BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Nyeri Nyeri dapat merupakan gejala dari hampir semua penyakit.walaupun kadang-kadang sangat menyiksa, nyeri sangat berharga sebagai petunjuk untuk membantu diagnosis dan sebagai peringatan tentang adanya sesuatu yang tidak beres pada tubuh (Harkness, 1989). Nyeri dikategorikan sebagai superfisial (permukaan), viseral (dalam), atau somatik.nyeri superfisial berasal dari kulit atau membran mukosa dan biasanya terasa pedih dan terlokalisasi.nyeri viseral lebih dalam, berasal dari sistem organ seperti lambung atau ginjal.nyeri somatik berasal dari otot kerangka, sendi, atau ligament dan biasanya merupakan nyeri yang tumpul, menusuk dan tidak terlokalisasi secara nyata contohnya sakit kepala, sakit gigi, artritis, dan nyeri otot (Harkness, 1989). Obat penghilang rasa nyeri dibagi dalam dua kelompok: non-narkotika dan narkotika. Penghilang nyeri golongan non-narkotika seperti asetaminofen dan aspirin sedangkan penghilang nyeri golongan narkotika seperti kodein, meperidin, oksikodon dan pentazosin (Harkness, 1989). 2.2 Parasetamol Parasetamol atau asetaminofen. Panadol (Winthrop), Tempra (M.J.) adalah metabolit fenasetin dengan khasiat analgetik dan antipiretik yang sama (sedikit lebih lemah). Sifat-sifat farmakokinetiknya lebih kurang sama dengan fenasetin, efek-efek sampingnya lebih ringan, khususnya tidak nefrotoksis dan tidak
menimbulkan euforia dan ketergantungan psikis. Karena tidak menimbulkan pendarahan lambung seperti asetosal, maka pada tahun-tahun terakhir parasetamol banyak sekali digunakan di Indonesia sebagai analgetikum-antipiretikum yang aman (Tjay, 1986). Gambar 2.1 Struktur Parasetamol Analgetik (obat penghilang rasa nyeri) ialah obat yang digunakan untuk mengurangi/menekan rasa sakit, misalnya rasa sakit kepala, otot, perut, gigi dan sebagainya tanpa menghilangkan kesadaran penderita. Karena khasiat dari obat analgetika ini dapat mengurangi rasa sakit/nyeri, maka obat analgetika ini menjadi sangat popular dan disenangi oleh masyarakat, meskipun tidak dapat menyembuhkan/menghilangkan penyakit dari penyebabnya (Widjajanti,1988). 2.2.1 Penggunaan Parasetamol Obat ini digunakan untuk mengurangi atau melenyapkan rasa nyeri dan menurunkan suhu badan yang tinggi.misalnya pada sakit kepala, sakit gigi, nyeri haid, keseleo, demam imunisasi, demam flu dan lain sebagainya. Obat-obat golongan ini yang beredar sebagai obat bebas adalah untuk sakit yang bersifat ringan, sedangkan untuk sakit yang berat (misal: sakit karena batu ginjal dan batu empedu, kanker) perlu menggunakan jenis obat keras, dan untuk demam yang berlarut-larut membutuhkan pemeriksaan dokter (Widodo, 2004).
