Peranan imunomodulator untuk penanganan penyakit

Transkripsi

1 Peranan imunomodulator untuk penanganan penyakit Rovina Ruslami, dr., SPPD, PhD Dept. Farmakologi dan Terapi FK Unpad

2 Sistem Imun Hampir semua penyakit berhubungan dengan sistem imun Sistim imun sangat berperan dalam patogenesis (& pengobatan) suatu penyakit. o Inflamasi, Infeksi o Penyakit autoimun, hipersensitifitas o Keganasan à Sistim imun dapat berubah (& dapat dimodulasi) Modulasi sistim imun: imunomodulator 5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 2

3 sehingga Imunomodulator mempunyai posisi yang penting dan prospektif dalam penanganan suatu penyakit Sangat populer: - Industri obat (25% obat baru di launch: imunomodulator) - Masyarakat namun, ada beberapa hal yang perlu diingat bersama 5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 3

4 Imunomodulator Senyawa/zat yang membantu memodulasi / meregulasi sistim imun. Regulasi à proses menormalkan / mengoptimalkan o Menekan (imunosupresan) o Meningkatkan (imunostimulan) o toleransi jaringan tubuh (tolerogen) 5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 4

5 Imunostimulan (Defisiensi sistim imun) - HIV - Infeksi - Keganasan tolerogen Blok ko-stimulasi Imunosupresan - Transplantasi organ - Penyakit autoimun - Rh. arthritis 5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 5

6 Mekanisme kerja imunomodulator 5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 6

7 Cascade yang kompleks dan rentan terhadap perubahan/perbedaan komposisi 5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 7

8 Tahap-tahap utama dalam respon imun Pengenalan Ag oleh APC Produksi IL1 Ekspresi IL2 dan sitokin lainnya Proliferasi dan diferensiasi limfosit (T & B) 5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 8

9 Antigen CD8 T cell 1 IL-2 4 Tc cells 2 3 IL-1 IL-2 Activated CD4 cell APC (macrophage, dendritic cell) CD4 cell IL-2 4 Plasma cells B cell 5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 9

10 Imunosupresan Antigen CD8 T cell 1 IL-2 4 Tc cells 2 3 IL-1 IL-2 Activated CD4 cell APC (macrophage, dendritic cell) CD4 cell IL-2 4 Plasma cells B cell 5/21/12 NR_Imunomodulator_

11 Imunostimulan Antigen CD8 T cell 1 IL-2 4 Tc cells APC (macrophage, dendritic cell) 2 3 IL-1 IL-2 Other cytokines CD4 cell IL-2 Activated CD4 cell 4 Plasma cells B cell 5/21/12 NR_Imunomodulator_

12 A. Imunosupresan 5/21/12 NR_Imunomodulator_

13 Kelainan imunologi Penolakan organ/jaringan transplan Penyakit autoimun Hipersensitifitas o Reaksi imun berlebihan à kerusakan jaringan Defisiensi imunologi o HIV 5/21/12 NR_Imunomodulator_

14 Penolakan organ/jaringan transplan Allograft dari individu lain Xenograft dari spesies lain Penolakan/rejeksi jaringan karena o mengenal MHC II yang berbeda à Tc merusaknya o juga mengeluarkan sitokin à makrofag o Graft vs. host disease (bone marrow transplant) 5/21/12 NR_Imunomodulator_

15 5/21/12 NR_Imunomodulator_

16 Penyakit autoimun Patogenesis o Hilangnya toleransi imunologi o Aktivasi sel T dan sel B autoreaktif à kerusakan jaringan o Ag asing yg menyerupai struktur/sel sendiri o Infeksi o Faktor genetik Contoh: o SLE o Rh, arthritis 5/21/12 NR_Imunomodulator_

17 Konsep pengobatan Sistim imun mempertahankan dan berpartisipasi dalam autoimunitas/hipersensitifitas/ dan penolakan organ transplan Pencegahan/pengobatan bisa diupayakan melalui pengenalan benda asing Respon imun terhadap diri sendiri à autoimunitas / hipersensitifitas Pemberian imunosupresan dapat mengendalikan kondisi dengan dasar diatas 5/21/12 NR_Imunomodulator_

