BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Modernisasi mengakibatkan perubahan pola hidup masyarakat yang cenderung meningkatkan risiko terjadinya penyakit vaskular seperti stroke (Nufus, 2012). Stroke menjadi penyebab kematian kedua di dunia pada kelompok usia di atas 60 tahun dan penyebab kematian kelima pada kelompok usia 15-59 tahun (Goldstein dkk., 2006). Menurut WHO (World Heatlh Organization), ada 15 juta orang terserang stroke setiap tahun diseluruh dunia. Diperkirakan ada 700.000 kasus stroke di Amerika Serikat setiap tahunnya, dan 400.000 diantaranya stroke iskemik (Hartwig, 2006). Data di Indonesia menunjukkan peningkatan kasus stroke. Saat ini stroke tidak hanya menyerang populasi usia lanjut, namun juga usia produktif. Angka kematian akibat stroke cenderung meningkat berdasarkan usia yaitu pada usia 45-55 tahun sebesar 15,9%, pada usia 55-64 tahun sebesar 26,8%, dan pada usia > 65 tahun sebesar 23,5% (Nufus, 2012). Stroke merupakan sindrom klinis yang mendadak, progresif, cepat, berupa gangguan neurologis baik fokal dan atau global yang berlangsung 24 jam atau lebih atau langsung menimbulkan kematian, dan disebabkan oleh gangguan pembuluh darah. Stroke dibagi menjadi stroke pendarahan (hemoragik) dan stroke penyumbatan (iskemik). Sekitar 85% dari semua stroke disebabkan stroke iskemik (Gofir, 2009; Mansjoer, 2000). 1
Perjalanan penyakit stroke berbeda-beda, ada yang dapat pulih secara sempurna, ada yang sembuh dengan cacat ringan, sedang sampai berat. Bahkan dapat terjadi kematian pada kasus yang berat. Pasien yang dapat bertahan hidup beberapa mengalami stroke berulang, dementia atau depresi. Stroke berulang merupakan penyebab utama kematian, kecacatan dan tingginya biaya pengobatan (Siswanto, 2005). Serangan stroke berulang adalah seseorang yang mengalami serangan stroke baru dengan riwayat stroke sebelumnya. Angka survival dan disability berbeda antara serangan stroke pertama dan stroke berulang (World Health Organization, 2006). Menurut Harkey (1998), risiko kumulatif stroke berulang pada 5 tahun pertama sebesar 22,5% dan risiko paling besar terjadi pada 6 bulan pertama yaitu 8,8%. Sedangkan menurut National Stroke Association (2010), persentase kejadian stroke berulang dalam 30 hari pertama setelah serangan adalah 3-10% dan dalam 1 tahun pertama adalah 15-14%. Pada stroke iskemik terapi yang dilakukan adalah merestorasi aliran darah ke otak dengan menghilangkan sumbatan serta menghentikan kerusakan seluler akibat iskemik/hipoksia (Ikawati, 2011). Antiplatelet diindikasikan pada semua penderita yang baru pertama kali menderita TIA (Transient ischemic attack) dan stroke iskemik untuk mengurangi risiko kejadian stroke berulang (Sacco dkk., 2006). Empat antiplatelet yang telah disetujui FDA (Food and Drug Administration) sebagai pencegah kejadian vaskular pada penderita TIA dan stroke iskemik yaitu aspirin, kombinasi aspirin dan extended-release dipyridamole (ER-Dipyridamole), klopidogrel dan tiklopidin. Penggunaan obat antiplatelet 2
dapat mengurangi risiko relatif stroke, infark miokard dan kematian sebanyak 22% (Furie dkk., 2011). Pemberian aspirin pada stroke iskemik akut dapat bermanfaat dalam mengurangi mikroagregasi dari platelet dan tromboksan A2. Hasil penelitian meta analisis terkait dosis aspirin terhadap pengurangan kejadian vaskular menunjukkan bahwa dengan menggunakan aspirin dosis 500-1500 mg per hari terjadi pengurangan kejadian vaskular sebanyak 19 %, dengan dosis 160-325 mg per hari terjadi pengurangan kejadian vaskular sebanyak 26%, dosis 75-150 mg per hari terjadi pengurangan kejadian vaskular sebanyak 6% dan dosis kurang dari 75 mg per