52 BAB VI PEMBAHASAN 6.1 Karakteristik Sampel Penelitian Studi kasus kontrol pada 66 orang pasien terdiri atas 33 orang sampel hamil dengan preeklamsi, dipakai sebagai kelompok kasus dan 33 sampel hamil normal sebagai kontrol. Berdasarkan hasil analisis didapatkan bahwa rerata umur ibu kelompok preeklamsi sebesar 28,76 6,46, sedangkan kelompok hamil normal sebesar 26,73 4,51 dan tidak berbeda secara statistik (p>0,05). Rerata paritas kelompok preeklamsi adalah 1,00±1,11 dan kelompok hamil normal adalah 0,79±0,85, dan rerata umur kehamilan kelompok preeklamsi adalah 36,88±1,72 dan rerata kelompok hamil normal adalah 37,42±2,27. Berdasarkan hasil analisis dengan uji t-independent didapatkan bahwa karakteristik subjek pada kedua kelompok tidak berbeda bermakna (p>0,05). Jadi didapatkan dari data tersebut di atas pengaruh dari variabel pengganggu dapat dikurangi pada kelompok pereeklampsia dan hamil normal. Pada penelitian ini umur pada kedua kelompok tidak berbeda, ini berarti bahwa pada saat hamil terjadinya preeklamsi tidak dipengaruhi oleh umur, demikian juga umur kehamilan dan paritas bukan merupakan faktor risiko terjadinya preeklamsi. 6.2 Rasio LDL / HDL Sampel Penelitian Berdasarkan hasil analisis dengan uji t-independent didapatkan bahwa rerata rasio LDL/HDL kelompok preeklamsi sebesar 3,48 0,87 sedangkan rerata rasio LDL/HDL kelompok hamil normal sebesar 2,02 0,61 dan berbeda secara bermakna (p<0,05). Jadi didapatkan bahwa rasio LDL/HDL kelompok
53 preeklamsi lebih tinggi dibandingkan rerata rasio LDL/HDL kelompok hamil normal. Preeklamsi merupakan kelainan multifaktorial yang menyebabkan kematian maternal dan fetal. Sampai saat ini belum ada terapi yang dapat dilakukan untuk mencegah terjadinya preeklamsi. Berdasarkan hipotesis sebelumnya yang diambil dari penelitian ini peningkatan rasio LDL/HDL menyebabkan terjadinya disfungsi endotel. Akibat hal ini maka terjadi agregasi trombosit dan pembentukan asam lemak bebas di dalam pembuluh darah sehingga terjadi sklerosis pembuluh darah yang mendasari terjadinya manifestasi klinis dari preeklamsi yaitu hipertensi dan proteinuria. Peningkatan kadar LDL dan penurunan kadar HDL pada wanita dengan preeklamsi pada awalnya disebabkan oleh tingginya konsentrasi trigliserida dalam plasma darah. Pada preeklamsi didapatkan aktivitas hepatic lipase yang meningkat sehingga mengakibatkan konsentrasi trigliserida semakin tinggi. Konsentrasi trigliserida yang tinggi dan akibat dari aktivitas CETP mengakibatkan semakin banyak terbentuk small dense LDL dan penurunan aktivitas HDL (Winkler, 2003). Small dense LDL merupakan LDL yang berukuran kecil dan memiliki densitas yang tinggi merupakan salah satu jenis lipoprotein utama yang menyebabkan terjadinya preeklamsi (Belo dkk, 2002). LDL yang berukuran kecil ini penting untuk diukur sebab semakin kecil diameter LDL, densitas LDL semakin padat dan semakin mudah teroksidasi. Begitu teroksidasi LDL yang berukuran kecil ini berpotensi tinggi untuk menyebabkan pembuluh darah
