METABOLISME LIPID Ani Retno Prijanti Kuliah Modul Metabolik Endokrin FKUI 3 September 2008
Overview metabolisme lipid Oksidasi asam lemak Sintesis asam lemak Sintesis kolesterol Transportasi lipid
OKSIDASI-ß ASAM LEMAK Berlangsung di mitokondria, menghasilkan ATP >>> Sebelum dioksidasi, di sitosol asam lemak diaktifkan dulu menjadi asil-koa : asam lemak + KoA + ATP asil-koa + AMP + PPi Kmd asil-koa ditransport masuk ke matriks mitokondria dalam bentuk berikatan dng karnitin (asil-karnitin) di dalam matriks karnitin dilepaskan dan terbentuk asil-koa lagi Pada oksidasi, tiap kali 2 atom C dibebaskan dalam bentuk asetil- KoA, dimulai dari ujung karboksil dihasilkan NADH & FADH2 Oksidasi terjadi pada atom C-ß C (atom C ke-3 dari ujung karboksil) disebut oksidasi-ß
dihasilkan : asetil-koa KoA,, FADH2 dan NADH. Selanjutnya asetil-koa dioksidasi menjadi CO2 di TCA hasilkan ATP serta NADH dan FADH2 yg lebih banyak.
SINTESIS ASAM LEMAK Priming reactions transacetylases (1) condensation rxn (2) reduction rxn (3) dehydration rxn (4) reduction rxn
Regulation of FA synthesis: Acetyl CoA Carboxylase Allosteric regulation stimulated by citrate feed forward activation inhibited by palmitoyl CoA hi B-oxidation B (fasted state) or esterification to TG limiting Inducible enzyme Induced by insulin Repressed by glucagon
Fed State Insulin stimulates LPL increased uptake of FA from chylomicrons and VLDL stimulates glycolysis increased glycerol phosphate synthesis increases esterification induces HSL phosphat-ase inactivates HSL net effect: TG storage
Starved or Exercising State Glucagon,, epinephrine activates adenylate cyclase increases camp activates protein kinase A activates HSL net effect: TG mobilization and increased FFA
Hepatic Ketone Body Synthesis Occurs during starvation or prolonged exercise result of elevated FFA high HSL activity High FFA exceeds liver energy needs KB are partially oxidized FA 7 kcal/g
TRANSPORT LIPID DAN METABOLISME LIPOPROTEIN Lipid tidak larut dalam darah perlu btk transport khusus. - Asam lemak bebas : ditransport dalam btk berikatan dng albumin - TAG, PL dan kolesterol : ditranspor dalam bentuk partikel bersama dng protein disebut lipoprotein Dalam bentuk lipoprotein, kolesterol dan lipid lainnya ditransport ke jaringan di jaringan : lipid digunakan (dioksidasi, disimpan atau utk proses sintesis)
Terdapat 4 jalur transport lipid, yaitu transport 1. asam lemak dari jar adiposa ke jaringan lain (dng( albumin) 2. lipid dari makanan dari usus ke jaringan lain (kilomikron) 3. lipid yg disintesis dalam tubuh (endogen) dari hati ke jaringan lain (VLDL, LDL) 4. reverse transport kolesterol dari jaringan ekstrahepatik ke hati untuk diekskresi melalui empedu (HDL)
Struktur lipoprotein - TAG dan kolesterol ester : hidrofobik di bagian tengah/ inti, - fosfolipid dan kolesterol bebas yg lebih hidrofilik terdapat di lapisan luar bersama protein (disebut( apolipoprotein, apoprotein) Semakin banyak kandungan protein, semakin besar densitas lipoprotein tsb berdasarkan densitasnya, dibagi menjadi : - HDL, (IDL), LDL, VLDLdan kilomikron Destruksi lipoprotein : diawali dng pengikatannya pada reseptor di permukaan sel endositosis hidrolisis oleh lisosom menjadi komponen- komponennya
Terdapat 4 macam lipoprotein : 1. kilomikron mengangkut lipid yg diabsorpsi dari usus 2. VLDL (pre-ß ipoprotein) mengangkut TAG keluar dari hati 3. LDL (ß( ipoprotein) ) : berasal dari katabolisme VLDL 4. HDL (α( -lipoprotein) : transport kolesterol dari jaringan ekstrahepatik ke hati TAG merupakan lipid utama dlm kilomikron dan VLDL, sedangkan kolesterol dan fosfolipid dalam LDL dan HDL 1. KILOMIKRON - lipoprotein terbesar dan paling ringan karena kaya akan TAG - disintesis dalam sel epitel usus halus, mengangkut lipid dlm makanan yg diabsorpsi dari usus ke pembuluh limfe sirkulasi darah
