The Role of Mucoactive Agents in Management of Respiratory Disease: A Further Approach of Treatment

Transkripsi

1 The Role of Mucoactive Agents in Management of Respiratory Disease: A Further Approach of Treatment Prof. Dr. Wiwien Heru Wiyono, Ph.D, Sp.P(K), FCCP

2 Penyakit penyebab utama kematian Global surveillance, prevention and control of Chronic Respiratory Diseases: A comprehensive approach. WHO. 2007

3 Beban Terbesar secara Global Global surveillance, prevention and control of Chronic Respiratory Diseases: A comprehensive approach. WHO. 2007

4 Penyebab penyakit pernapasan Global surveillance, prevention and control of Chronic Respiratory Diseases: A comprehensive approach. WHO. 2007

5 PPOK di tahun 2020 PPOK dapat menjadi penyebab kematian terbesar ketiga di tahun Ischaemic heart disease Cardiovascular disease Lower respiratory infection Diarrhoeal disease Perinatal disorders COPD Tuberculosis Measles Road traffic accident Lung cancer 1 st 2 nd 3 rd 4 th 5 th 6 th 7 th 8 th 9 th 10 th Ischaemic heart disease Cardiovascular disease COPD Lower respiratory infection Lung cancer Road traffic accident Tuberculosis Stomach cancer HIV Suicide Murray CJ & Lopez AD. Lancet 1997;349:

6 Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD Diagnosis of COPD SYMPTOMS shortness of breath chronic cough sputum EXPOSURE TO RISK FACTORS tobacco occupation indoor/outdoor pollution SPIROMETRY: Required to establish diagnosis 2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

7 Non Immune Defense Mechanism 1. Refleks batuk 2. Mucociliary clearance Nicod LP. Eur Respir Rev. 2005; 14(95): 45-50

8 Klasifikasi Batuk Batuk dapat dikelompokkan menjadi batuk akut dan kronik dan Secara klinis, batuk terbagi menjadi batuk produktif dan batuk kering

9 Mucociliary Clearance merupakan mekanisme dasar saluran pernapasan, melindungi mukosa di saluran pernapasan dari partikel dan mikroorganisme yang terhirup Clarke SW, Pavia D. Br J Clin Pharmac. 1980; 9:

10 Mucociliary Apparatus Lapisan mukus Cairan perisilier Lapisan permukaan epitel Sel epitel bersilia Sel tanpa silia (Goblet) Kelenjar submukosa Clarke SW, Pavia D. Br J Clin Pharmac. 1980; 9:

11 Sel- sel Epitel Permukaan Jalan Napas & Kelenjar Submukosa McCray PB, Welsh MJ. Transport function of airway epithelia and submucosal glands. In: Pulmonary disease and disorder. 4 th ed. Philadelphia: The Mc Graw Hill Company

12 Mucociliary clearance dust particles mucus Gel layer Sol layer cilia Bronchial wall epithelium Goblet cell Mucous gland Ditentukan oleh: -produksi lapisan mukus oleh sel-sel goblet & kelenjar mukus -pergerakan kinetik dari silia

13 Fungsi mucociliary clearance Fungsi proteksi Membersihkan partikel yang terperangkap oleh mukus dan mengangkut sel-sel yang mati/menua. Antimikrobial (enzim pada lapisan sol/gel) Melembabkan Penyekat/isolasi ( mencegah kehilangan panas dan kelembaban) NOTE: No cilia or mucus in lower airways (respiratory bronchioles on down) Mukus juga melindungi struktur epitelial dari material toksik. Fahy JV, Dickey BF. N Engl J Med. 2010;363;

14 Faktor-Faktor yg Mempengaruhi Mucociliary Clearance Hidrasi yg optimal di jalan napas Meningkatkan asupan cairan (oral / IV) Menghilangkan faktor penyebab Asap rokok, polusi, alergen Optimalisasi tracheobronchial clearance Penggunaan terapi mukolitik Menekan reaksi inflamasi Fahy JV, Dickey BF. N Engl J Med. 2010;363;

15 Cilia Paru-paru manusia mengandung 0,5 m 2 epitel bersilia Cilia beat frequency berperan dalam MCC Nicod LP. Eur Respir Rev. 2005; 14(95): 45-50

