Peningkatan Kelarutan Furosemide Menggunakan PEG 6000 secara Mikroenkapsulasi

Transkripsi

1 Peningkatan Kelarutan Furosemide Menggunakan PEG 6000 secara Mikroenkapsulasi (Improved Furosemide Solubility using PEG 6000 with Microencapsulation Techniques) Rahmadevi * ; Laili Fitriani; & Desi Sagita Prodi Farmasi Stikes Harapan Ibu Jl Tarmizi Kadir No.71 Jambi *Corresponding zuldev1807@gmail.com ABSTRAK Furosemid merupakan obat diuretik yang bekerja pada loop henle. Berdasarkan Biopharmaceutical classification system (BCS) furosemid termasuk dalam golongan obat yang memiliki kelarutan dan permeabilitas yang rendah. Kelarutan furosemid yang rendah menyebabkan laju disolusi yang rendah. Penelitian ini bertujuan untuk meningkatkan kelarutan furosemid dengan pembuatan mikrokpsul yang menggunakan PEG 6000 dengan teknik emulsifikasi penguapan pelarut. Formula yang dibuat antara furosemid: PEG 6000 (1:1, 1:2, 1:3, 1:4). Evaluasi mikrokapsul meliputi bentuk dan morfologi menggunakan SEM (Scanning Electron Mcroscope), distribusi ukuran partikel, penetapan kadar, analisa FTIR, analisa difraksi sinar-x serta uji diolusi. Pada uji disolusi yang menggunakan medium dapar fospat ph 5,8 diperoleh persentase terdisolusi pada menit 90 F1= 48,0±0,17%, F2 = 46,4±0,08%, F3 = 51,4±0,12%, F4 = 57,7±0,02% lebih tinggi dibandingkan furosemid murni 27,9±0,02%. Dari hasil yang diperoleh dapat disimpulkan bahwa mikrokapsul furosemid dengan PEG 6000 dapat meningkatkan laju disolusi yang artinya kelarutan furosemide dapat ditingkatkan dengan penambahan PEG 6000 dalam mikrokapsul. Kata Kunci: furosemid, PEG 6000, mikrokapsul, disolusi, kelarutan PENDAHULUAN Furosemid merupakan obat golongan diuretik kuat, yang efektif terhadap pengobatan udem akibat gangguan jantung, hati atau ginjal dan hipertensi. Namun penggunaan furosemide sering menimbulkan permasalahan pada bioavabilitas jika diberikan secara oral. Hal ini juga diakibatkan karena furosemide termasuk dalam kelas empat pada sistem klasifikasi biofarmasetika (BCS) yaitu memiliki kelarutan rendah (praktis tidak larut air) menyebabkan laju disolusi dan permeabilitas yang rendah dalam saluran cerna (Murtaza et al, 2014). Peningkatan laju disolusi obat merupakan salah satu upaya yang dapat dilakukan untuk memperbaiki permasalahan bioavabilitas. Salah satu cara untuk meningkatkan laju disolusi obat yaitu dengan bermacam teknik seperti pembuatan mikrokapsul dan kokristal (Goud, N Rajesh,etc, 2012). Mikroenkapsulasi adalah salah satu upaya yang dapat digunakan untuk mengendalikan pelepasan obat. Mikrokapsul mempunyai ukuran antara μm, memiliki kelarutan dan stabilitas yang lebih baik yang terdiri dari bahan inti dan bahan penyalut. 293