- 80-90% TAG dlm kilomikron diambil jaringan dng bantuan enzim lipoprotein lipase (LPL) di sel endotel kapiler jaringan setelah kehilangan TAG jadi kilomikron remnant yg kaya kolesterol mengikat pada reseptor di hati endositosis degradasi oleh lisosom menjadi komponen komponennya 2. VLDL, IDL dan LDL - VLDL dibentuk di hati, mengangkut TAG dan kolesterol hasil sintesis di hati (endogen) ke jaringan lain (otot( otot, adiposa) - Komponen TAG terutama disintesis dari karbohidrat dalam makanan, juga dari asupan lemak yang berlebih selanjutnya TAG dikemas sebagai VLDL bersama dg kolesterol, fosfolipid dan protein ke sirkulasi
- Seperti kilomikron,, VLDL dimetabolisme oleh LPL di endotel kapiler sbb : TAG dihidrolisis oleh LPL asam lemak bebas diambil jaringan (otot, adiposa) dioksidasi utk energi / diesterifikasi kembali utk disimpan. Pada keadaan sesudah makan >> asam lemak diambil jaringan adiposa untuk disimpan sebagai TAG) - Setelah kehilangan TAG VLDL berubah jadi VLDL remnant - 50% diambil hati dg cara endositosis melalui pengikatan dg reseptor. - Sisanya jadi IDL setelah kehilangan lebih banyak TAG dan fosfolipid jadi LDL yang kaya akan kolesterol bebas & ester - 60% diambil hati dengan cara endositosis - 40% diambil jaringan ekstrahepatik dng cara yg sama degradasi oleh enzim lisosom kolesterol dilepaskan sebagai kolesterol bebas inkorporasi ke membran, sintesis hormon steroid atau vitamin D atau diesterifikasi utk disimpan LDL : sumber kolesterol untuk jaringan ekstrahepatik
Bila LDL >> sistem ambilan LDL jenuh LDL yang berlebih dapat diambil oleh makrofag karena makrofag memiliki reseptor lipoprotein yg disebut scavenger receptor 3. HDL - Fungsi utama : mengangkut kelebihan kolesterol dari jaringan perifer ke hati proses disebut reverse cholesterol transport - Kolesterol bebas yg diperoleh dari jaringan perifer / lipoprotein lain diubah menjadi kolesterol ester (enzim( lesitin- kolesterol asil transferase, LCAT ) ditransport ke hati diekskresikan ke empedu dalam bentuk kolesterol maupun sebagai asam / garam empedu kadar HDL yg tinggi dlm darah merupakan vaskuloprotektif.
KOLESTEROL : tergolong lipid, mempunyai inti siklopentanoperhidrofenantren tdp - dalam jaringan a.l. sbg komponen struktural membran - dalam plasma sebagai lipoprotein, dalam bentuk bebas atau berikatan dng asam lemak (kolesterol ester) Fungsi : komponen membran sel dan prekursor hormon steroid (kortikosteroid, hormon seks dll) ), asam/garam empedu,, vitamin D Berperan pada patogenesis aterosklerosis arteri menyebabkan penyakit serebrovaskuler, koroner dan pembuluh perifer Kolesterol dalam tubuh dapat berasal dari 1) makanan atau 2) disintesis dari asetil- KoA
Sintesis kolesterol - terutama di hati dan di usus - semua atom C-nyaC (27) berasal dari asetil-koa yang dapat berasal dari oksidasi karbohidrat,, lipid & asam amino - berlangsung di sitosol dalam 4 tahap, dng enzim HMG- KoA reduktase sebagai enzim regulator 1. Sintesis mevalonat : dari asetil-koa 2 mol asetil-koa berkondensasi asetoasetil-koa kondensasi dng asetil KoA ke 3 membentuk ß-OH-ß- metilglutaril-koa (HMG-KoA KoA) dng enzim HMG-KoA sintase reduksi menjadi mevalonat, enzim HMG-KoA reduktase (enzim regulator)
2. Konversi mevalonat 2 isopren aktif (5 atom C) 3. Kondensasi 6 isoprene aktif skualen (30 atom C) 4. Perubahan skualen lanosterol, inti steroid yg mengandung 4 cincin segi-6. Transport kolesterol - dalam bentuk lipoprotein - Kilomikron : mengakut kolesterol dari usus (berasal dr makanan) ke hati - VLDL, LDL mengangkut kolesterol dari hati ke jaringan
- Kolesterol diekskresi ke dalam empedu dlm btk kolesterol atau asam / garam empedu feses. Sebagian asam / garam empedu dapat mengalami sirkulasi enterohepatik. - Sel jaringan mendapat kolesterol baik dng mensintesis sendiri (endogen) atau dari LDL (eksogen( eksogen) - Hiperkolesterolemia (peningkatan kolesterol LDL) merupakan faktor resiko terjadinya aterosklerosis dan komplikasinya yaitu penyakit jantung koroner (CHD), infark miokard akut,, stroke dll Aterosklerosis koroner berkaitan dengan rasio kolesterol LDL : HDL plasma yang tinggi