54 menjadi lebih mudah membentuk atherom, pembentukan sel busa meningkat, dan mengakibatkan terjadinya disfungsi endotel. Pemberian anti hipertensi seperti Nifedipine yang diberikan pada pasien dengan preeklamsi juga diketahui dapat mempengaruhi komposisi konsentrasi lipoprotein. Namun pada penelitian yang telah dilakukan pada pasien preeklamsi, serum darah yang diambil beberapa jam setelah pemberian Nifedipine tidak mempengaruhi konsentrasi kadar lipoprotein (Belo dkk, 2002). Pemeriksaan kadar lipoprotein ini juga idealnya dilakukan puasa 12 jam sebelum pengambilan darah, namun beberapa penelitian yang dilakukan mengemukakan bahwa kadar lipoprotein setelah puasa selama 12 jam tidak mempengaruhi hasil kadar LDL secara signifikan (Franz dan Wendler, 2002). Pada kehamilan secara fisiologis juga didapatkan peningkatan kadar dan komposisi lipoprotein, perubahan hormonal pada ibu hamil menyebabkan perubahan kadar lipoprotein pada ibu hamil. Namun secara fisiologis perubahan komposisi ini dapat ditoleransi dengan baik oleh ibu hamil. Hal ini disebabkan karena kolesterol LDL dan Trigliserid yang tinggi juga dibutuhkan untuk pertumbuhan janin. Peningkatan kadar LDL pada ibu hamil normal sehingga tidak menyebabkan preeklamsi telah dilakukan penelitian oleh Chin dkk pada tahun 2002. Penelitian yang dilakukan oleh Chin mengemukakan bahwa pada ibu hamil normal tanpa preeklamsi didapatkan peningkatan kadar LDL dengan densitas yang sedikit dan diameter yang lebih besar yaitu partikel LDL tipe I dan II, sedangkan pada ibu hamil dengan preeklamsi didapatkan peningkatan partikel small dense LDL yang merupakan LDL yang lebih kecil, densitas lebih padat, dan
55 mudah mengalami oksidasi. Menurut penelitian Ogura dkk pada tahun 2002 terhadap 7 wanita hamil dengan preeklamsi dan 19 wanita dengan hamil normal pada usia kehamilan 37 minggu didapatkan wanita dengan preeklamsi memiliki diameter LDL 24,7 ± 1,2 nm sedangkan wanita hamil normal memiliki diameter LDL 25,8 ± 1,0 nm, p< 0,05. Menurut Kohura dkk mengemukakan bahwa dominasi small dense LDL memiliki kontribusi utama untuk terjadinya disfungsi endotel, dan merupakan prediktor untuk terjadinya preeklamsi (Ogura dkk, 2002). Sehingga penelitian mengenai diameter LDL pada preeklamsi merupakan hal yang penting dan dapat dilakukan di kemudian hari (Chin dkk, 2002). Walaupun patogenesis penyebab terjadinya preeklamsi merupakan multifaktorial dan penyebab utamanya belum diketahui dengan pasti namun tingginya kadar small dense LDL dapat meningkatkan produksi tromboksan pada sel endotel pembuluh darah dan menyebabkan tingginya kadar kalsium intraseluler pada otot polos pembuluh darah yang mengakibatkan terjadinya vasospasme pada preeklamsi (Walsh, 2004). Pada wanita dengan hamil normal tanpa preeklamsi, didapatkan peningkatan kadar HDL dan apo A-I yang merupakan konstituen protein utama dari HDL. Puncak peningkatan kadar HDL ini didapatkan pada trimester kedua. HDL memiliki efek protektiv pada proses terjadinya aterosklerosis. HDL berperan untuk transport kolesterol kembali kedalam hati, efek antioksidan, anti agregasi dan efek anti inflamasi, menyebabkan HDL berperan sebagai anti atherogenic. Peningkatan kadar HDL dapat membantu proses kehamilan dengan mengimbangi peningkatan apo B lipoprotein yang merupakan konstituen utama LDL sehingga
