CURRICULUM VITAE. Nama : Prof. Dr. Wiwien Heru Wiyono, Ph.D, Sp.P(K), FCCP NIP :

Transkripsi

1 CURRICULUM VITAE Nama : Prof. Dr. Wiwien Heru Wiyono, Ph.D, Sp.P(K), FCCP NIP : Pekerjaan : Staf pengajar Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI/ SMF Paru RS Persahabatan Jakarta Pangkat / Gol : Guru Besar / Pembina Tingkat I Gol IV/c Jabatan : KPS Pulmonologi FKUI Wakil Ketua Kolegium Pulmonologi Indonesia Tempat/ tanggal lahir : Jakarta / Alamat Rumah : Jl.Mustika II / 30 Rawamangun, Jakarta Timur Alamat Kantor : Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI/ SMF Paru RS Persahabatan Jl. Persahabatan, Rawamangun, Jakarta Timur Telepon : Fax : wiyono_heru@yahoo.com

2 Riwayat Pendidikan SD : SD Bintang Kejora Jakarta 1971 SMP : SMP Bunda Hati Kudus Jakarta 1974 SMA : SMAN 4 Jakarta 1977 Dokter : FKUI 1984 Doktor/Ph.D : Second Internal Department School of Medicine, Spesialis Paru : FKUI 1998 Hiroshima University, Japan 1996 Spesialis Paru Konsultan : Kolegium Pulmonologi Indonesia 2004 Guru Besar Pulmonologi : Universitas Indonesia 2009

3 Organisasi Sekretaris Umum Pengurus Pusat PDPI Anggota IDI 1984 s/d sekarang Anggota American College of Chest Physician Anggota Asia Pasific Society of Respirology Anggota European Respiratory Society Ketua Bidang Organisasi Pengurus Pusat Yayasan Asma Indonesia Anggota Perhimpunan Ultrasonografi Kedokteran Indonesia Anggota Persatuan Onkologi Indonesia Anggota Perhimpunan Bronkoskopis Indonesia

4 Riwayat Pekerjaan Dokter jaga RS Pelni, Jakarta 1984 Kepala Puskemas Kayu Kunyit, Bengkulu Selatan Peserta PPDS Pulmonologi FKUI/ RS.Persahabatan Staf Pengajar Dep. Pulmonologi FKUI 1998 s/d sekarang Anggota Persatuan Onkologi Indonesia Anggota Perhimpunan Bronkoskopis Indonesia

5 Award Young Investigator Award. 3 rd World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Diseases (WASOG) Meeting, Los Angeles, USA 8-11 September 1993 Young Investigator Award in Health and Medical Science from University of Indonesia 2000 Juned Pusponegoro Award, runner up of author contest from Indonesian Medical Journal (category of original article) 2006 Juned Pusponegoro Award, runner up of author contest from Indonesian Medical Journal (category of research article) 2007

6 Wiwien Heru Wiyono Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI / RS Persahabatan, Jakarta

7 Pendahuluan Sistem pernapasan memiliki mekanisme pertahanan terhadap pajanan dari lingkungan sekitar oleh patogen, partikel & bahan kimia beracun Mekanisme pertahanan ini ditentukan oleh lendir saluran napas (gel ekstraselular terdiri dari air & mucins (protein berat glicosylated) Mukus akan menangkap partikel toksin diangkut dengan pergerakan silia & batuk

8 Pendahuluan Perubahan sistem mukosiliar Paru-paru rentan terhadap cedera Produksi mukus berlebih & penurunan bersihan mukosiliar akan memperberat kondisi Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK)

9 Sel- sel Epitel Permukaan Jalan Napas & Kelenjar Submukosa McCray PB, Welsh MJ. Transport function of airway epithelia and submucosal glands. In: Pulmonary disease and disorder. 4 th ed. Philadelphia: The Mc Graw Hill Company

10 Mucus terdiri dari Struktur & Fungsi Mukus di Jalan Napas 97% air 3% padat (musin, musin nonprotein, elektrolit, lemak & debris-debris seluler) Musin adalah glikoprotein besar (3x10 6 ) 50% - 90% karbohidrat 18 genes mengkode musin pada genom manusia Rose MC, Voynow JA. Respiratory tract mucin genes and mucin glycoproteins in health and disease. Physiol Rev.2006.

