tindakan parotidektomi bergantung pada indikasi medis. Parotidektomi dilakukan sebagai tindakan kuratif pada neoplasma parotis dan untuk mengontrol parotitis supuratif kronis jika terapi medikamentosa gagal, akibat stenosis atau batu pada duktus stensoni. Radioterapi sebagai terapi adjuvant pasca bedah diberikan hanya atas indikasi atau pada karsinoma kelenjar liur yang inoperabel. Kemoterapi hanya diberikan sebagai adjuvant, masih dalam penelitian, dan hasilnya belum memuaskan. Parotidektomi superfisial dilakukan pada tumor jinak parotis lobus superfisialis. Parotidektomi total dilakukan pada tumor ganas parotis yang belum mengalami ekstensi ekstraparenkim dan nervus VII serta tumor jinak parotis yang mengenai lobus profundus. Parotidektomi total diperluas dilakukan pada tumor ganas parotis yang sudah mengalami ekstensi ekstraparenkim atau n. VII. Radical neck dissection (RND) dikerjakan pada tumor ganas parotis dengan metastasis

28 16 KGB leher yang operabel. Radioterapi pasca bedah diberikan pada tumor ganas kelenjar liur dengan kriteria: 1. High grade malignancy 2. Masih ada residu makroskopis atau mikroskopis 3. Tumor menempel pada saraf (n. fasialis, n. lingualis, n. hipoglosus, n. asesorius) 4. Setiap T3, T4 5. Karsinoma residif 6. Karsinoma parotis lobus profundus Radioterapi dimulai 4-6 minggu setelah pembedahan. Radioterapi lokal diberikan pada lapangan operasi meliputi bekas insisi sebanyak 50 Gy dalam 5 minggu. Radioterapi regional atau leher ipsilateral diberikan pada T3, T4 atau high grade malignancy. Pada tumor inoperabel, tatalaksana utama adalah radioterapi Gy dalam 7-8 minggu. Kemoterapi tambahan untuk jenis adenokarsinoma berupa adriamisin 50 mg/m 2 IV pada hari ke-1, 5-fluorourasil 500 mg/m 2 IV pada hari ke-1, dan cisplatin 100 mg/m 2 IV pada hari ke-2 dan diulang setiap 3 minggu. Pada karsinoma sel skuamosa, diberikan methotrexate 50 mg/m 2 IV pada hari ke- 1 dan 7 dan cisplatin 100 mg/m 2 IV pada hari ke-2 dan diulang setiap 3 minggu. Jika ada metastasis KGB, tatalaksana utama untuk jenis operabel adalah RND. Pada jenis inoperabel, diberikan radioterapi 40 Gy dengan atau kemoterapi preoperatif. Jika menjadi operabel, dilakukan RND. Indikasi radioterapi adjuvant pada leher setelah RND : 1. Kelenjar getah bening yang mengandung metastasis > 1 buah 2. Diameter kelenjar getah bening > 3 cm 3. Ada pertumbuhan ekstrakapsuler 4. High grade malignancy Jika tetap inoperabel, radioterapi dilanjutkan sampai 70 Gy. Tatalaksana tambahan yang diberikan berupa radioterapi leher ipsilateral 40 Gy. Jika ada metastasis jauh, tatalaksana paliatif yang diberikan adalah kemoterapi.

29 17

30 Kerangka Konsep Usia Stadium klinis (III / IV) Status gizi (IMT) Tatalaksana (bedah / non bedah) Histopatologi (mukoepidermoid / adenokarsinoma / dll.) Keluaran tatalaksana Morbiditas Segera sesudah operasi Mortalitas Minimal terjadi dalam 1 tahun masa pengamatan 2.9 Definisi Operasional 1. Tumor : jaringan baru (neoplasma) yang timbul dalam tubuh akibat pengaruh berbagai faktor penyebab dan menyebabkan jaringan setempat pada tingkat gen kehilangan kendali normal atas pertumbuhannya 2. Parotis : kelenjar yang merupakan bagian dari kelenjar liur yang terbesar 3. Tumor parotis ganas: neoplasma kelenjar parotis yang terbukti ganas secara histopatologis 4. Survival rate : bagian dari survival analysis, yang mengindikasikan suatu persentase populasi atau grup pengobatan yang hidup untuk jangka waktu tertentu setelah diagnosis ditegakkan 5. Morbiditas : derajat beratnya penyakit, kondisi yang mengubah kesehatan dan kualitas hidup. Ada 6 komplikasi yang terjadi segera setelah operasi (kelumpuhan saraf fasialis, rekurensi, sindroma Frey, rasa baal pada telinga, fistula saluran air liur, dan xerostamia) dan bila salah satu saja positif (+) maka dianggap ya 6. Mortalitas : kematian kasus tumor parotis ganas yang telah menjalani terapi yang minimal terjadi dalam 1 tahun masa pengamatan 7. Status perbaikan gizi : perbaikan dalam nutrisi yang dihitung berdasarkan perbedaan Indeks Massa Tubuh (IMT) sebelum dan setelah operasi 8. Cedera/paresis nervus fasialis: komplikasi yang terjadi karena adanya manipulasi tanpa transeksi dari nervus fasialis