56 tidak terjadi proses aterosklerosis. Pada preeklamsi, penurunan kadar HDL dan apo A-I menunjukkan adanya suatu proses yang tidak terkompensasi sehingga mengakibatkan preeklamsi. Preeklamsi pada penelitian ini diakibatkan oleh berbagai faktor yang berkontribusi, di antaranya adalah peningkatan small dense LDL dan konsentrasi Triglyserida, penurunan kadar HDL dan apoa-i sehingga menyebabkan terjadinya aterosklerosis pada pembuluh darah desidua. Proses peningkatan LDL yang dapat menyebabkan terjadinya atherosklerosis dapat di kompensasi dengan baik melalui peningkatan HDL pada kehamilan normal, namun proses kompensasi ini dapat terganggu pada kehamilan dengan preeklamsi (Rudel dan Kesaniemi, 2010). Pada wanita dengan diabetes mellitus adanya resistensi insulin menyebabkan peningkatan sintesis trigliserida pada kehamilan dengan preeklamsi. Penelitian yang dilakukan oleh McGrowder dkk pada tahun 2009 menunjukkan peningkatan Trigliserid dan VLDL pada wanita dengan diabetes tipe 2. Hal ini diakibatkan oleh adanya kerusakan pada mekanisme lipolisis dari VLDL, juga ditemukan adanya mutasi gen lipoprotein lipase (LPL) dan hal inilah yang menyebabkan terjadinya hipertrigliserid dan peningkatan kadar LDL (McGrowder dkk, 2009). Insidens terjadinya preeklamsi juga meningkat pada wanita dengan kehamilan kembar. Kehamilan kembar meningkatkan empat hingga lima kali lipat insidens terjadinya preeklamsi (Myers dan Brockelsby, 2005). Preeklamsi telah dilaporkan lebih umum terjadi pada wanita dengan kembar dizygot. Pada kehamilan kembar terjadi peningkatan pada kadar kolesterol, hal ini dimaksudkan
57 karena pada kehamilan kembar kolesterol dibutuhkan sebagai prekursor untuk pembentukan estrogen, kolesterol juga dibutuhkan janin untuk metabolismenya. Oleh karena itu pada penelitian ini tidak mengikutsertakan wanita yang menderita Diabetes Mellitus dan kehamilan kembar sebagai partisipan karena dikhawatirkan adanya bias yang mempengaruhi hasil penelitian, karena adanya Diabetes Mellitus dan kehamilan kembar ini juga dapat meningkatkan kadar LDL, dan menurunkan kadar HDL. Faktor lainnya yang juga dapat mempengaruhi kadar LDL dan kadar HDL yang lainnya adalah faktor nutrisi dan Body Mass Indeks (BMI). Obesitas merupakan faktor predisposisi untuk terjadinya preeklamsi. Sibai pada tahun 2005 meneliti bahwa nilai BMI yang lebih besar dari 25,8 kg/m 2 meningkatkan risiko terjadinya preeklamsi sebesar 2,7 kali lipat (Sibai, 2005). Peningkatan BMI ini mungkin saja dapat mempengaruhi kadar LDL dan HDL. Penelitian lanjutan mengenai kadar LDL dan HDL ini dapat dilakukan lebih baik apabila mengikut sertakan BMI sebagai faktor inklusi dan faktor eksklusi atau dapat dilakukan penelitian mengenai rasio kadar LDL/HDL dengan metode kasus kontrol yang dilakukan matching terhadap faktor BMI. Ras dan etnik juga merupakan salah satu faktor predisposisi untuk terjadinya preeklamsi. Penelitian yang dilakukan oleh Chappel dan Morgan pada tahun 2006 mengemukakan bahwa wanita kulit hitam memiliki risiko 20% lebih tinggi untuk terjadi preeklamsi. Pada penelitian yang dilakukan terhadap 2413 wanita didapatkan wanita kulit hitam memiliki risiko 2,4 kali lipat lebih tinggi, wanita asia 2,1 kali lipat lebih tinggi dan 1,9 kali wanita mediteran lebih tinggi