11 Rose MC, Voynow JA. Respiratory tract mucin genes and mucin glycoproteins in health and disease. Physiol Rev.2006.

12 PRODUKSI MUKUS MUC5AC & MUC5B didapatkan ekspresinya kuat pd sistem pernapasan Pd individu sehat MUC5AC MUC5B Goblet cells SMG Alergi : MUC5AC ( x) Asma & perokok : MUC5B PPOK & CF : MUC5B (40x)

13 Produksi Mukus Rose MC, Voynow JA. Respiratory tract mucin genes and mucin glycoproteins in health and disease. Physiol Rev.2006.

14 Mucociliary clearance dust particles mucus Gel layer Sol layer cilia Bronchial wall epithelium Goblet cell Mucous gland Ditentukan oleh: -produksi lapisan mukus oleh sel-sel goblet & kelenjar mukus) -pergerakan kinetik dari silia

15 Fungsi bersihan mukosiliar Fungsi proteksi Membersihkan partikel yang terperangkap oleh mukus dan mengangkut sel-sel yang mati/ menua. Antimikrobial (enzim pada lapisan sol/gel) Melembabkan Penyekat/isolasi ( mencegah kehilangan panas dan kelembaban) NOTE: No cilia or mucus in lower airways (respiratory bronchioles on down) Mukus juga melindungi struktur epitelial dari material toksik. Fahy JV, Dickey BF. Airway mucus function and dysfunction. N Engl J Med. 2010;363;

16 Cairan permukaan/ Airway Surface Liquid(ASL) ASL mengandung berbagai molekul yg penting dalam innate airway defence yg diperlukan untuk menjaga jalan napas tetap steril karena memiliki kemampuan antimikroba. Volume & komposisi dari ASL ditentukan oleh transpor aktif ion Na + & Cl - serta pergerakan pasif air melewati lapisan semipermiabel epitel pernapasan. Integitas, komposisi ASL yg optimal dan kemampuan mempertahankan keseimbangan cairan akan menjaga efektifitas transpor mukosiliar McCray PB, Welsh MJ. Transport function of airway epithelia and submucosal glands. In: Fishmans, editors. Pulmonary disease and disorder. 4 th ed. Philadelphia: The Mc Graw Hill Company p

17 Fungsi Utama ASL Barier fisikal terhadap patogen, polutan & iritan yang terinhalasi. Mengenali & menangkap patogen yang terinhalasi dieliminasi dgn mukosiliar Lapisan waterproof yang melindungi jalan napas dari dehidrasi.

18 Fungsi utama ASL Melembabkan udara yg diinhalasi Aktifitas mukosiliar & efektifitas refleks batuk Antibakteri, antioksidan & antiprotease di jalan napas Kapasitas membafer ph Regulasi respons inflamasi di jalan napas

19 Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) PPOK merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas di negara maju Lebih dari 15 juta pasien menderita PPOK di Amerika dan dalam dekade terahir terus mengalami peningkatan Prevalensi, morbiditas dan mortalitasnya berbedabeda antar negara, tergantung prevalensi merokok, polusi udara akibat pembakaran hutan, daerah industri, maupun akibat kendaraan bermotor yang terbukti sebagai faktor risiko PPOK Dikutip dari : GOLD 2010

20 PPOK Keluhan batuk kronik dengan sputum yg banyak sering dikeluhkan, tetapi sering terabaikan dalam tatalaksana pasien PPOK Kondisi kronik dan progresif pada PPOK sering diperberat oleh periode eksaserbasi yang ditandai peningkatan gejala batuk, sesak, disertai produksi sputum yang bertambah purulen. Eksaserbasi akut merupakan penyebab utama kunjungan ke IGD dengan risiko perawatan dan kematian yang tinggi Dikutip dari : GOLD 2010

