BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Hormon tirod Hormon tiroid disintesis dan disekresi oleh kelenjar tiroid, sintesis dan sekresi hormon tiroid oleh kelenjar tiroid ini diregulasi oleh hipotalamus dan hipofisis melalui sistem feed back. 1,9 Kelenjar tiroid berupa kantong yang terletak di faring, tumbuh ke bawah ke anterior trakea dan bercabang dua dan membentuk serial pita selular yang berbentuk folikel dan berkembang menjadi dua lobus lateral yang dihubungkan oleh timus. Masing-masing lobus berbentuk buah pir dengan ukuran panjang 2.5 sampai 4 cm, lebar 1.5 sampai 2 cm dan tebal 1 sampai 1.5 cm. Berat kelenjar tiroid bervariasi tergantung pada intake yodium, umur dan berat badan, yang dapat dinilai dengan ultrasonografi. 1,10 Kelenjar tiroid ini aktif mensekresi hormon tiroid yaitu Triiodothyronin (T3) dan T4. T4 sangat berlimpah di sirkulasi, sedangkan T3 lebih aktif di perifer. T3 di sekresi langsung oleh kelenjar tiroid juga diproduksi melalui deiodonisasi T4. 9,11 Untuk memastikan kadar hormon tiroid dalam kondisi stabil, hipotalamus memonitor kadar hormon tiroid dalam darah dan memberikan respon bila kadar hormon tiroid dalam darah menurun dengan melepaskan Thyrotropin Releasing Hormone (TRH), TRH akan menstimulasi
hipofise anterior untuk melepaskan TSH. Ketika kadar hormon tiroid meningkat, produksi TSH akan menurun. 9-10 TSH merupakan hormon glikoprotein yang dihasilkan oleh hipofise anterior.tsh bekerja pada kelenjar tiroid melalui reseptor permukaan sel merangsang pertumbuhan sel, menangkap yodium, pemadatan organ, dan mensintesis dan pelepasan hormon tiroid. 1,9 Ketika jaras hipotalamushipofise-tiroid telah matang, kadar TSH dalam sirkulasi merupakan pengukuran fungsi tiroid yang sensitif. 10,11 Hormon tiroid memiliki efek yang besar terhadap perkembangan dan metabolisme tubuh, diantaranya perubahan terhadap konsumsi oksigen, metabolisme protein, karbohidrat, lemak dan metabolisme vitamin. Hormon tiroid juga mempunyai efek terhadap kardiovaskuler yaitu dapat meningkatkan cardiac output dan meningkatkan frekuensi jantung pada hipertiroid dan kebalikannya pada hipotiroid. 2.3 Patofisilogi perubahan hormon tiroid pada penyakit kritis. Gangguan fungsi tiroid berhubungan dengan luaran neurodevelopmetal yang buruk terutama pada bayi prematur dan bayi dengan sakit kritis. Patogenesis perubahan hormon belum sepenuhnya jelas. 12,13 Penelitian selama 30 tahun menunjukkan bahwa penyakit kritis yang bersifat akut dihubungkan dengan penurunan kadar T3 dan pada penyakit kritis yang bersifat kronik dihubungkan dengan penurunan kadar T4 dan TSH. 13,14 Perubahan hormon yang paling sering dan terjadi paling awal adalah penghambatan konversi T3 10 9,10
dan T4. 11 Fase akut penyakit kritis dapat dikenali dengan adanya pelepasan stress hormon seperti kortisol dan epinefrin yang masif, dimana pelepasan hormon ini akan membantu mempertahankan metabolisme, sirkulasi, dan oksigenasi jaringan. Selain itu, pemakaian substrat energi dalam bentuk glukosa, asam lemak, dan asam amino dari deposit tubuh termasuk otot dan hati akan membantu mempertahankan fungsi metabolisme tubuh pada penyakit kritis. 