31 19 9. Usia : umur kasus dalam tahun berdasarkan rekam medik saat kasus masuk ruang rawat dan menjalani operasi 10. Stadium klinis III dan IV: klasifikasi derajat beratnya penyakit / keganasan berdasarkan sistem TNM (AJCC-UICC, 2002) 11. Histopatologi anatomi : hasil pemeriksaan mikroskopik sesuai gambaran histopatologi tumor parotis ganas yang dilakukan oleh bagian Departemen Patologi Anatomi RSUPNCM/FKUI 12. Tatalaksana : tindakan pengobatan yang diberikan pada kasus baik berupa tindakan operatif saja, atau non bedah yaitu campuran antara operasi dan kemoterapi atau radiasi

32 20 BAB 3 METODE PENELITIAN 3.1 Desain Penelitian Jenis penelitian ini adalah analitik retrospektif dengan desain survival study. Data pada penelitian ini berasal dari rekam medik dan registrasi Peraboi kasus di Departemen Ilmu Bedah Divisi Bedah Onkologi/HNB RSUPNCM/FKUI. 3.2 Tempat Penelitian Penelitian dilakukan di Divisi Bedah Onkologi/HNB RSUPNCM/FKUI. Penelitian diselenggarakan Juli hingga Oktober Populasi Penelitian Data kasus diambil dengan mengumpulkan data rekam medis dan registrasi Perhimpunan Ahli Bedah Onkologi Indonesia (Peraboi) kasus tumor parotis selama 7 tahun periode Januari 2005 Desember Dari hasil pengumpulan data didapatkan 75 kasus tumor parotis ganas dari 119 kasus dengan tumor parotis yang dirawat oleh Divisi Bedah Onkologi/HNB Departemen Ilmu Bedah RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo FKUI Jakarta. Seluruh data kasus yang terekam di rekam medik memiliki status. Demikian juga dari status yang ada, seluruhnya memiliki keterangan lengkap mengenai data yang diperlukan. 3.4 Kriteria Inklusi dan Eksklusi Kriteria inklusi 1. Semua kasus tumor parotis ganas stadium III dan IV yang terbukti dari hasil pemeriksaan histopatologi yang dirawat di Divisi Bedah Onkologi/HNB Departemen Bedah RSCM / FKUI 2. Kasus kontrol kembali ke RSCM pasca pengobatan dan dapat di follow up 3. Kasus bersedia diwawancara 4. Morbiditas dan mortalitas minimal terjadi dalam 1 tahun masa pengamatan 5. Kasus yang dilakukan tatalaksana bedah dan non bedah di RSCM

33 21 Kriteria eksklusi 1. Hasil pemeriksaan histopatologi tidak sesuai dengan tumor parotis ganas 2. Kasus tidak kontrol kembali ke RSCM atau tidak dapat dihubungi 3. Kematian yang nyata dikarenakan oleh sebab lain 4. Kasus yang tidak mendapatkan tatalaksana di RSCM 5. Kasus yang mendapatkan terapi alternatif sesudah dilakukan terapi di RSCM 6. Telah terjadi kelumpuhan saraf fasialis sebelum dilakukan terapi di RSCM 3.5 Besar Sampel Besar sampel merupakan total dari seluruh sampel yang didapatkan dari data yang ada, dan perhitungan kekuatannya akan dinilai setelah semua hasilnya ditemukan. n = ZαxPx(1-P) D² N = besar sampel Zα = deviat baku alfa (judgement, 1,96) P = proporsi pada kelompok standar, tidak berisiko, atau kontrol (kepustakaan 0,05) D = presisi (0,1) Dalam studi ini akan digunakan total sampel sebanyak 75 orang. 3.6 Cara Pengambilan Sampel Metoda pengambilan sampel dilakukan secara sekunder yaitu menggunakan seluruh kasus (total sampel) yang terdata dalam rekam medis dan registrasi Peraboi di Departemen Ilmu Bedah RSUPNCM yang memenuhi kriteria inklusi. Kemudian dihubungi, diolah dan analisis data. 3.7 Metode Pengumpulan Data Dilakukan pengumpulan data melalui status kasus di rekam medis Departemen Ilmu Bedah RSUPNCM, kemudian dilakukan pengambilan data,

