Interaksi Obat Sistem Syaraf Pusat P r o f. D r. Zullies I k a w a ti, A p t. F a k ultas F a r masi U n iversitas G a d jah M a d a Y o g y akarta Disampaikan dalam Seminar Hisfarsi PD IAI Jawa Barat Bandung, 21 Februari 2017
Interaksi obat? Perubahan aktivitas farmakologi suatu obat dengan adanya pemakaian bersama dengan obat lain bisa meningkatkan efek, mengurangi efek, atau meningkatkan toksisitas Penggolongan Interaksi obat DI Outside the body Inside the body Syringe Iv fluids Pharmaco kinetic Pharmaco dynamic
Interaksi Farmasetika Interaksi fisikokimia obat sebelum masuk ke dalam tubuh obat dengan larutan infus intravena obat dengan obat lain dalam larutan yang sama (dalam botol sirup atau syring yang sama) inkompatibilitas dalam pembuatan serbuk/pulvis Bisa berupa inkompatibilitas fisika maupun kimiawi Contoh : Carbenicillin menginaktivasi aminoglycosides Hydrocortisone menginaktivasi penicillins
INTERAKSI FARMAKOKINETIK ditandai dengan adanya perubahan pada kinetik obat yang dipengaruhi, meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi (ADME) mempengaruhi bioavailabilitas obat yang digunakan bersama-sama Mekanisme? Interaksi pada fase absorpsi Interaksi pada fase distribusi Interaksi pada fase metabolisme Interaksi pada fase ekskresi
Interaksi obat pada fase absorpsi bisa meningkatkan atau mengurangi absorpsi dari object drug membutuhkan keberadaan object drug dan precipitant drug di GIT pada waktu yang sama selisih t >2 jam bisa menghindarkan interaksi bisa mempengaruhi kecepatan absorpsi atau jumlah total obat yang terabsorpsi Obat dengan T1/2 pendek atau yang perlu onset cepat (analgetik, hipnotik) jika ka turun dosis subterapi efek berkurang
Mekanisme? Change in gastrointestinal ph Ketoconazole needs acidic conditions in gut Drug binding in GI tract E.g. tetracycline/quinolone and calcium Change in gastrointestinal flora Antibiotics with oral contraceptives Change in gastrointestinal motility Metoclopramide and digoxin Malabsorption caused by other drugs Orlistat (Xenical) and fat soluble vitamins
Beneficial absorbtion interactions Metoclopramide Increases gastric emptying Increases absorption of analgesic in treatment of acute attack of migraine
Interaksi pada fase distribusi Sebagian besar obat membentuk kompleks dengan protein (utamanya albumin) secara reversibel obat protein kompleks obat-protein dengan kekuatan Ka (derajat ikatan obat protein) tertentu Ikatan obat-protein dapat didesak oleh adanya obat lain yang afinitasnya lebih besar atau setara (kompetitif) Memiliki arti klinik yang penting untuk obat-obat yang: afinitas besar (> 90% terikat) indeks terapi sempit volume distribusi kecil (obat dlm plasma lebih besar daripada obat dlm jaringan)
Pengaruh pendesakan 5% pada 2 obat berbeda K a Sebelum pendesakan Sesudah pendesakan % kenaikan obat bebas Obat A % obat terikat % obat bebas 95 % 5 % 90 % 10 % 100% Obat B % obat terikat % obat bebas 50 % 50 % 45 % 55% 10% Contoh obat dengan Ka tinggi: - warfarin (99% terikat, Vd 9 lt) - fenitoin (90% terikat, Vd 35 lt) - diazoxide, metotreksat, fenilbutazon, sulfonamid, dll.