18 Imunosupresan 1. Glukokortikoid (menghambat produksi sitokin) o Prednison 2. Inhibitor kalsineurin (inhibitor sel T spesifik - menghambat proses signaling) o o Cyclosporine Tacrolimus 3. Antiproliferatif/antimetabolik (sitotoksik) o o 4. Antibodi o Cyclophosphamide, Azathioprine MTX, mycophenolate mofetil (MMF) Muromonab CD3, ATG (antithymocyte globin), Rho(D) immuneglobin, Efalizumab 5/21/12 NR_Imunomodulator_

19 Obat imunosupresan Inhibitor sekresi sitokin Inhibitor sel T spesifik - inhibisi signaling Sitotoksik - Inhibisi proliferasi prednison antibodi 5/21/12 NR_Imunomodulator_

20 H sel T spesifik (Cyclosporin) Antimetabolik (Azathioprine) IFNγ IL- 2 Tc H sekresi sitokin (Steroids) Th CD4 TCR- CD3 MHC- II APC CD8 Tc IL- 2R MHC- I TCR- CD3 proliferation Tc Mφ Graft cells 5/21/12 NR_Imunomodulator_

21 a. Glucocorticoid Inhibisi ekspresi gen IL1 & TNF Penurunan aktivasi sel T Fungsi netrofil (kemotaksis) menurun Produksi Ab menurun Release kinin & pro-inflamatory cytokines menurun 5/21/12 NR_Imunomodulator_

22 a. Glucocorticoid Menurunkan reaksi imun dari hulu à selular & humoral Satu sisi: efektif/daya supresi kuat Namun lebih banyak efek samping o Hambatan pertumbuhan pada anak2 o Katarak (10%) o Gangguan tulang o Diabetes o Hiperlipidemia o Hipertensi o Mudah terinfeksi 5/21/12 NR_Imunomodulator_

23 b. Inhibitor sel T spesifik Cyclosphorine, tacrolimus, sirolimus Bekerja di sel à inhibisi signaling (calcineurin) à H proliferasi sel T dan skeresi IL2 indikasi: transplantasi organ bioavailabilitas oral: + 50% metabolisme via CYP system namun: toksisitas (!) 5/21/12 NR_Imunomodulator_

24 c. Sitotoksik/antimetabolik Antineoplastik yang juga akan menginhibisi proliferasi limfosit (sel T & B) à supresi sumsum tulang Contoh: o Azathioprine (imuran) à prodrug nucleotid anti-metabolite o Cyclophosphamide (cytoxan) à BM transplantation o MTX à menghambat dihydrofolate reductase o Mycophelonate mofetil à renal transplantation 5/21/12 NR_Imunomodulator_

25 d. Antibodi sbg imunosupresan Antithymocyte Ab (thd Ag di permukaan sel T) Lymphocyte/thymocyte immune globulins à lisis sel T & blok respon sel T Anti-CD3 monoclonal Ab à deplesi sel T Anti TNF- α Ab (Entanercept) Rh(D) immune globulin slg Rituximab (thd CD20 di sel B) CD19 DR Penyakit autoimun NHML Dll, dll.. 5/21/12 NR_Imunomodulator_ CD20 B lymphocyte CD22

26 Pemberian Imunosupresan 1. Pencegahan penolakan organ/jaringan transplan 2. Pengobatan penyakit autoimun 1. Lupus 2. Rh. Arrthritis 3. Chron s disease 4. Multiple sclerosis 3. Pengobatan keganasan 5/21/12 NR_Imunomodulator_

27 B. Imunostimulan 5/21/12 NR_Imunomodulator_

28 Prinsip umum Stimulasi imunitas selular dan / humoral pada pasien dengan defisiensi imun Derajat stimulasi relatif kecil Tetapi imunostimulan tidak hanya untuk pasien dgn defisiensi imun saja. 5/21/12 NR_Imunomodulator_

29 Kondisi klinis yang memerlukan Imunodefisiensi (HIV) Infeksi Keganasan/Ca 5/21/12 NR_Imunomodulator_

30 Imunostimulan: jenis-jenis a. Bacteria-derived products b. Synthetic drugs c. Cytokines Intravenous immune globulin (IVIG) Immunostimulatory MAbs BCG Levamisole, IMiDs ILs, CSFs, TNFs, IFNs IL-2 (with or without LAKs) IFN-γ enhances antigen presentation and NK activity, favors 1 responses G-CSF 5/21/12 NR_Imunomodulator_