21 Anatomi jalan napas Fahy JV, Dickey BF. Airway mucus function and dysfunction. N Engl J Med. 2010;363;

22 PPOK Inflamasi kronik pada bronkitis kronik / PPOK Peningkatan produksi mukus yang berlebihan, disertai penurunan fungsi bersihan mukosiliar Hipersekresi mukus kronik berhubungan dengan penurunan VEP 1 dan peningkatan mortalitas pada PPOK Rudolf M, Bellamy D, Burril P. Mucolytic therapy in patients with diagnosed COPD. Guideline.2005;25:120-3.

23 Response of Airway Secretory Cells to Acute/Chronic Challenge Rose MC, Voynow JA. Respiratory tract mucin genes and mucin glycoproteins in health and disease. Physiol Rev

24 Perez-Vilar J. Mucin granule intraluminal organization. Am J Respir Cell Mol Biol.

25 West JB. Obstructive disease. In: Pulmonary Pathophysiolgy the Essential. 7 nd ed. Philadelphia: Lippincottt Williams & Wilkins

26 Faktor-Faktor yg Mempengaruhi Bersihan mukosilier Hidrasi yg optimal di jalan napas Meningkatkan asupan cairan (oral / IV) Menghilangkan faktor penyebab Asap rokok, polusi, alergen Optimalisasi tracheobronchial clearance Penggunaan terapi mukolitik Menekan reaksi inflamasi Fahy JV, Dickey BF. Airway mucus function and dysfunction. N Engl J Med. 2010;363;

27 Manejemen Hipersekresi Mukus Meningkatkan ketebalan lapisan sol air Saline (NaCl/RL) Ekspektoran Merubah konsistensi lapisan gel Mukolitik Meningkatkan aktivitas silia Simpatometik bronkodilator Kortikosteroid

28 Terapi Mukus Hipersekresi Menurunkan produksi musin Glukokortikoid,Erb-reseptor inhibitor Menurunkan sekresi musin MARCKS-inhibitor(myristoylate),Botulinum neurotoxins Meningkatkan bersihan mukus Physical measures,bronchodilators, inhalan donase alfa, inh hipertonic salin,n-acetylcystein, manitol,p2y2,ctfr modulation, epithelial sodium channel modulation,actin filamendepolymer agent Manajemen infeksi di jalan napas Antibiotic (inh, oral, IV), inhaled aztreonam Fahy JV, Dickey BF. Airway mucus function and dysfunction. N Engl J Med. 2010;363;

29 Terapi Hipersekresi mukus pada PPOK Merubah komposisi lapisan sol - inhalasion air/ saline/ keseimbangan elektrolit Merubah konsistensi dan struktur lapisan gel - mucolitik : Bromhexine (Bisolvon), carbocysteine, acetylcysteine Menurunkan viskositas struktur lapisan gel - Ambroxol Meningkatkan aktifitas mukosiliar - Beta-2 agonist Memicu kelenjar bronkial untuk meningkatkan sekresi mukus - Guaifenesin Neil CT, Other therapi. In Barnes PJ, Drosen JM, editors. Text book of Basic mechanism and clinical management asthma and COPD. California: Elsevier P

30 Mukolitik pada PPOK Rudolf M, Bellamy D, Burril P. Mucolytic therapy in patients with diagnosed COPD. Guideline.2005;25:120-3.