Interaksi pada fase metabolisme
Interaksi pada fase metabolisme Interaksi pada fase metabolisme merupakan interaksi yang paling banyak bermakna klinis, yang diperantarai oleh enzim pemetabolisme sitokrom P450
Substrat pada enzim pemetabolisme sitokrom P450
Induksi enzim pemetabolisme Beberapa obat bersifat sebagai induser enzim CYP 450 Jika ada obat yang merupakan substrat bagi enzim yang diinduksi jml enzim meningkat inaktivasi obat bioavailabilitas obat akan turun efek berkurang karena melibatkan protein sintesis, interaksi ini tjd secara lambat dan membutuhkan waktu sampai 3 minggu untuk mendapatkan efek maksimal suatu obat dapat berefek terhadap dirinya sendiri berkaitan dengan induksi enzim (autoinduksi) menimbulkan toleransi (dibutuhkan konsentrasi obat meningkat untuk memperoleh efek yang sama) contoh: toleransi pada penggunaan barbiturat, karbamazepin, rifampisin Pengatasannya tidak bisa hanya dengan memberikan obat dengan selang waktu
Induser enzim pada setiap subtipe Beberapa obat sistem syaraf yang bersifat induser : Karbamazepin (1A2, 2B6, 2C9, 3A4,5,7) Fenobarbital (2B6, 2C9, 3A4,5,7) Fenitoin (2B6, 3A4,5,7)
Enzyme Induction Effect of phenobarbital (60 mg qd) on dicumarol plasma concentrations and prothrombin time. From: Cucinell SA, et al. Lowering effect of phenobarbital on plasma levels of dicumarol and diphenylhydantion. Clinical Pharmacology & Therapeutics 6:420-429, 1965.
Inhibisi enzim pemetabolisme penghambatan enzim pemetabolisme menyebabkan proses inaktivasi terhambat ketersediaan obat dalam bentuk aktif lebih besar dapat meningkatkan efek atau menyebabkan intoksikasi efek inhibisi enzim dapat terjadi secara cepat karena merupakan kompetisi secara langsung 2 obat yang berinteraksi inhibisi dpt terjadi thd reaksi MFO atau jalur metabolisme lain Obat-obat sistem syaraf yang merupakan inhibitor kuat enzim CYP P450 adalah golongan antidepressan SSRI
Inhitor enzim pemetabolisme CYP 450
Contoh interaksi obat pada penggunaan obat anti epilepsi Beberapa obat anti epilepsi adalah induser kuat CYP P450 jika digunakan bersama obat lain yg merupakan substrat enzim CYPP450, bioavailabilitas obat lain akan turun Sebaliknya, bioavailabilitas obat anti epilepsi juga bisa dipengaruhi oleh obat lain yang bersifat induser/inhibitor, sehingga efek dan risiko toksisitas meningkat + =??
Clearance (ml/min) Enzim Inhibition 20 15 10 5 0 Control Cimetidine D DZD CZD OXM Effect of cimetidine on the clearance on diazepam (D), desmethyldiazepam (DZD), chlordiazepoxide (CZD) and oxazepam (OXM). CZD values are x10, while OXM values are 1/10. Data from: Somogyi A, Gugler R: Drug interactions with cimetidine. Clin Pharmacokinet 7:23, 1982.
Current Neuropharmacology, 2010, Vol. 8, No. 3
Perubahan aliran darah hepatik perubahan aliran darah hepatik dapat mempengaruhi prosen obat yang termetabolisme aliran darah >> laju metabolisme meningkat bioavailabilitas berkurang efek terapi << memiliki arti penting bagi obat dengan rasio ekstraksi hepatik tinggi (extensive first-pass metabolism) contoh: propanolol, petidin, lidokain, propoksifen obat yang menaikkan/menurunkan aliran darah hepatik dpt mempengaruhi metabolisme obat lain yang digunakan bersama berinteraksi Contoh : cimetidin menurunkan aliran darah hepatik menurunkan inaktivasi propanolol bioavailabilitas propanolol meningkat
Interaksi pada fase ekskresi obat Ekskresi ginjal merupakan rute terbesar eliminasi sebagian besar obat Proses ekskresi ginjal meliputi: filtrasi glomerulus reabsorpsi tubular pasif sekresi tubular aktif
Salicylic acid renal clearance (ml/min) Mekanisme interaksi dalam fase ekskresi Perubahan sekresi aktif tubular Perubahan ph urin Perubahan aliran darah ginjal Ekskresi empedu dan sirkulasi enterohepatik 20 16 12 8 4 0 4 5 6 7 8 Urine ph Renal clearance of salicylate in 11 yo child with rheumatic fever treated with an antacid. Data from Levy G, Lampman T, Kamath BL, Garrettson LK. Decreased serum salicylate concentrations in children with rheumatic fever treated with antacid. N Engl J Med 293:323-325, 1975.