58 menderita preeklamsi dibandingkan dengan wanita kulit putih (Chappel dan Morgan, 2006). Namun bagaimana pengaruh faktor ras, genetik ini memepengaruhi kadar LDL dan kadar HDL belum diketahui dengan pasti, dan faktor preeklamsia akibat faktor genetik dan ras ini banyak dipengaruhi oleh berbagai faktor diantaranya adalah umur, BMI, faktor nutrisi, faktor lingkungan, gaya hidup, faktor demografi lain. Sehingga preeklamsi akibat dari faktor ras dan genetik ini masih merupakan hal yang kontroversi (Chappel dan Morgan, 2006). Faktor usia juga dikatakan merupakan faktor predisposisi untuk terjadinya preeklamsi. Pada penelitian yang dilakukan oleh Lie dkk pada tahun 2008 mengemukakan bahwa wanita diatas usia 35 tahun memiliki risiko tiga hingga empat kali lipat lebih tinggi untuk menderita preeklamsi. Hal ini mungkin saja disebabkan oleh adanya hipertensi kronis pada wanita yang lebih tua akibat dari faktor penuaan pada pembuluh darah. Banyak penelitian yang menunjukkan terjadinya preeklamsi pada wanita yang berusia diatas 35 tahun diakibatkan oleh tidak adanya kriteria inklusi dan eksklusi yang pasti akibat tidak terdiagnosa adanya hipertensi kronis yang mengakibatkan bias pada penelitian yang dilakukan. Insidens terjadinya preeklamsi juga meningkat pada wanita hamil yang berusia dibawah 15 tahun, namun hal ini juga diakibatkan oleh faktor bias, apakah hal ini merupakan murni terjadi preeklamsi pada wanita usia dibawah 15 tahun atau akibat faktor sosial yang menyebabkan terjadinya peningkatan insiden preeklamsi pada wanita di bawah usia 15 tahun, seperti asuhan antenatal yang kurang baik, nutrisi yang kurang baik, atau akibat adanya kehamilan yang tidak diinginkan. Hal hal tersebut secara tidak langsung mengakibatkan terjadinya
59 peningkatan insiden preeklamsi pada wanita di bawah usia 15 tahun (Lie dkk, 2008). Pada penelitian yang dilakukan di RSUP Sanglah berdasarkan analisa usia didapatkan rerata usia penderita preeklamsi adalah 28,76±6,46 sedangkan rerata usia dengan kehamilan normal adalah 26,73±4,51 (p>0,05), pada penelitian tidak didapatkan perbedaan bermakna. Dalam hal ini dibutuhkan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui bagaimana risiko preeklamsi pada usia di atas 35 tahun dan dibawah 15 tahun. Preeklamsia lebih banyak diderita pada kehamilan pertama, kurang lebih 75% wanita dengan preeklamsi adalah nullipara. Sibai mengemukakan bahwa wanita yang hamil dan berakhir sebelum usia kehamilan 20 minggu memiliki risiko yang lebih rendah untuk terjadinya preeklamsi pada kehamilan berikutnya. Semakin lama terpapar oleh antigen sperma paternal menurunkan risiko untuk terjadinya preeklamsi (Sibai, 2005). Pada penelitian yang telah dilakukan di RSUP Sanglah ini didapatkan pada kehamilan dengan preeklamsi didapatkan rerata paritas adalah 1,00±1,11 sedangkan pada kelompok hamil normal adalah 0,79±0,85 (p>0,05) dan pada penelitian ini menunjukkan bahwa paritas bukanlah merupakan faktor risiko untuk terjadinya preeklamsi. Selain berpengaruh pada kehamilan untuk terjadinya preeklamsi, tingginya kadar LDL dan rendahnya kadar HDL juga mempengaruhi organ tubuh lainnya. Terutama yang paling banyak dipengaruhi adalah organ jantung. Telah banyak penelitian yang menunjukkan bahwa peningkatan kadar LDL dan penurunan kadar LDL menyebabkan terjadinya penyakit jantung koroner. Lebih dari 40% wanita dengan infark miokard memiliki kadar HDL yang rendah (Eckardstein