15 Perubahan hormon tiroid ini dimediasi oleh sitokin dan mediator inflamasi yang lain, bereaksi pada hipotalamus dan kelenjar hipofisis, kelenjar tiroid, dan sistem hepatik seperti pada pengikatan tiroksin pada TBG. 16 Sebuah penelitian yang menilai hubungan Interleukin 6 (IL-6) dan C-Reactive Protein dengan penyakit non tiroid, didapati tingginya nilai IL-6 dan CRP mungkin berhubungan signifikan dengan patogenesis terjadinya penyakit non tiroid. 17 Komplikasi dari kelahiran prematur yang sering terjadi seperti respiratory distress syndrome, sepsis, perdarahan intra kranial dan necrotizing enterocolotis dan memerlukan perawatan intensif dan dapat mempengaruhi fungsi tiroid. 8 Hal ini disebabkan oleh peningkatan konsentrasi sitokin di plasma dan jaringan, yang dapat menghambat metabolisme fungsi tiroid dan kerja hormon tiroid pada minggu pertama kehidupan. 3,6 Sepsis pada bayi baru lahir adalah infeksi aliran darah yang bersifat invasif, ditandai dengan ditemukannya bakteri dalam cairan tubuh
seperti darah, cairan sumsum tulang atau air kemlih. Diagnosis klinis sepsis neonatal baru lahir sulit dibedakan dengan penyakit non infeksi lain, karena tanda dan gejalanya tidak berbeda. Sampai saat ini biakan darah masih merupakan baku emas penegakan diagnosis. Distres pernafasan pada bayi baru lahir bila dijumpai satu atau lebih tanda yaitu takipnu, grunting,retraksi dan sianosis. Diagnosis banding distres pernafasan pada bayi baru lahir termasuk di dalamnya kelainan paru dan kelainan non paru. Kelainan paru disebabkan karena pneumonia, aspirasi mekonium, respiratory distress syndrome, sedangkan kelainan non paru disebabkan oleh penyakit jantung, infeksi, gangguan metabolik dan gangguan sistem syaraf pusat. Penanganan distres pernafasan tergantung keparahan dari distress pernafasan yang terjadi, pengobatan termasuk pemberian suplementasi oksigen dan pemberian ventilasi mekanik. Satu penelitian yang meneliti fungsi hormon tiroid pada bayi dengan penyakit kritis di Neonatal Intensive Care Unite (NICU) didapati perbedaan yang sigifikan kadar hormon tiroid antara bayi yang sakit dengan bayi sehat dimana kadar T3 bebas dan kadar TSH pada bayi sakit mengalami 20 penurunan. Pada penelitian lain didapati bahwa hormon tiroid pada bayi prematur dipengaruhi secara signifikan oleh penyakit yang dialami setelah kelahiran yaitu bakteremia, duktus arteriosus persisten, necrotizing enterocolitis, pamakaian oksigen selama 28 hari, dan pemakaian obat-obatan seperti aminofilin, kafein, deksametason, diamorfin dan dopamin. 6 18 6,19
Pada penelitian lain yang menilai angka kejadian gangguan fungsi tiroid, di dapati nilai yang signifikan terjadinya gangguan fungsi tiroid pada bayi prematur yang mengalami Respiratory distress syndrome, necrotizing enterocolitis, sedangkan penggunaan deksametason tidak signifikan menyebabkan gangguan fungsi tiroid pada bayi prematur. 2.4. Patofisiologi gangguan fungsi tiroid pada bayi prematur Pola kadar hormon tiroid pada bayi prematur yang lahir dengan usia gestasi kurang dari 34 minggu berbeda dari bayi yang lahir dengan usia gestasi yang lebih tua. Gangguan fungsi tiroid terjadi pada sebagian besar bayi yang lahir pada usia gestasi kurang dari 34 minggu dan atau bayi yang lahir dengan berat badan kurang dari 1500 gram. 1,6,8, Hormon T4 telah tersedia saat fetus, yang berasal dari ibu melalui plasenta. T4 mulai meningkat ketika usia gestasi 18 sampai 20 minggu, maturasi kelenjar hipotalamus dan hipofise juga meningkatkan kadar TSH di sirkulasi. T4 dan TSH terus meningkat sesuai peningkatan usia gestasi. 9,21 (gambar 2.1) 6