2.2.2 Efek Samping Parasetamol Namun penggunaannya tetap harus dengan hati-hati, karena dosis dari 6-12 g sudah dapat merusak hati secara fatal.hal ini disebabkan oleh karena terbentuknya metabolit toksis di dalam hati. Keuntungan lain dari parasetamol dibandingkan dengan fenasetin adalah kelarutannya dalam air, sehingga dapat digunakan dalam sediaan-sediaan cair. Terhadap intoksikasi dapat digunakan N- asetil-sistein (Fluimucil) atau metionin pada pasien-pasien borok-lambung (Tjay, 1986). Dosis: 4-6 kali sehari 325-650 mg, biasanya bersama kofein 50 mg yang memperkuat khasiatnya, maksimal 4 g sehari. Anak-anak tergantung dari usia, 60-120 mg beberapa kali sehari, maksimal 1,2-2,4 g sehari (Tjay, 1986). Tablet asetaminofen atau tablet parasetamol, tiap tablet mengandung acetaminophenum 500 mg dan zat tambahan yang cocok secukupnya.penyimpanan dalam wadah tertutup rapat, terlindung dari cahaya. Dosis 1 sampai 4 kali sehari 1 tablet (Depkes RI, 1978). Asetaminofen atau yang biasa disebut parasetamol, mempunyai daya kerja analgetik dan antipiretik sama dengan asetosal, meskipun secara kimia tidak berkaitan. Tidak seperti asetosal, asetaminofen tidak mempunyai daya kerja antiradang, dan tidak menimbulkan iritasi dan pendarahan lambung.sebagai obat antipiretika, dapat digunakan baik asetosal, salisilamid maupun asetaminofen (Sartono, 1996). Asetaminofen memiliki efek samping yang paling ringan dan aman untuk anak-anak.untuk anak-anak dibawah umur dua tahun sebaiknya digunakan
asetaminofen, kecuali ada pertimbangan khusus lainnya dari dokter.dari penelitian pada anak-anak dapat diketahui bahwa kombinasi asetosal dengan asetaminofen bekerja lebih efektif terhadap demam daripada jika diberikan sendiri-sendiri (Sartono, 1996). Sebagian obat bebas pereda nyeri dan demam juga berkhasiat anti peradangan seperti untuk encok. Obat bebas pereda nyeri dan demam yang beredar di pasaran adalah: 1. Parasetamol atau asetaminofen, berkhasiat meredakan nyeri, menurunkan panas/demam 2. Asetosal atau aspirin, berkhasiat meredakan nyeri, menurunkan panas/demam, dan anti radang 3. Ibuprofen, berkhasiat meredakan nyeri (kekuatan sedang), menurunkan panas/demam, anti radang (kekuatan sedang). Obat-obat ini hanya berfungsi meredakan gejalanya saja, tidak menyembuhkan penyakit yang mendasarinya/penyebab penyakit.bila sakit berlanjut lebih dari 2 hari (demam) dan 5 hari (nyeri) atau gejala makin berat, periksalah ke dokter. Jangan gunakan bersama obat lain yang juga mengandung obat ini (biasanya obat-obat flu dan batuk) (Widodo, 2004). Hal-hal yang perlu diperhatikan pada penggunaan Parasetamol yaitu: a. Kelebihan dosis dapat menyebabkan gangguan fungsi hati b. Makanlah bersama dengan makanan atau susu c. Selama menggunakan obat ini hindari dari minum alkohol. Minumlah air yang banyak (kira-kira 2 liter per hari)
d. Pemakaian untuk dewasa tidak boleh lebih dari 10 hari terus menerus dan anak-anak tidak boleh lebih dari 5 kali sehari selama 5 hari 2.2.3 Interaksi-interaksi yang Terjadi Pada Obat Parasetamol Interaksi-interaksi yang terjadi pada obat parasetamol yaitu: a. Parasetamol - Alkohol. Interaksi ini dapat merusak hati. Interaksi mungkin hanya terlihat nyata pada mereka yang secara teratur minum banyak alkohol dan sejumlah besar sediaan parasetamol. b. Parasetamol - Makanan berkarbohidrat Efek asetaminofen dapat berkurang. Asetaminofen adalah obat penghilang nyeri dan demam yang masyhur. Akibatnya: nyeri atau demam mungkin tidak hilang sebagaimana mestinya. Sumber karbohidrat: roti, biskuit, korma, jeli, dan lain sebagainya (Harkness, 1989). 