IMUNOHIPER-REAKTIF (AUTOIMUN) Anastasia S.P., M.Si., Apt.

Transkripsi

1 IMUNOHIPER-REAKTIF (AUTOIMUN) Anastasia S.P., M.Si., Apt.

2 OUTLINE PRESENTASI 1. Defenisi 2. Toleransi Sistem Imun 3. Faktor Penyebab 4. Mekanisme Terjadinya Autoimun 5. Mekanisme Kerusakan Jaringan 6. Kategori Penyakit Autoimun

3 Sistem Imun (Imunitas) Imunitas : suatu sistem perlindungan terhadap organisme/zat asing (antigen). 2 fungsi dasar : recognition dan response Critical point mampu dan tepat membedakan entitas self" dari "non-self" - dari penyerang

4 4 09/12/2016 Template copyright

5 PENDAHULUAN Autoimunitas adalah respon imun terhadap selfantigen yang disebabkan karena gagalnya selftolerance dari sistem imun (sel T dan sel B)

6 AUTOIMUNITAS - Definisi 6 09/12/2016 Respon imun terhadap antigen jaringan sendiri, gagal mekanisme normal yang berperan untuk mempertahankan self-tolerance sel B, sel T atau keduanya. mekanisme self-toleransi melindungi individu dari limfosit berpotensi diri reaktif Template copyright

7 7 09/12/2016 Autoimunitas self antigen aktivasi, proliferasi diferensiasi sel T sel efektor Antigen dalam autoimunitas adalah autoantigen, antibodi yg dibentuk disebut autoantibodi. Template copyright

8 TOLERANSI SISTEM IMUN Mekanisme untuk melindungi individu dari respon imun yang menyerang sel, jaringan atau organ tubuh sendiri (anti-self immune attack)

9 TOLERANSI SEL T & SEL B Toleransi Sentral Terjadi di organ limfoid primer (Timus dan sumsum tulang) Melibatkan seleksi negatif dan positif Toleransi Perifer Terjadi setelah pematangan sel T dan sel B. Tidak semua self-antigen dipresentasikan di organ limfoid primer.

10 Toleransi Sentral Seleksi positif : terjadi di korteks timus, timosit yang tidak berikatan atau berikatan lemah dengan molekul MHC akan mengalami apoptosis. Yang lolos seleksi akan matang menjadi CD4+ dan CD8+ Seleksi negatif : terjadi medula timus, penghilangan timosit yang dapat mengenali kompleks MHCself antigen (TCR dan Reseptor Ig yang autoreaktif)

11 Toleransi Perifer Tidak semua self-antigen diekspresikan pada saat seleksi negatif toleransi sentral Ada persyaratan afinitas dari self-antigen untuk memicu clonal deletion

12 Toleransi Perifer Melibatkan 3 mekanisme : 1. Apoptosis, aktivasi jalur caspase melalui reseptor Fas. 2. Anergi, sel T tidak teraktivasi karena tidak adanya sinyal dari molekul kostimulasi. CTL4 dapat terikat pada molekul B7 sehingga tidak terjadi interaksi dengan reseptor CD28 3. Pembentukan Treg, diferensiasinya dipengaruhi faktor transkripsi FoxP3. Treg dibentuk selama proses seleksi negatif untuk digunakan di perifer

13 FAKTOR PENYEBAB Faktor Intrinsik Genetika Hormonal Hormon stress Faktor ekstrinsik Mikroorganisme Toksin Faktor Terkait Sistem Imun Ketidakseimbangan sitokin

14 FAKTOR INTRINSIK Peran Gen Dalam Autoimun AIRE (Autoimmun Regulator), berperan menyajikan protein jaringan pada proses seleksi negatif. Gen FoxP3, berperan dalam diferensiasi sel Treg

15 Peran Gen Dalam Autoimun Presentasi antigen : Gen pengkode MHC I dan MHC II pada kromosom 6 Klirens autoantigen : Gen pengkode C1q Apoptosis : Pengkode Fas, yang berperan dalam aktivasi jalur caspase

16 Peran Hormon Sel Limfosit T dan B, makrofag mengekspresikan reseptor untuk estrogen. Estrogen dapat berpengaruh pada ekspresi molekul adhesi, sensitivitas apoptosis, dan produksi sitokin, yang semuanya dapat meningkatkan respon imun.