16 Interaksi cilia dan mukus Knowles and Boucher. J Clin Invest. 2002: 109: 571-7

17 Mukus Produk dari sel goblet dan kelenjar submukosa Secara normal mukus yang disekresikan <10 ml/hari Berperan sebagai 1 st line defense dan melindungi saluran pernapasan bawah Hess DR. Respir Care. 2007; 52(10):

18 Mukus Rose MC, Voynow JA. Physiol Rev.2006.

19 Mukus terdiri dari Struktur & Fungsi Mukus di Jalan Napas 97% air Musin adalah glikoprotein besar (3x10 6 ) 50% - 90% karbohidrat 18 gen mengkode musin pada genom manusia 3% padat (musin, musin non-protein, elektrolit, lemak & debris-debris seluler) Rose MC, Voynow JA. Physiol Rev.2006.

20 Produksi Mukus MUC5AC & MUC5B didapatkan ekspresinya kuat pada sistem pernapasan Pada individu sehat MUC5AC Goblet cells MUC5B SMG Alergi : MUC5AC ( x) Asma & perokok : MUC5B PPOK & CF : MUC5B (40x)

21 Produksi Mukus Rose MC, Voynow JA. Physiol Rev.2006.

22 Sistem Pernapasan Kelenjar/Sel Goblet Cells Gel phase Sol phase Kelenjar Bronkial/Seromukosa : - Sel serous, memproduksi sekresi serous (watery) - Sel mucous, memproduksi sekresi mucous (sticky) Sel Goblet: - memproduksi sekresi mucous Sel Clara: - dipercaya memproduksi sekresi serous dan surfaktan Alveolar Type II/Pneumocyte Type II cells : - memproduksi surfaktan

23 Surfaktan Surfaktan memegang peranan penting pada ciliary dan non-ciliary clearance paru-paru.

24 Peranan Surfaktan: Anti-aglomerasi dan Anti-glue Efek Anti-aglomerasi Surfaktan mengurangi kohesivitas antara partikel mukus, mencegah pembentukan mukus yang lebih besar/yang sulit diekspektorasi Efek Anti-glue Memfasilitasi fase gel untuk lebih mudah bergerak menujur fase sol, mengurangi kelengketan mukus pada dinding bronkus

25 Defisiensi Surfaktan Pada gangguan pernapasan seperti PPOK, batuk dan flu, defisiensi surfaktan dapat terjadi. Merokok mengarah pada kerusakan surfaktan bronkial yang hampir segera. Merokok juga menyebabkan kerusakan sel epitel. 1. Lusuardi M, et al. Respiration. 1992; 59(suppl1): 28-32; 2. Scott JE. Tobacco Induced Disease. 2004; 2(1): 3-25.

26 Mukus Abnormal Saat sistem imun melemah, bakteri atau virus dapat terperangkap di lintasan pernapasan. Sebagai mekanisme pertahanan, diproduksi mukus yang lebih banyak. Mukus yang diproduksi memiliki viskositas yang abnormal dan lengket pada bronkus, serta melapisi silia dan mengganggu "conveyor belt function". Jika mukus tidak dikeluarkan dengan baik, mukus dapat terakumulasi dan menjadi lebih kental sehingga menyebabkan batuk yang mengiritasi dan menyakitkan. Hess DR. Respir Care. 2007; 52(10):

27 Management Meningkatkan ketebalan dari lapisan sol - Penguapan uap air/saline/cairan elektrolit Mengubah konsistensi lapisan gel - Mukolitik seperti bromhexine (Bisolvon), carbocysteine, acetylcysteine Mengurangi kekentalan lapisan gel, aktivitas mucosilier - Ambroxol Memperbaiki aktifitas sel bersilia - Beta-2 agonist Merangsang kelenjar bronkial untuk mensekresi mukus yang lebih - Guaifenesin

28 Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD Diagnosis of COPD Mucolytics: Patients with viscous sputum may benefit from mucolytics; overall benefits are very small. UPDATED Global Initiative for Chronic Obstructive 2013 Global Lung Initiative Disease for Chronic Obstructive Lung Disease

29 Expectorants Hypertonic saline, Guaifenesin Mucoregulators Mucolytics Mucokinetics Mucoactive Agents Carbocysteine, Anticholinergics, Glucocorticoids, Macrolids N-Acetylcysteine, N-Acysteline, Erdosteine, Dornase-α, Gelsolin, Tymosin-ß4, Dextran, Heparine Broncodilators, Bromhexine, Ambroxol, Surfactant Rogers, DF. Respir Care. 2007;52(9):