2 Bahan penyalut yang digunakan tergantung pada tujuan pembuatan mikrokapsul. (Murtaza et al, 2014; Sutriyo dkk., 2004). Matrik yang digunakan dalam mikrokapsul furosemid yaitu polimer hidrofilik PEG 6000 yang dapat berfungsi meningkatkan kelarutan bahan yang sukar larut dalam air. Pembuatan mikrokapsul furosemid dibuat untuk melihat kemampuan PEG 6000 sebagai bahan penyalut dalam mikrokapsul furosemid. Pembuatan mikrokapsul membutuhkan teknik tertentu yang dapat menghasilkan mikrokapsul yang sesuai dengan tujuan pembuatannya. Teknik penguapan pelarut merupakan salah satu teknik yang dapat dipakai dalam pembuatan mikrokapsul dengan menggunakan cara yang sederhana (Murtaza et al, 2014; Sutriyo dkk., 2004). Pemeriksaan bahan baku berdasarkan Farmakope edisi IV dan edisi III dan Handbook of pharmaceutical exipient edisi keenam Pembuatan Mikrokapsul Pada 150 ml paraffin cair ditambahkan 500 mg span 80 (larutan pertama) PEG 6000 dilarutkan dalam 25 ml kloroform kemudian dispersikan furosemid ke dalam larutan PEG 6000 (larutan kedua) Larutan kedua dispersikan ke dalam larutan pertama menggunakan homogenizer dengan kecepatan tertentu selama 4 jam sampai semua kloroform menguap dan terbentuk mikrokapsul yang mengendap. Kemudian dicuci dengan n- heksan untuk menghilangkan paraffin yang melekat. METODE PENELITIAN 1. Alat dan Bahan Alat- alat yang digunakan antara lain : Homogenizer (IKA RW 20 Digital), Neraca analitik (O-Hau160D), Spektrofotometri UV- Visible (Shimadzu uv-1800), Mikroskop optilab, Scanning Elektron Mikroscope (SEM), Alat uji disolusi tipe keranjang (Electrolab ETC-11L) dan alat-alat umum yang digunakan di laboratorium. Bahan-bahan yang digunakan adalah: Furosemid (PT Indofarma), PEG 6000, n-heksan, Parafin cair (PT Bratachem), etanol(96%), Span, Chloroform, Dapar pospat PH 5,8. Dengan perbandingan antara furosemide : PEG 6000 terdiri dari F1 (1:1), F2(1:2), F3(1:3), F4(1:4) 2. Pemerisaan Bahan Baku 4. Evaluasi Mikrokapsul Pemeriksaan Bentuk dan permukaan Mikrokapsul Bentuk dan permukaan partikel mikrokapsul diperiksa dengan menggunakan alat Scanning Elektron Mikroscope (SEM). Distribusi Ukuran Partikel dengan Mikroskop optilab Distribusi ukuran partikel ditentukan dengan menggunakan mikroskop yang dilengkapi kamera dengan skala mikrometer (optilab). Amati sebanyak 1000 partikel. Partikel di kelompokkan pada ukuran ukuran tertentu. Kemudian masing masing kelompok ditentukan jumlahnya. Pemeriksaan Perolehan Kembali Furosemid dalam Mikrokapsul 294

3 Mikrokapsul dilarutkan dalam aquadest lalu disaring dan diambil slurry kemudian dilarutkan dengan etanol 96% sampai 100 ml dan di ukur absorbannya dengan panjang gelombang maksimalnya. Persentase perolehan kembali didapat dari penetapan kadar furosemid dalam mikrokapsul terhadap bobot mikrokapsul: % PK = Analisa Pemeriksaan interaksi furosemide dengan PEG 6000 Mengunakan FTIR Analisa interaksi furosemide dengan PEG 6000 dalam mikrokapsul dengan menggunakan alat spektroskopy fourier transformasi inframerah (FTIR). Analisa Pemeriksaan kristalisasi dengan menggunakan Difraksi Sinar-X Analisa dilakukan dengan alat Difraksi sinar-x untuk mengetahui ada atau tidaknya perubahan kristal dari bahan aktif murni dengan bahan aktif yang telah terenkapsulasi dengan polimer. Uji Profil Disolusi Mikrokapsul yang setara dengan 40 mg furosemide ditentukan profil disolusinya menggunakan alat disolusi dengan metode keranjang kecepatan 50 rpm sebagai media disolusi adalah dapar pospat ph 5,8±0,018 sebanyak 900 ml. Uji disolusi dilakukan selama 90 menit dengan cara larutan diambil 5 ml setelah waktu 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 dan 90 menit. Sampel dianalisa dengan spektrofotometri UV-visible untuk mendapatkan absorban pada panjang gelombang maksimumnya kemudian dihitung menggunakan persamaan regresi yang didapat dari kurva kalibrasi HASIL DAN DISKUSI Bahan baku furosemid, PEG 6000, Paraffin cair, N-heksan sesuai dengan Farmakope edisi IV dan edisi III dan Handbook of pharmaceutical exipient edisi keenam 2009 Pemeriksaan permukaan partikel mikrokapsul furosemide yang menggunakan alat Scanning Elektron Microscope (SEM) menunjukan bentuk yang sferis pada F1,F2,F3 dan hampir sferis pada F4 dan terdapat poripori yang dapat mempermudah cairan berpenetrasi ke dalam mikrokapsul sehingga mempercepat proses pelarutan furosemide pada semua formula. Semua formula memiliki permukaan yang tidak rata. Hal ini akibat dari kurang lamanya pengadukan dan ukuran partikel yang masih belum seragam. Gambar 1. Mikrokapsul dari keempat formula dengan menggunakan SEM perbesaran 50x 295

