PEMERIKSAAN LABORATORIUM GANGGUAN METABOLISME LEMAK Novina Aryanti, dr SpPK Departemen Patologi Klinik FK UWK-Surabaya 1
PENDAHULUAN Mengapa mempelajari lemak darah? Penting dalam PATOGENESIS ATEROSKLEROSIS --> resiko penyakit jantung koroner & stroke (penyebab mortalitas & morbiditas ) 2
LEMAK DARAH (LIPID) Cholesterol (20%) Trigliserida (30%) Fosfolipid (45%) Asam lemak 3
ASAL LIPID a. Makanan : absorbsi usus b. Sintesis Endogen : biosintesis dari kabohidrat dan protein LIPID sumber energi yang besar & waterinsoluble (tdk larut air) perlu sistim transportasi khusus 4
SIFAT LIPID Sifat Lipid tidak larut dalam air perlu dibuat bentuk terlarut dibutuhkan zat pelarut yaitu protein yang dikenal dg APOLIPOPROTEIN atau APOPROTEIN Lipid + Apolipoprotein = LIPOPROTEIN (larut air) 5
LIPOPROTEIN 1. Chylomicron 2. VLDL (Very Low Density Lipoprotein) 3. LDL (Low Density Lipoprotein) sd-ldl (small dense- LDL) 4. HDL ( High Density Lipoprotein) Minor Lipoprotein : IDL (Intermediate Density lipoprotein) Lipoprotein a (lp a) 6
APOPROTEIN (APO-LIPOPROTEIN) Apolipoprotein diberi nama sesuai alfabet yaitu Apo A, Apo B, Apo C, Apo D, dan Apo E 7
APOPROTEIN (APO-LIPOPROTEIN) APOPROTEIN AI / AII / AIV APOPROTEIN B48 / B100 APOPROTEIN CI / C II / CIII APOPROTEIN - D APOPROTEIN E APOPROTEIN a (Apo-a)
APOPROTEIN (APO-LIPOPROTEIN) Apo A I : struktur protein utama HDL, ditemukan jg pada Kilomikron, mengaktivasi lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT) Apo A II : struktur protein lain dari HDL, ditemukan jg pada Kilomikron, mengaktivasi hepatic lipase (HL). Apo A IV : predominan pada HDL dan mengaktivasi LCAT dan lipoprotein lipase (LPL). 9
APOPROTEIN (APO-LIPOPROTEIN) Apo B-48 : ditemukan pada Kilomikron, berasal dari gen ApoB-100 Apo B-100 : protein utama dari LDL, juga ditemukan pada VLDL, IDL, and Lp(a); ligand utk LDLr. Apo C-I : utama ditemukan pada HDL dan Kilomikron, jg ditemukan pada IDL,VLDL dan mengaktivasi LCAT 10
APOPROTEIN (APO-LIPOPROTEIN) Apo C-II : protein utama VLDL dan Kilomikron, jg ditemukan pada HDL dan IDL, serta mengaktivasi LPL Apo C-III : ditemukan secara luas pada HDL, IDL, LDL, VLDL, dan Kilomikron, namun lbh konsisten pada VLDL dan Kilomikron serta menghambat LPL. 11
APOPROTEIN (APO-LIPOPROTEIN) Apo D : ditemukan pada HDL dan mengaktivasi CE transfer protein (CETP) Apo E : ditemukan secara luas pada HDL, IDL, LDL, VLDL, and Kilomikron Apo(a): struktur protein lain dari Lp(a) yang berikatan konvalen dg apob-100 dan menghambat aktivasi plasminogen 12
PEMISAHAN LIPOPROTEIN 1. Ultrasentrifugasi : berdasarkan densitas 2. Elektrophoresis : berdasarkan muatan apoprotein 13
METABOLISME LIPOPROTEIN 14
15
16
METABOLISME LIPOPROTEIN JALUR EKSOGEN Makanan berlemak yg kita makan mengandung trigliserida + kolesterol, Kolesterol selain dari makanan, dalam usus jg ada kolesterol dari hati Lemak Eksogen TG + kolesterol dalam usus halus akan diserap ke dalam enterosit mukosa usus halus, diserap sbg asam lemak bebas, sedang kolesterol tetap sbg kolesterol. 17
Lanjutan METABOLISME LIPOPROTEIN- Jalur Eksogen Didalam usus halus, asam lemak bebas akan diubah lg jd TG, sedang kolesterol akan diesterifikasi menjadi kolesterol ester dan bersama fosfolipid + apolipoprotein akan membentuk lipoprotein yg dikenal dg KILOMIKRON Kilomikron masuk saluran limfe duktus torasikus masuk ke aliran darah 18