2.2.4 Tinjauan Tentang Bahan Obat 1. Latar belakang bahan obat 1). Nama bahan obat : Parasetamol 2). Nama kimia : 4-hidroksiasetanilida {103-90-2} 3). Struktur kimia : C 8 H 9 NO 2 4). BM : 151,16 5). Kemurnian : Mengandung 98,0-101,0% C 8 H 9 NO 2 yang dihitung terhadap zat anhidrat 6). Efek terapeutik : Obat ini merupakan suatu metabolit dari fenasetin dan asetanilida yang digunakan sebagai analgesik
dan antipiretik. Obat ini efektif pada berbagai jenis keadaan artritis dan rematik, termasuk nyeri otot rangka dan dada, nyeri kepala, dismenoria, myralgia, dan neuralgia. Asetaminofen sebagian berguna sebagai analgesik dan antipiretik pada pasien yang sensitif terhadap aspirin dan yang memiliki pengalaman terhadap reaksi yang tidak diinginkan dari aspirin. 7). Dosis pemakaian : a. biasa dewasa oral 300-1.000 mg, 3/4 kali sehari b. biasa pediatris oral 175 mg/m 2 kali permukaan tubuh, terdiri dari: 60 mg, 3-4 dd anak usia dibawah 1 tahun 60-120 mg, 3-4 dd anak usia 1-2 tahun 120 mg, 3-4 dd anak usia 3-5 tahun 150-325 mg, 3-4 dd anak usia 6-12 tahun 2. Tinjauan farmakologi bahan obat 1. Indikasi : Analgesik dan antipiretik. Sebagai analgesi parasetamol sebaiknya tidak diberikan terlalu lama karena kemungkinan bisa menimbulkan nefropati analgesik 2. Kontraindikasi : Disfungsi ginjal atau hati 3. Efek samping : Eritem serta urtikaria, dan gejala yang lebih berat
berupa demam dan lesi pada mukosa. Penggunaan semua jenis analgesik dosis besar secara menahun dapat menyebabkan nefropati analgesik. Organoleptik 1). Warna : Putih 2). Bau : Tidak berbau 3). Rasa : Sedikit pahit Karakteristik fisik/fisikomekanik 1). Titik lebur : 168-172 C Karakteristik fisikokimia 1). Kelarutan Larut dalam 70 bagian air, 20 bagian air mendidih, 7-10 bagian alkohol, 9 bagian propilen glikol, sangat mudah larut dalam kloroform, praktis tidak larut dalam eter dan larut dalam larutan alkali hidroksida. 2). Stabilitas larutan a. terhadap pelarut : Parastamol sangat stabil di dalam air b. terhadap ph : Waktu paruh dalam larutan terdapat pada ph 6 diperkirakan selama 21,8 tahun; penurunannya dikatalisis oleh asam dan basa; waktu paruhnya 0,73 tahun pada ph 2, dan 28 tahun pada ph 9 (Widodo, 2013). Farmakoinetik.Parasetamol diabsorbsi cepat dan sempurna melalui saluran cerna. Konsentrasi tertinggi dalam plasma dicapai dalam waktu ½ jam dan masa
paruh plasma antara 1-3 jam. Obat ini tersebar keseluruh cairan tubuh.dalam plasma, 25% parasetamol terikat protein plasma.obat ini dimetabolisme oleh enzim mikrosom hati.sebagian asetaminofen (80%) dikonjugasi dengan asam glukuronat dan sebagian kecil lainnya dengan asam sulfat.selain itu kedua obat ini juga dapat mengalami hidroksilasi.metabolit hasil hidroksilasi ini dapat menimbulkan methemoglobinemia dan hemolisis eritrosit.obat ini diekskresi melalui ginjal, sebagian kecil sebagai parasetamol (3%) dan sebagian besar dalam bentuk terkonjugasi (Setiabudy, 2007). 