34 22 umur, jenis kelamin, distribusi gambaran histopatologi, tatalaksana yang diberikan, komplikasi tatalaksana, lalu dilakukan wawancara secara langsung ataupun via telepon pada 3 tahun pasca terapi. 3.8 Rencana Analisis Data Pada awalnya akan dilakukan analisis univariat untuk memperoleh gambaran distribusi frekuensi masing masing variabel, yang kemudian disajikan dalam bentuk tabel dan grafik. Kemudian akan dilakukan analisis bivariat untuk menilai hubungan antara variabel tergantung. Uji statistik yang dilakukan adalah uji Chi-square. Survival rate dihitung dengan menggunakan Kaplan Meier method, dan univariat, bivariat serta multivariat analitik menggunakan log rank test dari Cox regresi. Pada penelitian ini untuk pengolahan data menggunakan komputer dengan program SPSS 20.0 untuk membantu perhitungan statistik.

35 Alur Penelitian Kasus tumor parotis ganas pasca operasi Penelaahan dan penyaringan rekam medis dan Peraboi Memenuhi kriteria tumor parotis ganas, inklusi, dan eksklusi Ya Tidak Eksklusi Karakteristik tumor parotis ganas di RSUPNCM : Usia, jenis kelamin, gambaran histopatologi, stadium klinis, tatalaksana yang diberikan, komplikasi tatalaksana Wawancara secara langsung ataupun via telepon mengenai : Stadium klinis, tatalaksana, komplikasi pasca tatalaksana berupa cedera saraf fasialis, status perbaikan nutrisi, usia waktu meninggal pasca tatalaksana, kepatuhan follow up pasca tatalaksana Data : Survival rate dengan Kaplan Meier method, univariat, bivariat dan multivariat dengan log rank test dari Cox regresi Faktor-faktor yang memengaruhi morbiditas dan mortalitas tumor parotis ganas

36 Etika Penelitian Penelitian ini telah mendapat Keterangan Lolos Kaji Etik dari Komite Etik Penelitian Kesehatan Fakultas Kedokteran Indonesia Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo dengan nomor surat 747/UN2.F1/ETIK/2014. Semua data yang digunakan akan dijaga kerahasiaannya.

37 25 BAB IV HASIL 4.1 Karakteristik Sampel Penelitian Tabel 4.1 Karakteristik Tumor Parotis Ganas di RSUPNCM Variabel N % Usia Jenis kelamin Stadium klinis Histopatologi Tatalaksana < 50 tahun % >50 tahun % Laki-laki % Perempuan % % % Mukoepidermoid % Adenokarsinoma % Ganas lain % Bedah % Non bedah % Status gizi (IMT) Menurun % Morbiditas Mortalitas Rekurensi Disease Free Survival Meningkat % Tidak % Ya % Tidak % Ya % Tidak Ya % 17.3% 61,5% Berdasarkan distribusi usia tumor parotis ganas, didapati rata-rata usia kasus tumor parotis ganas adalah 50 tahun, kasus yang paling muda berusia 16 tahun dan paling tua 85 tahun. Yang terbagi menjadi 42 kasus (56%) berusia kurang dari 50 tahun dan 33 kasus (44%) lebih dari 50 tahun.