hari terjadi pengurangan kejadian vaskular sebanyak 13 % (Antithrombotic Trialists Collaboration, 2002). Klopidogrel dapat mencegah terjadinya trombosis pada arteri dan vena serta mengurangi aterogenesis dengan cara menghambat aktivasi platelet melalui adenosine diphosphate (ADP). Pemberian klopidogrel 75 mg dapat menghambat produksi ADP yang memicu agregasi platelet dan lebih efektif dibandingkan aspirin dalam mengurangi risiko stroke iskemik, infark miokard dan kematian (CAPRIE Steering Committee, 1996). Pada pasien yang resisten dengan aspirin, pemakaian klopidogrel dapat membantu meningkatkan efek sensitivitas terhadap ADP, namun efek klopidogrel ini beragam pada pasien (Adiwijaya, 2011). Berbagai penelitian tentang efektivitas pemberian antiplatelet sebagai terapi pencegahan stroke berulang telah dilakukan, antara lain penelitian CHARISMA (clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events) yang menunjukkan kombinasi aspirin dan klopidogrel 3
tidak lebih efektif daripada aspirin dalam menurunkan kejadian stroke, infark miokard atau kematian karena penyakit kardiovaskular (Bhatt dkk., 2006). Sedangkan hasil penelitian Purnama menunjukkan kombinasi aspirin dan klopidogrel memiliki efektifitas yang sama dengan aspirin dalam pemulihan status kesehatan dilihat berdasarkan perhitungan NIHSS (national institute of health stroke scale) (Purnama dkk., 2013). Penelitian CHANCE (clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischaemic attack) yang dilakukan di Cina menunjukkan bahwa pemberian kombinasi aspirin-klopidogrel lebih efektif dalam mencegah stroke berulang dibandingkan dengan aspirin tunggal (8,2% vs 11,7%) namun tidak meningkatkan risiko pendarahan (Wang dkk., 2013). Hasil penelitian antiplatelet treatment for prevention of cerebrovascular event in patient with vascular disease a systematic review and meta analysis menyatakan bahwa kombinasi terapi aspirin dan klopidogrel efektif menurunkan risiko stroke iskemik dibandingkan aspirin tunggal sebesar 20% (Gouya dkk., 2014). Berdasarkan penelitian-penelitian diatas, efektifitas pemberian antiplatelet pada stroke iskemik mencegah kejadian stroke berulang memiliki hasil yang berbeda-beda. Sehingga peneliti ingin meneliti manfaat terapi kombinasi klopidogrel dan aspirin dibandingkan dengan aspirin pada pasien stroke iskemik dalam mencegah kejadian stroke berulang di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. 4
B. Perumusan Masalah Berdasarkan latar belakang diatas, maka timbul permasalahan yang dapat dirumuskan sebagai berikut: apakah penggunaan terapi antiplatelet kombinasi aspirin dan klopidogrel dapat memberikan manfaat lebih baik dalam mencegah kejadian stroke berulang pada pasien stroke iskemik dibandingkan pemberian terapi antiplatelet aspirin tunggal di RSUP Dr.Sardjito Yogyakarta? C. Tujuan Penelitian Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui manfaat lebih dari pemberian terapi antiplatelet kombinasi aspirin dan klopidogrel dalam mencegah kejadian stroke berulang setelah stroke iskemik dibandingkan pemberian terapi antiplatelet aspirin tunggal di RSUP Dr.Sardjito Yogyakarta. D. Manfaat Penelitian 1. Bagi klinisi Dapat memberi masukan pemilihan antiplatelet yang tepat pada pasien stroke iskemik sebagai terapi pencegahan stroke berulang. 2. Kemajuan ilmu farmasi Dapat memberi manfaat terhadap kemajuan ilmu farmasi mengenai penggunaan antiplatelet pada stroke iskemik, serta dapat dijadikan sebagai salah satu acuan penelitian selanjutnya. 5