31 Mukolitik Pada PPOK Rudolf M, Bellamy D, Burril P. Mucolytic therapy in patients with diagnosed COPD. Guideline.2005;25:120-

32 Fungsi Mukolitik Melemahkan ikatan intramolekular pada rantai glikoprotein Memutus ikatan disulfida Merubah ph melemahkan gugus gula pada rantai glikoproten Merusak struktur protein (Proteolysis) enzim proteolisis Merusak struktur DNA pada mukus

33 Fungsi Mukolitik Memutus ikatan disulfida bromhexine memutus rantai dgn mensubtitusi dengan radikal sulfidril HS

34 Fungsi Mukolitik Merubah ph Larutan 2% NaHCO 3 digunakan untuk meningkatkan ph,sehingga rantai karbohidrat pada mukus menjadi lemah Dapat diberikan melalui injeksi langsung intratrakeal /aerosolized (2-5 ml) Proteolysis Dornase alfa (Pulmozyme) Merusak komponen protein dari mukus

35 Studi jangka panjang Efikasi klinis: - Penurunan insidens eksaserbasi akut khususnya pada pasien dengan kondisi klinis yang berat - Memperpendek lama waktu kehilangan hari kerja dan mengurangi frekuensi perawatan di rumah sakit. - Tidak didapatkan perbaikan bermakna pada faal paru

36 Studi lain (Erdosteine) Faisal Y,dkk.2007 menguji efektifitas pemberian Erdosteine selama eksaserbasi akut pasien PPOK di RS Persahabatan....Perbaikan klinis yang lebih besar (61,9%), dibanding kelompok yg mendapat plasebo (47%), Pemberian Erdosteine bermanfaat: - Perubahan purulensi dan kekentalan sputum - Menurunkan kebutuhan bronkodilator Faisal Y, Hadiarto M, Indah R. The role of erdostein in reducing the need for bronchodilator during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary desease. Maj Kedokt Indon. 2007:57;337-45

37 Studi lain(n-acetylcystein/nac) Widiyawati dkk, Menguji efektifitas pemberian NAC dosis tinggi selama eksaserbasi akut PPOK di RS Moewardi....Terlihat perbaikan klinis yg bermakana pada pasein yg mendapat dosis tinggi NAC(1200 mg/hari) dibandingkan kelompok yg mendapat sedang (600 mg/hari), serta : Perbaikan klinis lebih cepat Penurunan kadar CRP yg signifikan Widiyawati IN, Suradi, Suryanto E, Faisal Y. Peran N-Acetylcystein dosis tinggi jangka pendek pada perubahan klinis dan kadar protein C-reaktive penderita penyakit paru obstruktif kronik eksaserbasi akut di RSUD Dr. Moewardi Surakarta. J Respir Indo.2007:27;186-96

38 Ref.: Cammuri S. et al Clinical Evaluation of the efficacy and tolerability of the new pharmaceutical formulation bromhexine Presentation title in footer Page July 2013

39 Ref.: Cammuri S. et al Clinical Evaluation of the efficacy and tolerability of the new pharmaceutical formulation bromhexine

40 A reported study of the author s experience of the bronchial mucolytic Bisolvon injection Patients with difficulty of expectoration, coughing and dyspnoea, having long clinical histories were included Mean age 64 years old. Bromhexine injection were administered iv mixed with 20 cc of 5% glucose solution in dose 8-16 mg a day Tsuda M. Basic Pharmacology and Therapeutics. 1980; 8(4):

41 Tsuda M. Basic Pharmacology and Therapeutics. 1980; 8(4):

42 Total Patients Improvement Moderate Improvement No Improvement Tsuda M. Basic Pharmacology and Therapeutics. 1980; 8(4):

43 After administration beneficial effects were seen in regard to difficulty of expectoration, dyspnoea, coughing, asthma, bronchus and other clinical symptoms as well as in regard to the flow volume curve and blood gas analysis The results show that the drug is effective in treating elderly patients with persistent difficulty in expectorating sputum Tsuda M. Basic Pharmacology and Therapeutics. 1980; 8(4):

44 Experience with Bisolvon injection on chronic bronchitis, bronchiectasis, pulmonary emphysema, acute pneumonia, etc Effect of the drug was evaluated based on the observation of the viscosity of the sputum, and the viscosity after administration Improvement of subjective symptoms were also judged Takasawa A. Japanese Journal of Clinical and Experimental Medicine. 1973; 50(2):