Gambar 2.1. Konsentrasi T4 selama 3 minggu kehidupan pada 100 bayi dengan berbagai Usia gestasi 10 Pada fetus kadar T3 rendah, produksi T3 tergantung pada maturasi deiodinase hepatik yang mengubah T4 menjadi T3, kira-kira pada masa gestasi 30 minggu. Bayi yang lahir kurang dari 30 minggu, tidak mampu untuk membentuk T3. 9,22 Pada pertengahan usia gestasi hingga aterm kadar TSH relatif tinggi, dan merangsang peningkatan kadar T4 secara progresif. Tidak normalnya fungsi tiroid pada bayi prematur biasanya terdeteksi 21,23 pada skrining bayi-bayi baru lahir. Pada skrining bayi dengan berat badan lahir sangat rendah di Australia didapati angka kejadian hipotiroid yang signifikan yaitu kejadian hipotiroid permanen maupun transien. 24 Pada bayi prematur paling sering terjadi hipotiroksinemia dengan karakteristik rendahnya kadar T4 atau Free T4 (FT4), dan kadar TSH yang normal pasca kelahiran. 5,25 Penyebab hipotiroksinemia pada bayi prematur disebabkan berbagai faktor. Salah satu faktor yang berpengaruh adalah jaras hipotalamus-hipofise- 23
tiroid yang belum matang. Pada bayi prematur didapati sumbu tiroid yang belum matang, dimana didapati rendahnya produksi dan sekresi TRH oleh hipotalamus, respon yang belum matang untuk menghasilkan TSH dan sel folikel dari kelenjar tiroid yang belum efisien untuk mengatur yodium. 6,7,22 Satu penelitian yang menilai jaras hipotalamus-hipofise-tiroid pada 24 jam pertama kehidupan pada bayi prematur didapati gagalnya respon jaras hipotalamus-hipofise-tiroid pada usia gestasi 24 sampai 27 minggu dibandingkan usia gestasi yang lebih tua. Faktor lain yang menyebabkan gangguan fungsi tiroid pada bayi prematur adalah berhentinya secara mendadak kontribusi dari T4 ibu, belum matangnya metabolisme hormon tiroid dan efek dari kurangnya masukan 11,27 yodium pada bayi prematur. Pada satu penelitian yang menilai efek rendahnya masukan yodium dan efek kelahiran prematur didapati bahwa meskipun masukan yodium yang adekuat pada bayi prematur tetap menyebabkan terjadinya hipotiroksemia dibandingkan bayi cukup bulan yang mendapat cukup masukan yodium. 28. Pada penelitian uji klinis dengan pemberian suplementasi yodium ke dalam susu formula pada bayi prematur didapati tidak terdapat perbedaan kadar hormon tiroid pada bayi prematur yang mendapat suplementasi yodium pada dosis standar dengan bayi prematur yang mendapat suplementasi yodium yang lebih tinggi. 2.5. Efek gangguan fungsi tiroid pada bayi 26 29
Gangguan fungsi tiroid selama masa neonatus pada bayi berkaitan secara signifikan dengan morbiditas pasca neonatus, berhubungan dengan kejadian palsi serebral dan perdarahan intrakranial. Rendahnya kadar T4 total berhubungan dengan terjadinya perdarahan intraventrikular, kerusakan white matter dan kematian. 3 Sebuah penelitian kohort retrospektif yang dilakukan pada bayi dengan berat badan lahir kurang dari 1500 gram didapati 17.4% bayi mengalami perdarahan intraventrikular. Pada penelitian kohort lainnya yang meneliti hubungan hipotiroksemia transien dengan neurodevelpmental pada usia koreksi 5.5 tahun didapati bahwa skor skala kognisi dan skor verbal yang lebih rendah pada bayi dengan hipotiroksemia dibandingkan bayi dengan fungsi tiroid yang normal. Penelitian lain yang menilai kelahiran prematur sebagai faktor risiko terhadap gangguan fungsi tiroid pada masa anak didapati hasil bahwa kelahiran prematur sering menyebabkan gangguan pada jaras hipotalamushipofise-tiroid pada kehidupan selanjutnya. 