60 dkk, 2001). Rendahnya kadar HDL dan apoa-i merupakan faktor penting penyebab terjadinya penyakit jantung koroner. Kehamilan akan semakin memperberat keadaan penyakit jantung koroner ini, wanita yang hamil dan memiliki kadar LDL yang tinggi memiliki risiko 1,9 kali lipat lebih tinggi untuk terjadinya penyakit jantung iskemik (Smith dkk, 2006). Irgens dkk melalui penelitiannya mengemukakan bahwa wanita dengan penyakit jantung koroner dan preeklamsia memiliki risiko 1,2 kali lipat risiko kematian yang lebih tinggi dibandingkan dengan wanita tanpa penyakit jantung koroner (Irgens dkk, 2001). Selain penyakit jantung koroner peningkatan kadar LDL dan penurunan kadar HDL juga meningkatkan risiko wanita tersebut untuk terjadinya stroke di kemudian hari. Penelitian yang dilakukan Wilson dkk pada tahun 2003, didapatkan bahwa risiko terjadinya stroke meningkat 3,59 kali lipat akibat peningkatan kadar LDL dan penurunan kadar HDL (Wilson dkk, 2003). Sehingga peningkatan kadar LDL dan penurunan HDL ini juga dapat menurunkan kualitas hidup wanita tersebut. Hasil dari penelitian yang dilakukan di RSUP Sanglah ini juga sama dengan beberapa penelitian lain yang pernah dilakukan sebelumnya. Penelitian yang telah dilakukan oleh Williams dkk tahun 2004, penelitian yang dilakukan terhadap 567 wanita yang membandingkan wanita hamil dengan preeklamsi dan kehamilan normal yang didapatkan bahwa wanita dengan preeklamsia memiliki rasio LDL/HDL 15,5% lebih tinggi konsentrasinya dibandingkan wanita tanpa preeklamsi. Pada penelitian ini didapatkan risiko preeklamsi meningkat sebesar 4 kali apabila rasio LDL/HDL lebih besar dari 2,50. Dari penelitian ini didapat total
61 kolesterol, kadar LDL, kadar HDL dan trigliserida menunjukkan tidak ada perbedaan yang bermakna yaitu P>0,005 namun didapatkan perbedaan yang bermakna pada kadar rasio LDL/HDL yang lebih tinggi pada preeklamsi dibandingkan dengan kehamilan normal (Williams dkk, 2004). Penelitian yang dilakukan oleh Yeasmin dkk tahun 2009 yang dilakukan terhadap 50 wanita dengan eklamsia dan 52 wanita hamil normal didapatkan kadar HDL yang lebih rendah secara signifikan (P<0,001) yaitu sebesar kasus (35,89±6,35 mg/dl) dibandingkan dengan kontrol (42,69±6,09mg/dl) (Yeasmin dkk, 2009). Belo dkk tahun 2002 melakukan penelitian potong lintang terhadap 78 wanita dengan preeklamsi dan 211 wanita dengan hamil normal didapatkan adanya rata rata kadar LDL yang lebih tinggi yaitu pada wanita hamil dengan preeklamsia 140,3±60,9 dibandingkan dengan hamil normal 117,9±46,7. Dan kadar HDL yang lebih rendah yaitu 48,0±8,7 dibandingkan dengan hamil normal 54,2 ±14,5. Sehingga hal ini menyebabkan peningkatan rasio LDL/HDL (Belo dkk, 2002). Dari penelitian yang telah dilakukan di RSUP Sanglah ini juga ditemukan perbedaan yang bermakna pada kadar rasio LDL/HDL yang lebih tinggi pada preeklamsi dibandingkan dengan kehamilan normal. Hal ini menunjukkan bahwa LDL dan HDL berperan penting dalam terjadinya preeklamsia. Dengan semakin tingginya kadar LDL dan semakin rendahnya kadar HDL yang ditunjukkan dengan peningkatan rasio LDL dan HDL menyebabkan proses terjadinya preeklamsi yaitu dengan menyebabkan terjadinya disfungsi endotel sehingga