45 Viscosity of the sputum is reduced after administration of the drug Side effects reported was pain at the injection site (it was injected im) Takasawa A. Japanese Journal of Clinical and Experimental Medicine. 1973; 50(2):

46 The cases treated patients with much sputum were selected of Chronic Bronchitis, Pulmonary Emphysema, Bronchiectasis, Bronchial Asthma, TB, Lung Abscess, Pneumonia. 60% cases, the symptoms had been aggravated by air pollution Dosage and Administered : 1 amp. bromhexine x 2 times daily (8 mg/day) in 60% cases 1 amp. bromhexine (4mg daily) The medication was continued fro 60 days and 105 days, respectively

47 Sputum volume decreased and viscosity lowered Improvement of lung function, was prominent in bronchial asthma cases Bromhexine has a slight influence on blood count, erythrocyte sedimentation rate, urine and blood ciochemistry Bromhexine seems to be an excellent expectorant because it improves the symptoms and lung function.

48 50% 45% 46% 47% 40% 35% 34% 30% 25% p= % Amoxicillin alone 20% 15% 10% p=0.008 Amoxicillin + Bromhexine 5% 0% Acute Bronchitis Pneumonia Adanya peningkatan angka kesembuhan yang bermakna pada kelompok Bromhexine Roa CC, et al. Arzneim-Forsch./Drug Res. 45(1), Nr.3(1995)

49 Studi klinis terbaru tahun 2010 pada pengobatan bronkiolitis pada 330 pasien yang berusia 1,5 sampai dengan 14 bulan dengan penggunaan kombinasi Epinephrine inhalasi dan Bromhexine inhalasi. Adapted from: Sarrell,E. M., et al. Epinephrine and bromhexine in the ambulatory treatment of bronchiolitis. Journal of Pediatric Infectious Diseases ;5: July 2013 Page 49

50 % infants that showed improvement from previous day 30 Change in PaO2 over time * * * Epinephrine + Saline Epinephrine + Bromhexine Saline only 10 5 * * * Time of PaO2 measurement# (day) Control group: Epinephrine + Saline Study group: Epinephrine + Bromhexine Placebo group: Saline only # Each measurement was taken in the morning, before initiation of treatment *control group vs others; Day 1 (P=0.002), Day 2 (P=0.034) **study group vs others; Day 3 (P=0.08), Day 4 (P=0.003) Adapted from: Sarrell,E. M., et al. Epinephrine and bromhexine in the ambulatory treatment of bronchiolitis. Journal of Pediatric Infectious Diseases ;5: July 2013 Page 50

51 Bronchiolitis caregiver diary (BCD) score BCD Score in different treatment group * Epinephrine + Saline Epinephrine + Bromhexine Saline only * * * * * * * * Baseline Day 1 Day 3 Day 5 Day 7 Control group: Epinephrine + Saline Study group: Epinephrine + Bromhexine Placebo group: Saline only *control group vs others (P<0.0001) **study group vs others (P<0.0001) Adapted from: Sarrell,E. M., et al. Epinephrine and bromhexine in the ambulatory treatment of bronchiolitis. Journal of Pediatric Infectious Diseases ;5: July 2013 Page 51

52 Kesimpulan: Pemberian kombinasi Epinephrine inhalasi dan Bromhexine inhalasi menunjukkan perbaikan klinis lebih cepat dibandingkan pemberian Epinephrine saja. Adapted from: Sarrell,E. M., et al. Epinephrine and bromhexine in the ambulatory treatment of bronchiolitis. Journal of Pediatric Infectious Diseases ;5: July 2013 Page 52

53 Kesimpulan 1. Salah satu mekanisme pertahanan yang penting di saluran napas adalah sistem mukosiliar 2. Penurunan fungsi bersihan mukosiliar serta peningkatan produksi mukus sering terjadi pada PPOK 3. Mukolitik dibutuhkan untuk mengurangi hipersekresi mukus yang terjadi pada eksaserbasi PPOK 4. Bromheksin sebagai salah satu mukolitik berperan pada penatalaksanaan PPOK

54