4 Berat Mikrokapsul yang didapat pada F1 = 1,8390 gram, pada F2 = 2,6076 gram, karena bahan aktif yang ditambahkan tidak tersalut sempurna. Diduga karena kecepatan pengadukan yang rendah sehingga penguapan pelarut yang digunakan berlangsung lambat akibatnya sebagian zat aktif berdifusi menuju fase pendispersi sehingga proses penjerapan yang terjadi kurang efektif, sedangkan berat mikrokapsul pada F3 = 4,5661 gram, dan F4 = 5,6336 gram. Berat mikrokapsul yang diperoleh pada F3 dan F4 melebihi berat mikrokapsul seharusnya, diduga karena terjerapnya span 80 ke dalam mikrokapsul Hasil selengkapnya Distribusi ukuran partikel mikrokapsul furosemid dari keempat formula dapat dilihat pada tabel di bawah ini : Tabel 1. Distribusi ukuran partikel dari keempat formula mikrokapsul No Diameter (µm) Diameter rata-rata (µm) Jumlah partikel % frekuensi F1 F2 F3 F4 F1 F2 F3 F , ,4 0 0, , ,5 1,3 3,1 2, , ,2 10,8 9,5 8, , ,2 12,8 11,3 10, , ,3 18,2 14,2 13, , ,7 14,1 14,5 17, , ,4 12,7 14,6 16, , ,0 9,5 15,1 13, , ,3 8,5 7,4 9, , ,1 8,0 4,7 4, , ,1 1,7 2,8 2, , ,0 1,9 1,7 1, , ,8 0,5 0,9 1,0 Jumlah Diameter panjang rata-rata (µm) % Frekuensi Diameter rata-rata (µm Gambar 2. Grafik persentase ) frekuensi terhadap diameter rata-rata. 296

5 Distribusi ukuran mikrokapsul ini bertujuan untuk melihat apakah mikrokapsul furosemid yang dibuat memiliki rentang ukuran yang sesuai dengan persyaratan mikrokapsul yaitu µm. Distribusi ukuran mikrokapsul dipengaruhi oleh jumlah PEG 6000 yang digunakan sebagai pembentuk dinding mikrokapsul, semakin besar jumlah PEG 6000 maka terjadi peningkatan ukuran partikel mikrokapsul yang dihasilkan. Kecepatan pengadukan juga mempengaruhi bentuk dan ukuran mikrokapsul, pada pengadukan yang lambat akan dihasilkan mikrokapsul dengan ukuran yang lebih besar karena selama proses pengadukan terbentuk tetesantetesan dengan ukuran yang besar, (Lachman et al., 1994, Sutriyo dkk., 2004) Pada penentuan kadar dan perolehan kembali furosemide yang terjerap dalam mikrokapsul pada F1 = 51,7±0,01%, F2 = 65,5±0,02%, F3 = 75.9±0,04%, dan F4 = 76,7±0,01% menunjukkan bahwa persentase perolehan kembali furosemid dalam mikrokapsul relatif rendah yaitu kecil dari 100%, hal ini dapat disebabkan karena kecepatan pengadukan yang lambat sehingga bahan aktif tidak tersalut dengan sempurna dan ikut terbuang bersama parafin cair. Hasil analisa mikrokapsul furosemid dengan menggunakan Spektroskopi Fourier Transformer Infra Red (FTIR), didapat bahwa pada gugus-gugus yang terdapat pada F1, F2, F3 dan F4 memiliki pita absorpsi yang sedikit berbeda dari furosemid murni hal ini kemungkinan karena adanya ikatan antar molekul furosemid dan PEG 6000, tetapi gugus-gugus fungsi yang muncul dengan ditunjukkan oleh bilangan gelombangnya, pada keempat formula memiliki kemiripan dengan bilangan gelombang gugus-gugus fungsi yang ada pada furosemid murni dan PEG 6000, tetapi ada beberapa gugus fungsi yang tidak tampak pada F2,F3 dan F4, disebabkan karena sedikitnya bahan aktif dibandingkan penyalut sehingga beberapa gugus fungsi tertutupi, dapat dilihat pada gambar di bawah ini : Gambar 3. Spektum IR dari senyawa murni Gambar 4. Spektum IR dari keempat formula mikrokapsul Hasil difraksi sinar-x, furosemid murni dan Furosemid PEG 6000 menghasilkan difraktogram dengan intensitas puncak yang tajam pada sudut-sudut tertentu. Hal tersebut menunjukan bahwa furosemid PEG 6000 murni dan berada dalam bentuk kristal. Penambahan polimer pada keempat formula menunjukan terjadi perubahan puncak yang lebih tinggi daripada furosemid murni. Peningkatan intensitas puncak yang tinggi pada mikrokapsul kemungkinan akibat adanya ikatan antar molekul antara furosemid dan PEG 6000 dapat dilihat pada gambar di bawah ini: Furosemid PEG 6000 Gambar 5. Difraktogram senyawa murni PEG