2.2.5 Penetapan Kadar Parasetamol Secara KCKT Penetapan kadar parasetamol. Lakukan penetapan dengan cara kromatografi cair kinerja tinggi. Fase gerak.buat campuran air-metanol P (3:1), saring dan awaudarakan.jika perlu lakukan penyesuaian menurut kesesuaian sistem seperti yang tertera pada kromatografi. Larutan baku. Timbang seksama sejumlah parasetamol BPFI, larutkan dalam fase gerak hingga kadar lebih kurang 0,01 mg per ml. Larutan uji.timbang dan serbukkan tidak kurang dari 20 tablet.timbang seksama sejumlah serbuk tablet setara dengan lebih kurang 100 mg parasetamol, masukkan ke dalam labu tentukur 200 ml, tambahkan lebih kurang 100 ml fase gerak, kocok seksama 10 menit, encerkan dengan fase gerak sampai garis tanda.pipet 5 ml larutan kedalam kedalam labu tentukur 250 ml, encerkan dengan fase gerak sampai garis tanda. Saring larutan melalui penyaring dengan porositas
0,5µm atau lebih halus, buang 10 ml filtrat pertama. Gunakan filtrat sebagai larutan uji (Depkes RI, 1995). 2.3 Kromatografi Kromatografi pertama kali dikembangkan oleh seorang ahli botani Rusia Michael Tswett pada tahun 1903 untuk memisahkan pigmen berwarna dalam tanaman dengan cara perkolasi ekstrak petroleum eter dalam kolom gelas yang berisi kalsium kabonat (CaCO 3 ). Saat ini kromatogafi merupakan teknik pemisahan yang paling umum dan paling sering digunakan dalam bidang kimia analisis dan dapat dimanfaatkan untuk melakukan analisis, baik analisis kulitatif, kuantitatif, atau preparatif dalam bidang farmasi, lingkungan industri dan sebagainya. Kromatografi merupakan teknik pemisahan yang menggunakan fase diam (stationary phase) dan fase gerak (mobile phase) (Rohman, 2007). 2.3.1 Pembagian Kromatografi Kromatografi dapat dibedakan atas berbagai macam tergantung pengelompokannya. Berdasarkan pada mekanisme pemisahannya, kromatografi dibedakan menjadi: (a) kromatografi adsorbsi; (b) kromatografi partisi; (c) kromatografi pasangan ion; (d) kromatografi penukaran ion; (e) kromatografi eksklusi ukuran; dan (f) kromatografi afinitas. Berdasarkan pada alat yang digunakan, kromatografi dapat dibedakan atas: (a) kromatografi kertas; (b) kromatografi lapis tipis (KLT), yang keduanya sering disebut kromatografi planar; (c) kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT); dan (d) kromatografi gas (KG).
Kromatografi gas (KG) dan kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT) merupakan teknik kromatografi yang komplementer karena kromatografi gas dapat digunakan untuk memisahkan komponen-komponen yang mudah menguap, sementara KCKT dapat memisahkan komponen-komponen yang tidak mudah menguap.alat kedua kromatografi ini dapat dikendalikan degan komputer dengan software yang canggih dan berkemampuan untuk memisahkan sampai 100 komponen dalam campuran yang kompleks (Rohman, 2007). 2.3.2 Metode Kromatografi Cair Kinerja Tinggi Kromatografi cair kinerja tinggi atau KCKT atau biasa juga disebut HPLC (Hight Performance Liquid Chromatography) dikembangkan pada akhir tahun 1960-an dan awal tahun 1970-an. Saat ini, KCKT merupakan teknik pemisahan yang diterima secara luas untuk analisis dan pemurnian senyawa tertentu dalam suatu sampel dalam sejumlah bidang, antara lain: farmasi, lingkungan bioteknologi, polimer dan industri-industri makanan. Beberapa perkembangan KCKT terbaru antara lain: miniaturisasi sistem KCKT, penggunaan KCKT untuk analisis asam-asam nukleat, analisis protein, analisis karbohidrat dan analisis senyawa-senyawa kiral (Rohman, 2007). 2.3.3 Kegunaan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi Kegunaan umum KCKT adalah untuk: pemisahan sejumlah senyawa organik, anorganik, maupun senyawa biologis, analisis ketidakmurnian (impurities); analisis senyawa-senyawa tidak mudah menguap (non-volatil); penentuan molekul-molekul netral, ionik, maupun zwitter ion; isolasi dan pemurnian senyawa; pemisahan senyawa-senyawa yang strukturnya hampir sama;