E. Keaslian Penelitian Penelitian yang pernah dilakukan tentang penggunaan antiplatelet pada pasien stroke iskemik antara lain studi CAPRIE (A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus asprin in patient at risk of ischaemic events) yang dilakukan dengan mengacak 19.185 subyek untuk mendapatkan dosis aspirin 325 mg dan klopidogrel 75 mg. Subyek dalam penelitian ini adalah pasien dengan penyakit aterosklerosis vaskular yaitu pasien stroke iskemik (< 6 bulan), pasien infark miokard (< 35 hari) atau pasien symptomatic peripheral arterial disease. Durasi follow-up pada penelitian ini adalah 1,91 tahun. Hasil studi CAPRIE ini menunjukkan bahwa pasien yang mendapatkan klopidogrel berisiko 5,32% mengalami stroke iskemik, infark miokard atau kematian, sedangkan pada pasien yang mendapatkan terapi aspirin berisiko 5,83% mengalami stroke iskemik, infark miokard atau kematian. Tidak ada perbedaan efek samping yang bermakna pada kelompok klopidogrel dengan kelompok aspirin (CAPRIE Steering Committee, 1996). Studi MACTH (Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high risk patient) membandingkan antara kombinasi aspirin-klopidogrel dengan klopidogrel tunggal, dilakukan dengan randomized, double blind, placebo controlled pada 7.599 pasien stroke iskemik atau TIA (transient ischemic attack). Outcome pada penelitian ini yaitu kejadian stroke iskemik, infark miokard, kematian atau dirawat di rumah sakit lagi dengan diagnosis iskemik. Hasil studi MATCH menyatakan bahwa 15,7% pasien yang mendapatkan aspirin-klopidogrel dan sebanyak 16,7% 6
pada kelompok pasien yang mendapatkan klopidogrel mengalami kejadian stroke iskemik, infark miokard atau kematian. Kejadian pendarahan meningkat pada kelompok yang mendapatkan kombinasi aspirin-klopidogrel dibandingkan yang mendapatkan klopidogrel tunggal (2,6% vs 1,3%) (Diener dkk., 2004). Studi CHARISMA (clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events) dilakukan pada 15.603 pasien dengan penyakit kardiovaskular atau pasien dengan faktor risiko tinggi terserang penyakit kardiovaskular yang mendapatkan terapi aspirin-klopidogrel dan aspirin tunggal. Pasien di follow-up selama 28 bulan. Hasil penelitian ini menyatakan bahwa kombinasi aspirin dan klopidogrel (6,8%) tidak lebih efektif daripada aspirin tunggal (7,3%) dalam menurunkan kejadian infark miokard, stroke atau kematian karena penyakit kardiovaskular (RR 0,93, 95%CI 0,83 1,05, p=0,22), namun pemberian terapi antiplatelet kombinasi dapat meningkatkan kejadian pendarahan. (Bhatt dkk., 2006). Penelitian oleh Purnama (2013) merupakan penelitian observasional analitik dengan metode kohort. Penelitian ini dilakukan selama 4 bulan dengan jumlah sampel 28 subyek. Penelitian ini dilakukan dengan cara menghitung derajat stroke pasien menggunakan NIHSS ketika hari pertama dirawat di rumah sakit sebelum mendapat terapi dan hari ketujuh setelah dilakukan terapi. Hasil penelitian Purnama ini menunjukkan bahwa kombinasi aspirin-klopidogrel memiliki efektifitas yang sama dengan aspirin dalam pemulihan status kesehatan yang dilihat berdasarkan perhitungan NIHSS (Purnama dkk., 2013). 7
Penelitian lain terkait penggunaan antiplatelet adalah clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischaemic attack (CHANCE), penelitian ini dilakukan di Cina dengan metode randomized, double blind, placebo controlled pada 5.170 pasien stroke iskemik atau pasien TIA untuk mendapatkan terapi kombinasi aspirin dan klopidogrel (dosis awal klopidogrel 300 mg, lalu diberikan dosis pemeliharaan 75 mg sehari selama 90 hari dan aspirin 75 mg sehari selama 21 hari) atau plasebo dan aspirin (75 mg sehari selama 90 hari). Penelitian tersebut membandingkan efektivitas terapi antiplatelet kombinasi aspirin-klopidogrel dibandingkan dengan aspirin tunggal dalam