6 F1 F2 F3 F4 Gambar 6. Difraktogram keempat formula mikrokapsul Profil disolusi mikrokapsul furosemid selama 90 dibandingkan furosemid murni yaitu menit didapat bahwa pada menit ke-90 persen terdisolusi F1= 48,0±0,17%, F2 = 46,4±0,08%, 27,9±0,02% Hasil selengkapnya dapat dilihat pada gambar berikut : F3 = 51,4±0,12%, F4 = 57,7±0,02% lebih besar Gambar 7. Grafik persen terdisolusi (%) terhadap waktu (menit) KESIMPULAN Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan dapat disimpulkan bahwa: PEG 6000 dapat digunakan sebagai penyalut dalam pembuatan mikrokapul dengan teknik emulsifikasi penguapan pelarut dan dapat meningkatkan laju disolusi furosemide dalam mikrokapsul karena dapat meningkatkan persentase terdisolusi furosemide. DAFTAR PUSTAKA Murtaza, G., S. Ali khan, M. Najam-Ul-Haq, I. Hussain. (2014). Comperative Evalution of Various Solubility Enhancemet Strategies of Furosemid: Pak J Pharm Sci. Vol 27(4): Sutriyo, J. Djajadisastra, dan A. Novitasari. (2004). Mikroenkapsulasi Propanolol Hidroklorida dengan Penyalut Etil Selulosa Menggunakan Metoda Emulsifikasi Penguapan Pelarut: Majalah Ilmu Kefarmasian. Vol 1(2): Lukmanto, H. (2003). Informasi Akurat Produk Farmasi di Indonesia. Edisi II. Penerbit Buku Kedokteran EGC. Jakarta. hal Tjay, T.H., Rahardja, K. (2002). Obat-obat Penting: Khasiat, Penggunaan, dan Efek-Efek Sampingnya. Edisi VI. Jakarta:Penerbit PT. Elex Media Komputindo. Ganiswara, S.G. (1995). Farmakologi dan Terapi. Edisi IV, Jakarta: bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universits Indonesia 298

7 Grosser, T., Smyth, E.M., dan Fitzgerald, G.A.. (2011). Anti-inflammatory, Antipyretic, and Analgesic Agent; Pharmacology of Gout. In: Goodman and Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. Edisi Ke-12. New york: McGraw-Hill. Halaman Rowe, R.C., P.J. Sheskey and M.E. Quinn. (2009). Handbook of Pharmaceutical Exipient. Edisi keenam.usa. The pharmaceutical press. Istiyani, K. (2008). Mikroenkapsulasi Insulin. Universitas Indonesia press. Martin, Alfred Farmasi Fisik Jilid 2 Edisi 3. Jakarta: UI Press. Birnbaum,DT., Brannon-Peppas. (2003). Microparticle Drug Delivery Systems. Drug Delivery System in Cancer Therpy.Totowa: Humana Press. Lachman, L dan Lieberman, H.A. (1994). Teori dan Praktek Farmasi Industri (Edisi Kedua). Jakarta: UI Press 299