INTERAKSI FARMAKODINAMIK Adalah keadaan di mana efek suatu obat berubah dengan adanya obat lain di tempat aksinya, tanpa perubahan konsentrasi obat atau farmakokinetik object drug-nya langsung : terjadi pada tempat aksi yang sama (sinergisme atau antagonisme) atau beraksi pada tempat yang berbeda tetapi menghasilkan efek terapetik yang sama tidak langsung: efek farmakologi, terapetik atau toksik dari precipitant drug dalam beberapa hal mengubah efek terapetik atau toksik dari object drug, tetapi dua efek itu sendiri tidak saling berhubungan atau tidak saling berinteraksi Mekanisme? Efek additif atau sinergistik atau toksisitas terkombinasi Efek antagonistik Perubahan mekanisme transport obat
Contoh efek additif atau sinergistik atau toksisitas terkombinasi Intoksikasi antikolinergik : efek sinergistik antikolinergik dapat terjadi jika obat antidepresan trisiklik diberikan bersama dengan obat anti parkinson menyebabkan peningkatan efek kolinergik seperti mulut kering, gangguan penglihatan, delirium, konstipasi, dll. Serotonin syndrome dapat terjadi jika obat-obat yang dapat meningkatkan kadar serotonin (misal antidepresan SSRI) digunakan bersama dengan obat-obat agonis reseptor serotonin (triptan) maupun yang beraksi menghambat reuptake serotonin (opioid, stimulan CNS, dll)
Aksi sinergistik yang menguntungkan
Efek antagonistik jika dua obat yang memiliki efek berlawanan digunakan bersama Obat 1 Obat 2 Hasil interaksi Warfarin Vitamin K efek antikoagulan terlawan Obat hipoglikemi Obat hipnotik kortikosteroid kafein efek hipoglikemi terlawan efek hipnotik terlawan levodopa haloperidol efek antiparkinson terlawan
Evaluasi interaksi obat Kemaknaan/signifikansi interaksi Peringkat signifikansi Keparahan Dokumentasi 1 Major Suspected 2 Moderate Suspected 3 Minor Suspected 4 Major/moderate Possible 5 Minor Possible
Penjelasan Major = efek yang terjadi potensial mengancam jiwa atau dapat menyebabkan kerusakan yang menetap Moderate = efek dapat menyebabkan perubahan status klinis, penambahan pengobatan, perpanjangan rawat inap di RS Minor = efek biasanya ringan, efek terapetik tidak bermakna. Biasanya tidak perlu terapi tambahan Probable : sangat mungkin terjadi, tetapi tidak ada bukti klinis Suspected : mungkin terjadi, terdapat beberapa data yang baik, tetapi membutuhkan penelitian lebih lanjut Possible : dapat terjadi, tapi data masih sangat terbatas
Bagaimana peran farmasis dalam penatalaksanaan interaksi obat? Banyak kejadian interaksi obat yang sebenarnya dapat dihindari dan ditangani dengan baik jika farmasis mengambil tindakan yang tepat dan dilakukan pada waktu yang tepat Cara yang paling berhasil adalah dengan memantau terapi dan memberikan konseling pada pasien mengenai cara menggunakan obat dengan benar
Penatalaksanaan Perlu dilakukan pemantauan secara simultan dan prospektif mengenai pasien, penyakit, dan terapinya dengan parameter tertentu, dan kaitkan dengan hasil lab Interaksi obat biasanya terjadi beberapa hari setelah digunakan bersama-sama amati Jika ada dua atau lebih obat yang diketahui berpotensi tinggi untuk berinteraksi lakukan pemantauan ketat jika terjadi gejala akibat interaksi sampaikan ke dokter Kemungkinan tindakan: distop, disesuaikan dosis, diatur cara pemakaiannya
Penutup Farmasis perlu memahami tentang farmakologi obat-obat sistem syaraf pusat dan interaksinya Farmasis bisa berkontribusi dalam mencegah dan menatalaksana interaksi obat untuk meningkatkan keselamatan pasien Farmasis perlu meningkatkan kegiatan pemantauan terapi obat pasien untuk dapat mengidentifikasi kejadian interaksi obat dan memberikan solusinya Nyatakan dengan data, bukan hanya literatur, karena implikasi kejadian interaksi obat bersifat individual Farmasis perlu meningkatkan kemampuan berkomunikasi dengan tenaga kesehatan lain untuk untuk mendiskusikan tentang kemungkinan terjadinya interaksi obat
Selesai, terimakasih atas perhatiannya