38 26 Berdasarkan distribusi jenis kelamin dari 75 kasus tumor parotis ganas, didapati sebanyak 43 kasus (57,3%) berjenis kelamin laki-laki dan 32 kasus (42,7%) berjenis kelamin perempuan. Berdasarkan distribusi stadium klinis kasus tumor parotis ganas, didapati 56% kasus tumor parotis ganas terdapat pada stadium 4, diikuti 24% pada stadium 3, 13,3% pada stadium 2, dan 6,7% pada stadium 1. Berdasarkan distribusi histopatologi kasus tumor parotis ganas, didapati gambaran histopatologi pada kasus tumor parotis ganas yang paling sering adalah karsinoma mukoepidermoid (28%) dan adenokarsinoma (20%), diikuti acinic cell (16%), karsinoma sel skuamosa (12%), adenoid kistik (10,6%), clear cell (4%), dan ganas lain (9,4%). Berdasarkan distribusi tatalaksana kasus tumor parotis ganas, didapati kasus tumor parotis ganas yang menjalani tatalaksana bedah sebanyak 47 orang (62,7%) dan non bedah 28 orang (37,3%). Berdasarkan distribusi status gizi (IMT) kasus tumor parotis ganas, didapati 45 kasus (60%) tumor parotis ganas mengalami peningkatan IMT dan 30 kasus (40%) mengalami penurunan IMT. Berdasarkan distribusi morbiditas kasus tumor parotis ganas, didapati 23 kasus (30,7%) tumor parotis ganas mengalami morbiditas berupa kelumpuhan saraf fasialis. Angka rekurensi sebesar 17,3% dan DFS mencakup 61,5% dalam setahun. Berdasarkan distribusi mortalitas kasus tumor parotis ganas, didapati 19 (25,3%) kasus tumor parotis ganas mengalami mortalitas dalam 12 bulan.

39 Analisis Bivariat Hubungan dengan morbiditas Tabel 4.2 Hubungan Faktor Prognosis dengan Morbiditas Faktor Prognosis Ya Morbiditas Tidak Nilai p Usia : - < 50 tahun - > 50 tahun 12 (28,6%) 11 (33,3%) 30 (71,4%) 22 (66,7%).657 Stadium: - I-II - III-IV 3 (20,0%) 20 (33,3%) 12 (80,0%) 40 (66,7%).317 Status gizi (IMT): - Menurun - Meningkat 7 (23,3%) 16 (35,6%) 23 (76,7%) 29 (64,4%).261 Tatalaksana: - Parotidektomi Total - Parotidektomi Superfisial - Non bedah 5 (13,9%) 2 (18,2%) 16 (57,1%) 31 (86,1%) 9 (81,8%) 12 (42,9%).001 Radiasi : - Ya - Tidak 8 ( 38,1%) 15 (27,8%) 13 (61,9%) 39 (72,2%).384 Kemoterapi : - Ya - Tidak 13 (46,4%) 10 (21,3%) 15 (53,6%) 37 (78,7%).022 Histopatologi : - Mukoepidermoid - Adenokarsinoma - Asinik sel karsinoma - Ganas lain 4 (19,0%) 5 (33,3%) 4 (33,3%) 10 (37,0%) 17 (81,0%) 10 (66,7%) 8 (66,7%) 17 (63,0%).585 Jenis kelamin: - Laki-laki - Perempuan 16 (37,2%) 7 (21,9%) 27 (62,8%) 25 (78,1%).154 Logistic regression Number of obs = 75 LR chi2(1) = 0.94 Prob > chi2 = Log likelihood = Pseudo R2 = morb Odds Ratio Std. Err. z P> z [95% Conf.Interval] usia

40 28 Konfirmasi korelasi menggunakan logistik regresi sederhana di atas menunjukkan p = 0,335 sehingga didapati tidak ada hubungan yang bermakna antara usia dengan morbiditas tumor parotis ganas. Setiap peningkatan 1 tahun usia akan menyebabkan peningkatan odds sebesar 1,02 (95% CI 0,97; 1,07) kali dibandingkan usia di bawahnya. Gambar 4.9 Distribusi mean usia terhadap morbiditas Kelompok yang tidak mengalami morbiditas memiliki mean usia 49,08 tahun sedangkan yang mengalami morbiditas memiliki mean usia 53,15 tahun. Secara statistik, tidak terdapat perbedaan mean usia yang bermakna pada kelompok yang mengalami dan tidak mengalami morbiditas (p = 0,34). tidak ya Perempuan Laki-laki Gambar 4.10 Distribusi morbiditas berdasarkan jenis kelamin

41 29 Kasus yang mengalami dan tidak mengalami morbiditas sama-sama memiliki jenis kelamin laki-laki paling banyak (37,2% dan 62,8%). tidak ya Gambar 4.11 Distribusi morbiditas berdasarkan stadium Kasus yang tidak mengalami morbiditas paling banyak berada dalam stadium 4 yaitu 66,7%. Kasus yang mengalami morbiditas paling banyak berada dalam stadium 3 dan 4 yaitu 33,3%. tidak ya ca mucoepidermoid adenoid cystic ganas lain clear cell adenocarcinoma acinic cell KSS Gambar 4.12 Distribusi morbiditas berdasarkan histopatologi Kasus yang tidak mengalami morbiditas memiliki gambaran histopatologi karsinoma mukoepidermoid paling banyak (81,0%). Kasus yang mengalami