17 Peran Hormon Stress Glukokortikoid dan katekolamin Efek peningkatan atau penurunan imunitas Peningkatan hormon stress menghambat pelepasan IFNγ dan TNF-α, tetapi menstimulasi IL-4, IL-10 dan TGF-β Stres kronis dapat menyebabkan penurunan pelepasan glukokortikoid, memicu pelepasan IL-1 dan TNF-α yang secara bertahap menstimulasi respon imun

18 Faktor Eksternal (Lingkungan) Paparan Mikroorganisme (bakteri atau virus) : Pelepasan sequestered self antigen Protein mikroorganisme yang mimikri dengan protein tubuh

19 Toksin Toksin dapat mengubah ekspresi gen yang terlibat dalam respon imun, meliputi DNA secara langsung, reseptor atau elemen signalisasi sel.

20 FAKTOR TERKAIT SISTEM IMUN Ketidakseimbangan sitokin pada sistem imun spesifik dapat mempengaruhi timbulnya autoimunitas. Jaringan yang normal dapat mensekresikan sitokin yang berperan pada downregulasi sistem imun, misalnya sitokin antiinflamasi atau inhibitor sitokin. Ketidakseimbangan sitokin proinflamasi dan antiinflamasi pada organ dapat meningkatkan stimulasi respon imun terkait inflamasi.

21 MEKANISME AUTOIMUN

22 Molekular mimikri Ekspresi MHC-II Sequestered Antigen Cryptic Epitopes Poliklonal Limfosit B

23 Molekular Mimikri Beberapa virus atau bakteri dapat menghasilkan antigenik determinan yang identik dengan komponen sel host. Menginduksi respon imun yang akan menyerang patogen dan sel tubuh

24 Gangguan Ekspresi MHC-II Inflamasi pelepasan IFNγ upregulasi ekspresi MHC-II pada sel yang tidak umum mengekspresikan MHC-II APC akan mengaktivasi limfosit T yang awalnya memiliki afinitas yang rendah terhadap self-antigen Infeksi virus atau terapi IFNγ dapat menyebabkan sel epitel kelenjar tiroid mengekspresikan MHC-II

25 Pelepasan Sequestered Antigen Sequestered Antigen adalah antigen yang karena letak anatominya tidak terpajan dengan sel limfosit pada proses toleransi (retina mata, testis dan uterus). Perubahan anatomi, misalnya pada saat terjadi inflamasi (infeksi sekunder atau trauma) menyebabkan antigen ini terpajan ke sistem imun

26 Cryptic Epitope Cryptic epitope adalah sekuens asam amino dari patogen yang tidak dominan sehingga tidak mampu mengaktivasi sel T. Ada sel limfosit T yang dapat mengenali Cryptic epitope, bersifat autoreaktif. Apabila lolos dari seleksi klon dapat bersirkulasi dan berpeluang memicu reaksi autoimun

27 Aktivasi Poliklonal Limfosit B Diferensiasi dan proliferasi sel B tanpa bantuan Thelper Lipopolisakarisa dari bakteri gram (-), cytomegalovirus, atau EBV (Epstein-Barr virus) Sekresi antibodi yang dapat mengenali berbagai self antigen : aktin, miosin, tiroglobulin dan DNA

28 MEKANISME KERUSAKAN JARINGAN Antibodi Mediated Cell Mediated

29 Antibodi Mediated Diperantarai oleh IgM atau IgG IgG yang spesifik terhadap antigen yang terdapat di permukaan sel darah merah yang menyebabkan lisis sel melalui aktivasi komplemen Berikatan dengan reseptor pada permukaan sel dan menyebabkan gangguan fungsi dari dari target

30 Antibodi Mediated Kompleks Imun (Ag-Ab) di jaringan (mis : pembuluh darah) dapat mengaktifkan sistem komplemen Sistem komplemen akan menarik sel imun yang berperan dalam inflamasi Pelepasan mediator (protease atau spesies oksigen radikal) yang menyebabkan kerusakan jaringan

31 Cell Mediated CD4+ : melalui pelepasan sitokin dan autoantibodi CD8+ (Tc) membunuh sel melalui kontak langsung

32 KATEGORI PENYAKIT AUTOIMUN Penyakit Autoimun Organ spesifik Sistemik

33 33 09/12/2016 Penyakit Autoimun Spesifik Organ Target antigen unik organ tunggal atau kelenjar manifestasi sebatas organ itu. Kerusakan struktur dan fungsi organ respon langsung (mekanisme respon humoral maupun respon dimediasi sel) Antibodi mungkin mengalami overstimulasi atau memblok fungsi normal dari organ target. Terapi difokuskan pada penggantian fungsi organ Template copyright

34 34 09/12/2016 Penyakit Autoimun Non-Spesifik Penyebaran self-antigens adalah target untuk serangan autoimun Kerusakan mempengaruhi struktur seperti pembuluh darah, inti sel dll. Pengobatan ditujukan untuk menghambat aktivasi berlebihan dari sistem kekebalan tubuh Template copyright

35 Organ Spesifik Hashimoto s Thyroiditis : - Autoantibodi terhadap thyroglobulin dan thyroid peroxidase (protein untuk uptake iodin) - Hipotiroidisme (Menurunnya produksi hormon tiroid) - Reaksi hipersensitivitas tipe lambat inflamasi DM tipe 1 : - Autoimun terhadap sel beta pankreas - Diperantarai oleh sel Tsitotoksik (CTL), aktivasi makrofag menghasilkan sitokin untuk aktivasi pembentukan autoantibodi - Menginduksi ADCC atau lisis yang diperantariai oleh komplemen.