31 a. bacterial-derived product : BCG Bacille Calmette-Guerin(BCG) Dari strain m.tb yang dilemahkan Merangsang release TNF- α dari makrofag Indikasi: Ca bladder Toksisitas: o Hipersensitifitas, syok, o Demam o Immune-complex disease 5/21/12 NR_Imunomodulator_

32 b. Synthetic drugs Levamisole-HCl o Anti helminth o Stimulasi limfosit, granulosit & makrofag à restore fungsi sel T& B o Indikasi: Ca colon (dengan 5-FU) IMiDs (Revimid, actimid) o thalidomide o M.O.A? à aktifasi sel T, NK; produksi IL2 o Indikasi: myeloma (in clinical trials) 5/21/12 NR_Imunomodulator_

33 Sistim imun & keganasan Hewan tanpa elemen sistim imun à Ca Manusia dengan defek sistim imun à Ca Sel Ca menghasilkan protein spesifik dikenal oleh sistem imun (sbg Ag) Dasar pengobatan Ca dengan imunostimulan: stimulasi sel T 5/21/12 NR_Imunomodulator_

34 5/21/12 NR_Imunomodulator_

35 5/21/12 NR_Imunomodulator_

36 c. cytokines Interleukin (IL) o IL2 à berikatan dengan IL2-R di sel T à proliferasi & diferensiasi sel T o meningkatkan efek antitumor sel Tc dan sel NK o Indikasi: Melanoma Colony Stimulating Factors (CSF) o G-CSF (untuk netropenia e.c kemoterapi) o GM-CSF (pasien dengan transplantasi sum-sum tulang) Interferon (IFN) o IFN-α (anti kanker) o IFN-β (kasus relaps MM) o IFN-γ (peny. Granulomatosis kronik) 5/21/12 NR_Imunomodulator_

37 Penggunaan IFN IFN-α (dari lekosit) o Anti viral, anti proliferatif o Melanoma maligna, renal cell Ca, kaposi s sarcoma IFN-β (dari fibroblas) o Anti viral, anti proliferatif o Multiple sclerosis relaps IFN-γ (dari limfosit) o Merangsang sel NK dan makrofag o Peny. Granulomatosis kronik 5/21/12 NR_Imunomodulator_

38 Intra venous immune globines (IVIG) o Imunisasi pasif - berisi IgG (tidak ada IgM) o Terapi pengganti pada kasus penyakit defisiensi imun primer Immunostimulatory mabs o Menghancurkan sel tumor dan menghambat pertumbuhan sel yang pro-angiogeik o Merangsang respon imun spesifik untuk tumor o Masalah: toksisitas 5/21/12 NR_Imunomodulator_

39 Beberapa hal yang perlu dipertimbangkan 5/21/12 NR_Imunomodulator_

40 Imunomodulator: stimulan/supresan? o Pada kondisi tertentu bisa menjadi pisau bermata dua o Imunomodulator dari bahan alam (à kompisisi dan processing dapat mempengaruhi efek) Anggapan bahwa: o Peningkatan dosis à efek lebih besar? à TIDAK SELALU o Yang mahal lebih berkhasiat? à BELUM TENTU o Bermanfaat juga pada orang yang sehat (pencegahan) à?? Pemakaian yang lama : toksik? 5/21/12 NR_Imunomodulator_

41 Imunomodulator bekerja parsial à efeknya relatif kecil Imunomodulator & Infeksi o Makin banyak bukti dan makin tinggi minat o Peranan antimikrobial masih ada (terapi kausal) o Imunomodulator sebagai terapi tambahan (complementary therapy) Pengembangan imunomodulator o Sumber dari alam: tanaman, binatang, mikrobial (probiotik) ataupun sintetis 5/21/12 NR_Imunomodulator_

42 Penemuan imunomodulator baru atau pengembangan yang sudah ada à DAPAT MELENGKAPI pengobatan yang sudah ada saat ini Pengembangan imunomodulator hendaklah juga melewati proses penelitian yang menyeluruh (pre klinik dan uji klinik) à informasi tetang safety & efficacy yang lengkap dan valid (bagi dokter dan pasien) Pemahaman lebih baik mengenai molecular MOA memberi peluang dalam pengembangan imunomodulator dimasa y.a.d 5/21/12 NR_Imunomodulator_