Lanjutan METABOLISME LIPOPROTEIN- Jalur Eksogen TG dlm kilomikron dihidrolisis enzim lipoprotein lipase (yg berasal dari endotel) menjadi asam lemak bebas. Asam Lemak bebas akan disimpan sebagai TG kembali di jaringan lemak (adiposa), tetapi bila jml banyak, akan diambil oleh hati utk pembentukan TG hati. Kilomikron yg sdh kehilangan sebag besar TG akan mjd Kilomikron remnant (sisa) yg mengandung kolesterol ester dan dibawa ke hati. 19
20
METABOLISME LIPOPROTEIN JALUR ENDOGEN TG + kolesterol yg disintesis dihati dan disekresi ke sirkulasi sbg Lipoprotein VLDL Apolipoprotein yg terkandung dalam VLDL adalah Apolipoprotein B100 VLDL di sirkulasi akan dihidrolisis enzim Lipoprotein Lipase menjadi IDL, IDL mengalami hidolisis mjd LDL. Sebagian dari VLDL,IDL dan LDL akan mengangkut kolesterol ester kembali ke hati. 21
Lanjutan METABOLISME LIPOPROTEIN- Jalur ENDOGEN LDL byk mengandung kolesterol Sebagian kolesterol di LDL akan dibawa ke hati, dan jaringan steroidogenik (adrenal,testis, ovarium) Sebagian lagi akan mengalami oksidasi dan ditangkap oleh reseptor scavenger-a (SR-A) di makrofag dan mjd sel busa (foam cell). 22
23
METABOLISME LIPOPROTEIN Jalur Reverse Cholesterol Transport HDL dilepaskan sebagai partikel miskin kolesterol yg mengandung apolipoprotein A,C,dan E dan disebut HDL nescent HDL nescent berasal dari usus halus dan hati, bentuk gepeng dan mengandung Apo A1 HDL nescent akan mendekati makrofag dan akan mengambil kolesterol yg tersimpan di makrofag. 24
LANJUTAN METABOLISME LIPOPROTEIN- JALUR Reverse Cholesterol Transport Stl mengambil kolesterol, HDL nescent akan berubah jd HDL dewasa yg berbentuk bulat. Agar dapat diambil oleh HDL nescent, maka kolesterol ( kolesterol bebas ) yg ada di dalam makrofag harus dibawa ke permukaan oleh transporter yg disebut adenosine triphosphate binding casette transporter 1, atau disingkat ABC-1. 25
Lanjutan METABOLISME LIPOPROTEIN- JALUR Reverse Cholesterol Transport Kolesterol bebas yg terambil dari makrofag akan mengalami esterifikasi oleh enzim lechitin cholesterol acyltransferase (LCAT) menjadi kolesterol ester. Selanjutnya kolesterol ester akan dibawa HDL ke hati ( jalur 1) Jalur ke-2, kolesterol dalam HDL akan ditukar dg TG dari VLDL, IDL dg bantuan cholesterol ester tranfer protein (CETP) 26
Lanjutan METABOLISME LIPOPROTEIN- JALUR Reverse Cholesterol Transport Dengan demikian fungsi HDL sbg penyerap kolesterol dari makrofag mempunyai dua jalur yaitu 1. langsung ke hati 2. tidak langsung melalui VLDL dan IDL utk membawa kolesterol kembali ke hati. 27
FUNGSI LIPOPROTEIN 1. Mendistribusikan Cholesterol dan TG ke jaringan Chylomicron, VLDL, IDL, LDL 2. Mengeksresikan kelebihan cholesterol ke kandung empedu HDL Kadar HDL yg tinggi menurunkan resiko PJK 28
KILOMIKRON Diproduksi di usus halus. d < 0,94 Mobilitas elektroforesis: origin Kaya akan TG absorbsi oleh usus Hanya ada di darah post prandial Fungsi: transpost lipid exogen (dari usus halus jaringan tubuh) ke 29
30
VLDL (Pre ß Lipoprotein) d = 0,96-1,006. Mobilitas elektroforesis: pre-beta Mengangkut TG & lemak lain yang disintesis di hati Fungsi: mengangkut lipid ke jaringan perifer 31
32
LDL (ß-Lipoprotein) d = 1,006 1.063 Kaya akan kolesterol & dibentuk di plasma, berasal dari degradasi VLDL. Fungsi: mengangkut kolesterol ke jaringan perifer. Apoprotein: B100, B48 33
Small dense-ldl Bersifat aterogenik karena : 1. Ukuran kecil lebih mudah masuk ke subendotel 2. Terjadi peningkatan angkutan trans-endotel sehingga sd-ldl lebih mudah masuk dinding arteri 34