42 30 morbiditas memiliki gambaran histopatologi adenokarsinoma paling banyak (33,3%). tidak ya non bedah bedah Gambar 4.13 Distribusi morbiditas berdasarkan tatalaksana Kasus yang mengalami mengalami morbiditas berdasarkan tatalakasana terdapat pada kelompok non bedah sebesar 57,1%. Sedangkan yang paling sedikit mengalami morbiditas adalah pada kelompok yang mendapatkan tatalaksana bedah parotidektomi total (86,1%). tidak ya tidak ya Gambar 4.14 Distribusi morbiditas berdasarkan penurunan IMT Kasus yang tidak mengalami morbiditas mengalami peningkatan IMT sebesar 55,77%. Kasus yang tidak mengalami morbiditas dan mengalami penurunan IMT berjumlah 44,23%.

43 Hubungan dengan mortalitas Tabel 4.3 Hubungan Faktor Prognosis dengan Mortalitas Faktor Prognosis Mortalitas Nilai Ya Tidak p Jenis kelamin Laki-laki 10 (23.3%) 33 (76.7%).632 Perempuan 9 (28.1%) 23 (71.9%) Usia <50 12 (28.6%) 30 (71.4%).467 > =50 7 (21.2%) 26 (78.8%) Stadium I-II 4 (26.7%) 11 (73.3%).094 III-IV 15 (25.0%) 45 (75.0%) Mukoepidermoid 3 (14.3%) 18 (85.7%) Histopatologi Adenokarsinoma 6 (40.0%) 9 (60.0%).144 Asinik sel karsinoma 5 (41.7%) 7 (58.3%) Lain-lain 5 (18.5%) 22 (81.5%) Total 3 (8.3%) 33 (91.7%) Tatalaksana Superfisial 1 (9.1%) 10 (90.9%) Non Bedah 15 (53.6%) 13 (46.4%).001 Radiasi Tidak 13 (24.1%) 41 (75.9%) Ya 6 (28.6%) 15 (71.4%).688 Kemoterapi Tidak 7 (14.9%) 40 (85.1%) Ya 12 (42.9%) 16 (57.1%).007 Status gizi (IMT) Menurun 14 (46,7%) 16 (53,3%) Meningkat 18 (40%) 27 (60%).567 Logistic regression Number of obs = 75 LR chi2(1) = 0.05 Prob > chi2 = Log likelihood = Pseudo R2 = mort Odds Ratio Std. Err. z P> z [95% Conf.Interval] usia Konfirmasi korelasi menggunakan logistik regresi sederhana di atas, menunjukkan p = 0,824 sehingga didapati tidak ada hubungan yang bermakna antara usia dengan mortalitas tumor parotis ganas.

44 32 Gambar 4.15 Distribusi mean usia terhadap mortalitas Kasus yang mengalami mortalitas memiliki mean usia lebih muda daripada kasus yang tidak mengalami mortalitas (49,2 dan 50 tahun), walaupun secara statistik perbedaan tersebut tidak signifikan (p = 0,82). tidak ya Perempuan Laki-laki Gambar 4.16 Distribusi mortalitas berdasarkan jenis kelamin Kasus yang mengalami dan tidak mengalami mortalitas sama-sama memiliki jenis kelamin laki-laki paling banyak (23,3% dan 76,7%).

45 33 tidak ya Gambar 4.17 Distribusi mortalitas berdasarkan stadium Kasus yang tidak mengalami mortalitas paling banyak berada dalam stadium 3 dan 4 yaitu 75% dan yang mengalami mortalitas paling banyak pada stadium 3 dan 4 yaitu 25%. tidak ya non bedah bedah Gambar 4.18 Distribusi mortalitas berdasarkan tatalaksana Kasus yang tidak mengalami mortalitas paling banyak mendapatkan tatalaksana bedah (57,3%). Kasus yang mengalami mortalitas mendapatkan tatalaksana non bedah sebesar 53,6%.