30 Ekspektoran Ekspektoran dapat meningkatkan sekresi mucin dan/atau meningkatkan hidrasi mukus hingga membentuk sejumlah volume mukus yang dapat dikeluarkan. Obat batuk jenis ini dapat menginduksi terjadinya batuk untuk mengeluarkan mukus. Aerosol hypertonic saline meningkatkan volume sekresi dan/atau hidrasi Guaifenesin- menstimulasi sistem kolinergik dan meningkatkan sekresi mukus Rogers, DF. Respir Care. 2007;52(9):

31 Mukoregulator Mukoregulator termasuk obat yang tidak berperan langsung pada saluran napas, tetapi dapat mengurangi proses hipersekresi mukus kronik melalui penurunan aktivitas antiinflamasi atau menghambat aspek fisiologi mukus tertentu Carbocysteine mempengaruhi viskoelastisitas mukus Antikolinergik menghambat sekresi mukus yang diinduksi saraf kolinergik. Glukokortikoid menurunkan inflamasi pernapasan dan sekresi mukus. Macrolids menurunkan inflamasi pernapasan dan sekresi mukus. Rogers, DF. Respir Care. 2007;52(9):

32 Mukolitik Mukolitik bekerja dengan mengurangi viskositas/kekentalan mukus. Mucin respiratori juga mengandung ikatan disulfida yang berperan dalam membentuk struktur mucin. Mukolitik mengandung gugus sulfhidril yang dapat memecah ikatan disulfida sehingga berpotensi mengurangi viskositas mukus. N-Acetylcysteine memecah ikatan disulfida dalam polimer musin Erdosteine meningkatkan transport mukus Rogers, DF. Respir Care. 2007;52(9):

33 Mukokinetik Senyawa mukokinetik dapat meningkatkan pergerakan mukus sehingga meningkatkan pengeluaran mukus melalui batuk. Ada beberapa jenis obat yang bekerja dengan menurunkan aderen mukus sehingga kelengketan mukus pada epitel berkurang dan pergerakan mukus dapat bertambah serta mukus lebih mudah dikeluarkan. Bronkodilator memperbaiki batuk dengan meningkatkan aliran ekspirasi dan sekresi Ambroxol meningkatkan produksi surfaktan, menghambat kanal klorida, menurunkan viskositas sekresi Surfaktan mengurangi adesi permukaan antara mukus dan saluran napas Bromhexine Rogers, DF. Respir Care. 2007;52(9):

34 Mekanisme Kerja Bromhexine Mencegah pembentukan serabut AMPS (Acid Mucopolysaccharide) di dalam sel goblet dan kelenjar mucus. Memecah fragment/serabut AMPS yang sudah terbentuk sehingga mengurangi kekentalan dahak 1 Mengaktifkan kerja silia (rambut getar di saluran pernapasan) sehingga transport mucus diperbaiki 2 Memperbaiki difusi antara pembuluh darah dan saluran pernafasan (difusi vaso-bronkial) 3 1. Sasaki, H, et al. Basic Pharmacology and Therapeutics. 1979; 7(10): ; 2. Thomson, M.L, et al. Brit. J. Dis. Chest. 1974; 68:21-27; 3. Tsuda, M. Basic Pharmacology and Therapeutics. 1980; 8(4).

35 Bromhexine Inhalasi dalam pengobatan Bronkiolitis pada Bayi Studi klinis terbaru tahun 2010 pada pengobatan bronkiolitis pada 330 pasien yang berusia 1,5 sampai dengan 14 bulan dengan penggunaan kombinasi Epinephrine inhalasi dan Bromhexine inhalasi. % infants that showed improvement from previous day * Change in PaO2 over time * ** ** Epinephrine + Saline Epinephrine + Bromhexine Saline only Time of PaO2 measurement # (day) # Each measurement was taken in the morning, before initiation of treatment *control group vs others; Day 1 (P=0.002), Day 2 (P=0.034) **study group vs others; Day 3 (P=0.08), Day 4 (P=0.003) Control group: Epinephrine + Saline Study group: Epinephrine + Bromhexine Placebo group: Saline only Sarrell, EM, et al. J Pediatr Infect Dis ;5:

36 Bromhexine Inhalasi dalam pengobatan Bronkiolitis pada Bayi Bronchiolitis caregiver diary (BCD) score BCD Score in different treatment group * ** ** Epinephrine + Saline Epinephrine + Bromhexine ** ** Saline only Baseline Day 1 Day 3 Day 5 Day 7 *control group vs others (P<0.0001) **study group vs others (P<0.0001) Control group: Epinephrine + Saline Study group: Epinephrine + Bromhexine Placebo group: Saline only Kesimpulan: Pemberian kombinasi Epinephrine inhalasi dan Bromhexine inhalasi menunjukkan perbaikan klinis lebih cepat dibandingkan pemberian Epinephrine saja. Sarrell, EM, et al. J Pediatr Infect Dis ;5:

37 Sinergis dengan Antibiotik p=0.022 p=0.008 Adanya peningkatan angka kesembuhan yang bermakna pada kelompok Bromhexine Roa, C.C., et al. Arzneim-Forsch./Drug Res. 1995;45(1), Nr.3:

38 Bromhexine vs N-Acetylcysteine Kasus pada Anak dengan Bronkitis Akut Cammuri S. et al. Gaza Med Ital. Arch Sci Med. 1990; 149:45-8

39 Bromhexine vs N-Acetylcysteine Kasus pada Anak dengan Bronkitis Akut Cammuri S. et al. Gaza Med Ital. Arch Sci Med. 1990; 149:45-8

40 Antioxidant Activity of Bromhexine: a Pulse Radiolysis Study Konstanta Kecepatan Rata-Rata k 2 (x10 5 M -1 s -1 ) Konstanta Kecepatan Orde Dua dari Reaksi O 2 - dengan NAC dan Bromhexine Spontaneous NAC Bromhexine k 2 senyawa/ OH (x10 10 M -1 s -1 ) Konstanta Kecepatan Reaksi Radikal OH dengan NAC dan Bromhexine NAC Bromhexine Keterangan: NAC = N-acetyl-L-cystein Spontaneous = Reaksi spontan antar molekul radikal superoksida (tanpa katalisator) O 2 - = radikal superoksida OH = radikal hidroksil radikal bebas = penyebab terjadinya kerusakan sel Felix K, et al. Life Sci. 1996; 59(14):

41 Antioxidant Activity of Bromhexine: Diskusi: a Pulse Radiolysis Study Bromhexine memiliki struktur (gugus aromatik) yang berperan dalam menghasilkan efek antioksidan. Bromhexine memiliki cakupan aktivitas antioksidan yang lebih luas (terhadap radikal O 2 - dan radikal OH) dibandingkan dengan NAC yang hanya bereaksi dengan radikal OH. Sifat antioksidatif Bromhexine secara klinis berhubungan dengan penanganan kerusakan paruparu akibat oksidan (radikal) yang diinduksi oleh keadaan inflamasi dan/atau polutan lingkungan. Felix K, et al. Life Sci. 1996; 59(14):

42 Injeksi Bromhexine pada Bronkopneumonia Post-operasi Bromhexine merupakan turunan sintetik vasicine yang dapat mengurangi viskositas sputum meningkatkan kecepatan mucociliary clearance Pada penelitian S.A. Hargrave, et al. diteliti pengunaan injeksi bromhexine (8 mg/ 4ml) secara intramuskular hingga hari ke-5 setelah operasi terhadap kejadian bronkopneumonia post operasi. Bronkopneumonia post operasi ditandai oleh adanya sputum purulen yang kental, demam di atas 38,5 o C dan kelainan radiologi. Hargrave SA, et al. Brit. J. Dis. Chest. 1975; 69:

43 Injeksi Bromhexine pada Bronkopneumonia Post-operasi 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% * P<0.05 Kejadian Bronkopneumonia Post-operasi Bromhexine Kontrol 25% 34% Seluruh pasien * 35% 60% Pasien risiko tinggi Kejadian bronkopneumonia post operasi terjadi lebih sedikit pada kelompok Bromhexine (25%) dibandingkan dengan kontrol (34%) pada pasien yang diteliti. Pada pasien risiko tinggi, kejadian bronkopneumonia pada kelompok Bromhexine (35%) lebih rendah dibandingkan kontrol (60%) dengan nilai P<0,05. Hargrave SA, et al. Brit. J. Dis. Chest. 1975; 69:

44