62 terjadi vasokonstriksi dan hipertensi. Tingginya rasio LDL/HDL menyebabkan terhambatnya transport kolesterol, terjadinya aterosklerosis, peningkatan radikal bebas, yang seluruhnya dapat menyebabkan terjadinya preeklamsi. Berbagai upaya untuk mencegah terjadinya preeklamsi telah banyak dilakukan penelitian. Diantaranya adalah penggunaan omega 3 asam lemak yang berasal dari minyak ikan untuk menurunkan plasma Trigliserida dan meningkatkan kadar HDL. Penggunaan omega 3 yang mengandung asam eicosapentaenoic (EPA) dan asam docosahexaenoic (DHA) dalam bentuk ikan atau minyak ikan menunjukkan penurunan signifikan pada tekanan darah dan mencegah terbentuk plak atherom pada pembuluh darah dan juga mencegah terjadinya sklerosis (Barden dkk, 2006). Beberapa penelitian juga menunjukkan bahwa pemberian omega 3 saat kehamilan dapat memberikan manfaat pada ibu dan luaran pada janin (Dunstan dan Morit, 2003). Penelitian yang dilakukan oleh Barden dkk melalui pemberian 4 gram per hari minyak ikan sejak 20 minggu kehamilan hingga proses persalinan menunjukkan penurunan kadar kolesterol yang diambil dari tali pusat janin yang dilahirkan (Barden dkk, 2006). Penelitian yang dilakukan oleh Barden dkk ini menunjukkan adanya penurunan 25% hingga 30% kadar triasilgliserol dan peningkatan kadar kolesterol HDL pada wanita tidak hamil. Namun ketika suplemen ini diberikan pada wanita hamil hasilnya tidak menunjukkan penurunan yang signifikan kadar LDL dan peningkatan kadar HDL, walaupun pada janinnya didapatkan perubahan yang signifikan dari kadar kolesterol ini.
63 Upaya lain yang dilakukan untuk pencegahan terjadinya preeklamsi adalah pemberian antioksidan baik enzimatik maupun nonenzimatik. Pemberian antioksidan ini dipercaya dapat mencegah terjadinya preeklamsi karena didasarkan bahwa preeklamsi terjadi akibat adanya radikal bebas terutama adalah peningkatan kadar lipid peroksidase dan small dense LDL yang mudah teroksidasi. Pemberian antioksidan ini diantaranya astaxanthin, vitamin C, vitamin E (Mauro dan Rodrigo, 2005). Namun manfaat penelitian ini kurang disetujui oleh Gratacos dkk pada tahun 2003 yang mengemukakan bahwa kadar vitamin E yang tinggi tidak cukup untuk memiliki efek proteksi terhadap peningkatan jumlah small dense LDL, yang diakibatkan oleh hipertrigliserid dan juga tidak memiliki efek terhadap proses oksidasi (Gratacos dkk, 2003). Sehingga berdasarkan hal tersebut rupanya masih dibutuhkan penelitian yang lebih lanjut mengenai pencegahan terhadap terjadinya preeklamsi. 6.3 Analisis Risiko Sampel Penelitian Di samping uji perbedaan rasio LDL/HDL antara kedua kelompok juga dianalisis berdasarkan tabel silang 2 x 2 yaitu dengan uji Chi-Square (X 2 ) dan didapatkan bahwa pada kelompok preeklamsi dengan rasio LDL/HDL 2,50 adalah 27 orang dan terdapat 6 orang yang rasio LDL/HDLnya < 2,50, sedangkan pada kelompok hamil normal rasio LDL/HDL 2,50 adalah 11 orang dan terdapat 22 orang yang rasio LDL/HDLnya < 2,50. Berdasarkan hasil analisis dengan uji Chi-Square (X 2 ) didapatkan bahwa nilai Odds Ratio = 9,00 (IK 95% = 2,87-28,22) dan nilai p=0,001. Hal ini berarti peningkatan rasio LDL/HDL yang lebih besar
64 atau sama dengan 2,50 dapat meningkatkan risiko terjadinya preeklamsi sebesar 9 kali. 6.4 Kelemahan Penelitian Kelemahan dari penelitian ini adalah pengambilan sampel hanya dilakukan satu kali sehingga hanya mengamati rasio Low Density Lipoprotein / High Density Lipoprotein secara sesaat saja tanpa mengetahui rasio Low Density Lipoprotein / High Density Lipoprotein sebelumnya. Juga Kelemahan pada penelitian ini adalah tidak mengukur unsur profil lipid yang lain yang mungkin saja dapat memegang peranan untuk terjadinya preeklamsia seperti trigliserid, VLDL, dan total kolesterol.