46 34 tidak ya ca mucoepidermoid adenoid cystic ganas lain clear cell adenocarcinoma acinic cell KSS Gambar 4.19 Distribusi mortalitas berdasarkan histopatologi Kasus yang tidak mengalami mortalitas memiliki gambaran histopatologi karsinoma mukoepidermoid paling banyak (85,7%) dan yang mengalami mortalitas paling banyak memiliki gambaran histopatologi asinik sel karsinoma sebesar 41,7%. tidak ya tidak ya Gambar 4.20 Distribusi mortalitas berdasarkan penurunan IMT Kasus yang tidak mengalami mortalitas mengalami penurunan IMT sebesar 53,3% dan pada yang mengalami mortalitas terjadi penurunan IMT sebesar 46,7%.

47 Hubungan dengan Rekurensi Tabel 4.4 Hubungan Faktor Prognosis dengan Rekurensi Faktor Prognosis Rekurensi Nilai Ya Tidak p n % n % Jenis kelamin Laki-laki % %.370 Perempuan % % Usia < % %.658 >= % % Stadium klinis I-II % %.647 III-IV % % Mukoepidermoid % % Histopatologi Adenokarsinoma % % Asinik sel karsinoma % %.023 Lain-lain 1 3.7% % Total % % Bedah Superfisial 0 0.0% %.138 Non Bedah % % Radiasi Tidak % %.807 Ya % % Kemoterapi Tidak % %.470 Ya % %

48 Analisis Multivariat Analisis multivariat yang signifikan ditemukan pada analisis hubungan antara status gizi pada mortalitas dengan stadium klinis. Tabel 4.5 Hubungan Stadium dengan Status Gizi pada Mortalitas Stadium Mortalitas OR 95% Conf.Interval Tidak Ya Lower Upper Perubahan IMT Total Perubahan IMT meningkat menurun meningkat menurun 13 2 Total % 47.2% 86,7% 13,3% ,6% 71,4% ,2% 31,8% ,7% 53,3% ,9% 39,1% Sig ROC curve Sensitivity 1 - Specificity Gambar 4.21 Kurva ROC stadium dengan status gizi pada mortalitas Untuk mengetahui sensitifitas dan spesifitas diambil patokan atau cut off 0,8.

49 37 Tabel 4.6 Sensitifitas dan spesifitas peningkatan IMT minimal 0,8 untuk prognosis mortalitas 1 tahun Parameter Estimate Lower - Upper Method 95% CIs Sensitivity 73.33% (48.05, 89.1¹ ) Wilson Score Specificity 71.43% (35.89, 91.78¹ ) Wilson Score Positive Predictive Value 84.62% (57.76, 95.67¹ ) Wilson Score Negative Predictive 55.56% (26.66, 81.12¹ ) Wilson Score Value Diagnostic Accuracy 72.73% (51.85, 86.85¹ ) Wilson Score 4.4 Analisis Survival Rate Analisis survival rate menggunakan Kaplan Meier Method. Tabel 4.7 Means for Survival Time Usia* - <50 - >50 Jenis kelamin: - Laki-laki - Perempuan - Overall Stadium: - I - II - III - IV - Overall Histopatologi: - Mukoepidermoid - Adenokarsinoma - Ganas lain - Overall Tatalaksana: - P. Total - P. Superfisial - Non bedah - Overall Variabel Estimate Std. Error % Confidence Interval Sig. Lower Bound Upper Bound Kemoterapi : - Tidak Ya Overall *) Usia dihitung dengan odds ratio.

50 38 Survival Functions Cum Survival Lama Survival (bulan) Gambar 4.22 Hubungan stadium dengan survival Berdasarkan analisis antara hubungan stadium tumor I-II dan III-IV dengan lama survival didapati hasil tidak signifikan dengan nilai p = 0,279. Survival Functions Cum Survival Lama Survival (bulan) Gambar 4.23 Hubungan histopatologi dengan survival Berdasarkan analisis antara hubungan histopatologi dan lama survival didapati hasil tidak signifikan dengan nilai p = 0,475.

51 39 Survival Functions Cum Survival Survival Gambar 4.24 Hubungan tatalaksana dengan survival Berdasarkan analisis antara hubungan tatalaksana bedah dan non bedah dengan lama survival didapati hasil signifikan dengan nilai p = 0,001. Survival Functions Cum Survival Survival Gambar 4.25 Hubungan tatalaksana kemoterapi dengan survival Berdasarkan analisis antara hubungan tatalaksana kemoterapi dengan lama survival didapati hasil signifikan dengan nilai p = 0,014.