32 2.5. Penatalaksanaan gangguan fungsi tiroid. Pemberian terapi suplementasi T4 pada hipotiroksinemia pada bayi prematur masih kontroversial, studi terbaru memperkirakan bahwa suplementasi pada bayi sangat prematur yaitu dengan usia gestasi kurang dari 28 minggu dapat 30 31 menunjukkan manfaat jangka panjang.,3,9 Perlu atau tidaknya pemberian terapi pada bayi prematur dapat ditentukan dengan pemeriksaan kadar T4 dan TSH secara serial, yaitu diulang setelah 2 minggu, bila kadar T4 masih
rendah pengobatan dapat dimulai. Umumnya kadar T4 mendekati angka normal, sedangkan TSH tetap normal. Bila kadar T4 terus menurun dan TSH meningkat dapat dipertimbangkan skintigrafi tiroid dan pengobatan dapat dimulai. 7,33 Tetapi bila tanda klinis jelas tidak perlu dilakukan skintigrafi dan pemeriksaan darah ulang dan dapat langsung diberikan pengobatan. 23 Kadar TSH 20 µu/ml dianggap normal, Kadar TS H lebih dari 20 µu/ml sampai dengan 40 µu/ml menunjukkan hasil yang meragukan, sehingga perlu pemeriksaan ulang. Kadar TSH lebih dari 40 µu/ml, perlu pemeriksaan konfirmasi TSH dan pemeriksaan FT4 serum. 2 Negara-negara di Amerika Utara menggunakan kadar T4 sebagai metode skrining utama dilanjutkan dengan pengukuran kadar TSH, untuk kasus T4 berada pada persentil 10-20. Jepang dan sebagian besar Negara di Eropa menggunakan kadar TSH. Bayi yang memiliki kadar TSH > 50 µu/ml memiliki kemungkinan sangat besar untuk menderita hipotiroid kongenital permanen, sedangkan kadar TSH 20-40 µu/ml dapat menunjukkan hipotiroid transien atau positif palsu. 33 Sebuah penelitian yang membandingkan gangguan neurodevelopmental pada bayi sangat prematur terutama bayi dengan usia gestasi kurang dari 28 minggu yang mendapat terapi tiroksin dengan yang tidak mendapat terapi didapati pada bayi yang tidak diterapi, nilai FT4 rendah selama 4 minggu pertama setelah lahir pada bayi yang lahir pada usia gestasi kurang dari 30 minggu dikaitkan dengan gangguan neurodevelopmental pada usia 2 dan 5
tahun. Pada bayi yang mendapat terapi Kadar FT4 meningkat dan dijumpai penurunan yang signifikan terhadap gangguan neurodevelopmental pada usia 2 dan 5 tahun. 34 Pada satu penelitian yang menilai pemberian suplementasi T4 pada bayi yang lahir kurang dari 30 minggu, dimana T4 dan plasebo dengan dosis 8 µg per kilogram berat badan perhari diberikan sekali sehari setiap hari selama 6 minggu didapati dapat mencegah terjadinya hipotiroksemia tetapi menurunkan konsentrasi T3. 35 Satu penelitian di dapati hasil peningkatan kadar T3 dalam plasma pada minggu pertama kehidupan, pada bayi dengan usia gestasi 28-30 minggu tidak ada perubahan pada kadar FT4, namun pada bayi dengan usia gestasi kurang dari 28 minggu di dapati peningkatan kadar FT4 sementara. 2.6. Kerangka konseptual 36 Bayi sakit yang dirawat di NICU Penyakit kritis Usia gestasi Berat badan lahir Obat-obatan Nutrisi parenteral Sepsis Biakan darah positif Gangguan fungsi tiroid Penurunan kadar tiroksin dengan kadar T3 dan TSH