Small dense-ldl 3. Perubahan konformasi Apo-B, menyebabkan penurunan afinitas sd-ldl pada reseptor LDL sehingga sd-ldl berada lama disirkulasi dan terpapar radikal bebas. 4. Lebih mudah terikat dengan proteoglikan pada dinding arteri dan lebih mudah teroksidasi sehingga terbentuk sel busa 35
36
HDL (α-lipoprotein) d = 1,063 1,21 Kandungan protein tinggi (Apo A,C,E, tu A1) Fungsi: mengambil kolesterol dari jaringan perifer ke hati, lalu didegradasi atau diekskresi empedu (removal / reverse transport dari kolesterol) Faktor protektif 37
38
Lp (a) Autosomal dominant > 30 mg/dl resiko PJK 2X Faktor resiko sendiri, tak berhub. Dg fraksi lemak lain Struktur mirip LDL, tapi punya ekor apo(a) & apob100 Struktur Apo(a) mirip plasminogen menghambat kerja plasminogen Plasmin tak terbentuk tak terjadi Fibrinolisis. Jadi punya efek TROMBOGENIK
Sifat2 Lp(a) Bergerak pada pre-ß elektroforesis Struktur mirip LDL Ukuran LDL < Lp(a) < VLDL Mempunyai bagian protease serine yang mirip plasminogen
DISLIPIDEMIA 1. Primer : tdk jelas sebabnya, genetik 2. Sekunder : penyakit dasar ( DM, sindroma nefrotik, Hipotiroid) Triad Dislipidemia Resistensi insulin, peningkatan Trigliserida, penurunan kadar HDL 42
DISLIPIDEMIA Klasifikasi berdasarkan profil lipid yg menonjol : 1. Hiperkolesterolemi 2. Hipertrigliseridemi 3. Isolated low HDL-cholesterol 4. Dislipidemi campuran 43
BATAS NORMAL LIPID (NCEP-ATP III) Kolesterol total : < 200 mg/dl Kolesterol-HDL : > 45 mg/dl Kolesterol-LDL : < 100 mg/dl Trigliserida : < 150 mg/dl Rasio Kolesterol total/hdl : < 5 Kolesterol LDL: Perhitungan Formula Friedewald
Formula Friedewald Kol-LDL = Kol Total (Kol-HDL) TG/5 Berlaku untuk serum/plasma puasa (kilomikron = 0 ) Syarat: TG < 400 mg/dl (Kol-VLDL TG/5)
46
PEMERIKSAAN LABORATORIUM DASAR Pengamatan plasma/ serum segar: apakah keruh seperti susu = lipemik. Tes kilomikron (Plasma standing test) Kadar Kolesterol (total) Kadar Trigliserida Pengendapan dengan poli-anion bervalensi dua : heparin-mn. HDL tdpt pd supernatan LDL tdpt pd bagian endapan
PEMERIKSAAN LIPID Pemeriksaan Pola lipid yang umum meliputi : 1. Kolesterol total 2. Trigliserida 3. Kolesterol HDL 4. Kolesterol LDL Pemeriksaan pola lipid lainnya yang sangat penting adalah : Apo AI, Apo B, Lp(a), sd-ldl 48
Pengukuran Apoprotein Pengukuran Apo A1 mewakili HDL Pengukuran Apo B (apo B100) mewakili LDL + (VLDL) Pengukuran Apo A1 & Apo B Lebih baik daripada Kolesterol-HDL &-LDL untuk menentukan resiko hiperlipidemia. Apo A1 & B Diperiksa bila Kolesterol HDL / LDL = abn atau ada faktor resiko + dislipidemia
50
KLASIFIKASI HIPERLIPOPROTEINEMIA MENURUT FREDRICKSON TIPE KELAINAN LIPOPROTEIN I Lapisan kilomikron di atas plasma puasa IIa Kenaikan LDL IIb Kenaikan LDL, disertai VLDL III Terdapat bentuk Intermediate (floating ß ) kilomikron mungkin meningkat IV Kenaikan VLDL saja V Kenaikan kilomikron & VLDL pada plasma puasa
TES KILOMIKRON (PLASMA STANDING TEST) SERUM/PLASMA DALAM TABUNG DIDIAMKAN SEMALAM PADA SUHU 4 0 C N I IIA IIB III IV V N
DISLIPIDEMIA SEKUNDER HIPERKOLESTEROLEMIA HIPOTIROID SINDROMA NEFROTIK DIS-GAMMAGLOBINEMIA PORPHYRIA PENYAKIT HATI HIPERTRIGLISERIDEMIA DIABETES MELLITUS OBESITAS ALKOHOLISME PANKREATITIS GAGAL GINJAL KRONIS DIS-GAMMAGLOBULINEMIA GLIKOGEN STORAGE DISEASE
Penanggulangan gangguan metabolisme lemak Pengaturan gaya hidup : diet, BB, olahraga Pengobatan farmakologis: 1. Sequestran asam empedu 2. Asam nikotinat 3. Golongan Fibrat 4. Golongan Statin (HMG-CoA reductase inhibitor) Pembedahan