pemisahan senyawa-senyawa dalam jumlah sekelumit (trace elements), dalam jumlah banyak dan dalam skala proses industri. KCKT merupakan metode yang tidak destruktif dan dapat digunakan baik untuk analisis kualitatif maupun kuantitatif (Rohman, 2009). KCKT paling sering digunakan untuk: menetapkan kadar senyawasenyawa tertentu seperti asam-asam amino, asam-asam nukleat, dan proteinprotein dalam cairan fisiologis; menentukan kadar senyawa- senyawa aktif obat, produk hasil samping proses sintetis, atau produk-produk degradasi dalam sediaan farmasi; memonitor sampel-sampel yang berasal dari lingkungan; memurnikan senyawa dalam suatu campuran; kontrol kualitas; dan mengikuti jalannya reaksi sintetis. Keterbatasan metode KCKT adalah untuk identifikasi senyawa, kecuali jika KCKT dihubungkan dengan Spektrometer Masa (SM).Keterbatasan lainnya adalah jika sampelnya sangat komlpeks, maka resolusi yang baik sulit diperoleh (Rohman, 2009). 2.3.4 Keuntungan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi KCKT dapat dianggap sebagai pelengkap KG. Dalam banyak hal keduanya dapat digunakan untuk menghasilkan pemisahan yang sama. Untuk KG diperlukan pembuatan turunan senyawa, sedangkan KCKT dapat dilakukan tanpa pembuatan turunan senyawa.untuk senyawa yang tidak tahan panas atau tidak atsiri, KCKT merupakan pilihan yang tepat. Bagaimanapun, KCKT tidak akan menggantikan KG, sekalipun memang peranannya di laboratorium analisis semakin lama semakin besar. Pembuatan turunan senyawa menjadi popular pula
pada KCKT karena cara itu dapat dipakai untuk meningkatkan kepekaan detektor UV-Vis yang biasa digunakan (Johnson, 1991). 2.3.5 Instrumentasi Kromatografi Cair Kinerja Tinggi Komponen-komponen utama pada KCKT adalah sebagai berikut, yaitu: wadah fase gerak, pompa untuk mengalirkan fase gerak, alat untuk memasukkan sampel, kolom, detektor, wadah, penampung buangan fase gerak, tabung penghubung dan suatu komputer atau integrator untuk mengolah data sinyal sehingga diperoleh suatu kromatogram (Rohman, 2012). Sistem instrumen standar untuk elusi isokratik terdiri atas: (i) (ii) Reservoir pelarut Sebuah pompa yang mampu memompa pelarut dengan tekanan sampai 4000 psi dan aliran hingga 10 ml/menit (iii) Suatu injektor lengkung yang pas dengan lengkung bervolume tetap antara 1 dan 200 µl (20µl sering digunakan sebagai baku) (iv) Suatu kolom, yang biasanya berupa tabung baja dikemas, biasanya dengan gel silika tersalut oktadesilsilan (salut-ods) dengan diameter partikel rata-rata (3,5 atau 10 µm) (v) Suatu detektor, yang biasanya berupa detektor UV/Visibel meskipun untuk penerapan khusus tersedia berbagai macam detektor (vi) Sistem penangakap data, yang dapat berupa suatu integrator komputisi atau sebuah komputer dengan piranti lunak yang sesuai memproses data kromatografi
(vii) Kolom dihubungkan pada injektor dengan tabung berdiameter dalam yang sempit lebih kurang 0,2 mm, untuk meminimalkan volume mati, yaitu ruang kosong didalam sistem ketika kromatografi tidak terjadi dan pelebaran pita dapat terjadi melalui difusi longitudinal (viii) Instrumen-instrumen memiliki injeksi sampel yang lebih canggih, memiliki injeksi sampel otomatis dan oven kolom serta mampu mencampur dua pelarut atau lebih dalam berbagai perbandingan terhadap waktu untuk menghasilkan gradien fase gerak (Watson, 2009).