mencegah stroke berulang dalam 3 bulan. Hasil penelitian ini adalah pemberian kombinasi aspirinklopidogrel lebih efektif dibandingkan dengan aspirin tunggal (8,2% vs 11,7%) serta tidak meningkatkan risiko pendarahan (Wang dkk., 2013). Hasil penelitian diatas didukung dengan penelitian yang dilakukan oleh Gouya. Penelitian oleh Gouya ini dilakukan dengan metode meta analisis data dari Cochrane, MEDLINE dan Web of Science. Ada 22 penelitian yang dianalisis dengan jumlah subyek 173.371 pasien. Hasil penelitian ini menyatakan bahwa kombinasi terapi aspirin dan klopidogrel efektif menurunkan risiko stroke sebesar 20% dibandingkan dengan terapi aspirin tunggal (RR 0,80, 95%CI 0,73 0,88, p<0,0001) dan menurunkan risiko stroke iskemik atau TIA sebesar 23% (RR, 0.77; 95% CI, 0.69 0.85; P<0.0001) tanpa peningkatan risiko pendarahan intrakranial (Gouya dkk., 2014). Pemberian kombinasi antiplatelet sebagai terapi pencegahan stroke berulang selain menggunakan aspirin dan klopidogrel juga dapat menggunakan 8
aspirin dan dipiridamol. Studi ESPS2 (European stroke prevention study 2 dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke) menunjukkan bahwa kombinasi terapi aspirin-dipiridamol dapat menurunkan risiko kejadian stroke dan kematian lebih besar dibandingkan dengan pemberian terapi aspirin tunggal maupun dipiridamol tunggal (24%, 13% dan 15%). Aspirin dan dipiridamol memiliki efektifitas yang sama dengan dipiridamol sebagai terapi pencegahan sekunder stroke iskemik (Diener dkk., 1996). Penelitian manfaat terapi antiplatelet dengan parameter keamanan terapi antiplatelet dilakukan oleh Susanti (2013) dengan outcome kejadian pendarahan saluran cerna. Penelitian ini bertujuan untuk mendapatkan gambaran mengenai penggunaan antiplatelet ganda yang dapat meningkatkan kejadian perdarahan saluran cerna lebih besar dibanding antiplatelet tunggal pada pasien stroke iskemik di rumah sakit Bethesda Yogyakarta. Hasil penelitian oleh Susanti menunjukkan pemakaian antiplatelet ganda kurang dari 23 hari selama perawatan di rumah sakit, tidak meningkatkan kejadian perdarahan saluran cerna dibanding pemakaian antiplatelet tunggal pada pasien stroke iskemik baru di rumah sakit Bethesda Yogyakarta Penelitian-penelitian di atas menunjukkan adanya manfaat pemberian terapi antiplatelet pada pasien stroke iskemik. Antiplatelet yang dapat digunakan beragam dengan efektivitas yang juga berbeda-beda. Aspirin merupakan antiplatelet yang sering digunakan dalam pencegahan stroke berulang. Pemberian terapi antiplatelet kombinasi aspirin dan klopidogrel dibandingkan dengan aspirin tunggal menunjukkan hasil yang berbeda-beda. Oleh karena itu, peneliti ingin 9
mengetahui manfaat terapi antiplatelet kombinasi aspirin dan klopidogrel dibandingkan aspirin tunggal dalam mencegah stroke berulang di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. Penelitian kali ini berbeda dengan penelitian-penelitian yang telah dijelaskan diatas. Perbedaan ini antara lain pada outcome penelitian ini berbeda dengan penelitian-penelitian diatas, outcome dalam penelitian ini adalah kejadian stroke berulang 6 bulan setelah serangan stroke pertama. Subyek dalam penelitian ini berbeda dengan subyek penelitian-penelitian sebelumnya sehingga karakteristik pasien juga berbeda. Karakteristik pasien yang berbeda dapat mempengaruhi efek dari terapi antiplatelet yang diberikan. Selain itu, metode penelitian yang dilakukan penelitian juga berbeda, penelitian ini menggunakan metode kohort retrospektif. Lokasi penelitian ini di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta sepengetahuan peneliti belum pernah dilakukan penelitian sejenis. 10