36 Organ Spesifik Myastenia Gravis Autoantibodi yang terikat pada reseptor asetilkolin pada otot, sehingga memblok aktivitas normal dari reseptor

37 Sistemik Lupus Eritomatosus Sistemik (SLE) : - Autoantibodi terhadap berbagai jaringan DNA, histon, sel darah merah, platelet, leukosit dan faktor pembekuan darah. - Autoantibodi terhadap RBC dan platelet menyebabkan anemia, trombositopenia.. - Imun kompleks dapat mengaktivasi sistem komplemen agregasi neutrofil

38 Sistemik Multiple Sceloris : - Sel T yang autoreaktif yang menyerang selubung mielin pada serabut saraf. - Kerusakan selubung mielin menyebabkan disfungsi neuron, (mati rasa, paralisis anggota gerak, kehilangan penglihatan) - Kemungkinan penyebab, infeksi virus tertentu misalnya virus Epstein-Barr (EBV

39 Sistemik Artritis Rheumatoid : - Produksi autoantibodi (faktor rheumatoid) yaitu IgM yang terikat pada IgG normal terdapat di bersirkulasi. - Kompleks IgM-IgG terdeposit di sendi mengaktifkan sistem komplemen rekruitment sel fagositik inflamasi sendi

40 Terapi Penyakit Autoimun 40 09/12/2016 Idealnya: harus ditujukan hanya mengurangi respon autoimun tanpa mengabaikan keutuhan sistem kekebalan tubuh. Tidak menyembuhkan hanya palliatif, bertujuan untuk mengurangi gejala kualitas pasien Prinsip kerja : penekanan spesifik dari sistem kekebalan tubuh Template copyright

41 41 09/12/2016 The key to treating autoimmunity is immunomodulation Template copyright

42 42 09/12/2016 Pilihan Obat Anti-inflammatory drugs (NSAIDS, Corticosteroids) Immunosuppressant drugs (Methotrexate) Radiation Plamapheresis Cell Blocking Reagents acd20 (Rituxan) acd3 (Teplizumab) Cytokine Blocking Reagents TNF (Humira, Enbrel) Template copyright

43 43 09/12/2016 Obat imunosupresif umumnya memperlambat proliferasi limfosit (kortikosteroid, azathioprine, dan cyclophosphamide) Resiko infeksi atau perkembangan kanker >> cyclosporin A atau FK506 yang agak lebih selektif untuk mengobati autoimun. Prinsip kerja: Memblok transduksi sinyal dimediasi oleh reseptor T- sel hanya menghambat sel T yang diaktifkan antigen Template copyright

44 44 09/12/2016 Pendekatan Terapi (Future) 4 pendekatan umum untuk terapi yang sedang dieksplorasi : 1. mengubah ambang aktivasi kekebalan, 2. modulasi respons antigen-spesifik, 3. membangun kembali sistem kekebalan tubuh dengan autologous atau sel batang alogenik, 4. menyelamatkan organ target. Template copyright

45 45 09/12/2016 Karakteristik Hewan Model untuk Autoimun terjadi spontan (lupus sistemik pada tikus) oleh tindakan eksogen seperti imunisasi (encephalomyelitis alergi eksperimental - EAE) Penyakit karena manipulasi genetik (IL-2, Fas) atau hewan transgenik (Bcl-2, HLA-B27) (SLE, RA, IBD) Template copyright

46 46 09/12/2016 ***Remember*** Autoimmunity is a failure of tolerance! Knowing the tolerance mechanisms the immune system uses, will help you better understand autoimmune diseases! Template copyright

47 TERIMA KASIH

48 DAFTAR PUSTAKA Bellone, M. (2005). Autoimmune Disease : Pathogenesis. Encyclopedia of Life Sciences, 1-8. Bollon, B. (2012). Cellular and Molecular Mechanism of Autoimmune Disease. Toxicologis Pathology, 40 : Janeway, C.A., Travers, P., Walprot, M. (2008). Janeway s Immunobiology 8 th Edition. Garland Sciences Taylor & Francis Group, London, United Kingdom. Owen, J., Punt, J., Stranford, S.A., Jones, P.P. (2013). Kuby Immunology 7 th Edition. W.H. Freeman and Company, New York.