BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Skizofrenia Skizofrenia adalah suatu penyakit psikiatrik yang bersifat kronis dan menimbulkan ketidakmampuan, dengan prevalensi seluruh dunia kira-kira 1% dan perkiraan insiden rata-rata pertahun 1 dalam 10.000 orang. 3 Sekitar 90 % pasien yang mendapat pengobatan untuk skizofrenia berusia antara 15-55 tahun. 7 Skizofrenia secara definisi merupakan suatu gangguan yang harus terjadi sedikitnya selama 6 bulan atau lebih, termasuk sedikitnya selama 1 bulan mengalami waham, halusinasi, pembicaraan yang kacau, perilaku kacau atau katatonik atau simtom-simtom negatif. Meskipun tidak dikenali secara formal sebagai bagian dari kriteria diagnostik untuk skizofrenia, sejumlah studi-studi melakukan subkatagori terhadap gejala-gejala gangguan ini ke dalam 5 dimensi, yaitu simtom positif, simtom negatif, simtom kognitif, simtom agresif / permusuhan dan simtom depresif / ansietas. 17 Simtom positif tampaknya merefleksikan suatu ketidaksesuaian dengan fungsi-fungsi yang normal dan secara tipikal meliputi waham dan halusinasi, juga termasuk bahasa dan komunikasi yang terdistorsi atau berlebihan (bicara yang kacau) dan juga dalam perilaku (perilaku yang kacau, perilaku katatonik atau perilaku agitasi ). Simtom negatif terdiri dari sedikitnya 5 tipe gejala, yaitu afek yang datar, alogia, avolisi, anhedonia dan perhatian yang terganggu. Dalam skizofrenia, simtom negatif sering dipertimbangkan sebagai suatu fungsi normal yang berkurang seperti afek yang tumpul, emotional withdrawal, rapport yang buruk, pasif dan penarikan sosial. Simtom kognitif skizofrenia mungkin dapat
dihubungkan dengan gambaran yang tumpang-tindih dengan simtom-simtom negatif. Gejala kognitif termasuk secara spesifik kedalam gangguan pikiran skizofrenia dan kadang-kadang menggunakan bahasa yang aneh, termasuk inkoheren, asosiasi longgar dan neologisme. Perhatian dan proses informasi yang terganggu merupakan gangguan kognitif spesifik lain sehubungan dengan skizofrenia. Simtom agresif dan permusuhan dapat tumpang-tindih dengan simtom positif tetapi secara spesifik menekankan pada permasalahan dalam mengontrol impuls. Simtom ini meliputi permusuhan yang jelas, seperti perlakuan kasar baik secara verbal atau fisik ataupun sampai melakukan penyerangan. Beberapa simtom juga termasuk seperti perilaku melukai diri sendiri, bunuh diri, membakar rumah dengan sengaja atau merusakkan milik orang lain. Tipe yang lain dari ketidakmampuan mengontrol impuls seperti sexual acting out, juga termasuk kedalam katagori simtom agresif dan permusuhan. Simtom depresif dan ansietas sering sehubungan dengan skizofrenia, tetapi adanya simtom ini bukan berarti memenuhi kriteria diagnostik untuk komorbid dengan gangguan ansietas atau gangguan afektif. 17 2.2. Simtom Positif Pada Pasien Skizofenik Hipotesis dopamin skizofrenia, sebagaimana yang pertama kali didalilkan, mengemukakan bahwa skizofenia dikarenakan aktivitas dopamin berlebihan di dalam area limbik otak, khususnya nukleus akumbens, sebagaimana pada stria terminalis, septum lateral dan tuberkel olfaktori. 18 Jalur dopamin mesolimbik diproyeksi dari badan-badan sel dopaminergik di area tegmental ventral dari batang otak ke terminal akson di area limbik otak,
seperti nukleus akumbens. Jalur ini telah dipikirkan memiliki peran penting pada perilaku emosional, khususnya halusinasi pendengaran tapi juga waham dan gangguan pikiran. 17,19 Selama lebih dari 25 tahun, telah diobservasi bahwa gangguan atau obatobat yang meningkatkan dopamin akan mempertinggi atau menghasilkan simtomsimtom positif psikotik dan obat-obat yang menurunkan dopamin akan menurunkan atau menghentikan simtom positif. Observasi ini telah diformulasikan ke teori psikosis yang kadang-kadang disebut sebagai hipotesis dopamin skizofrenia. Mungkin pemakaian istilah modern yang lebih tepat adalah hipotesis dopamin mesolimbik dan simtom-simtom positif psikotik, sejak diyakini bahwa hiperaktivitas spesifiknya dari jalur dopamin khusus ini yang memediasi simtom positif dari psikosis. Hiperaktivitas dari jalur dopamin mesolimbik secara hipotetik diperhitungkan untuk simtom positif psikotik, apakah simtom sebagai bagian dari skizofenia atau psikosis yang diinduksi obat-obatan atau apakah simtom positif psikotik menyertai mania, depresi, atau demensia. 17,19 2.3. Farmakoterapi Pada Simtom Positif Skizofrenia Obat antipsikotik dapat dibagi ke dalam dua kelompok utama, yaitu antipsikotik konvensional yang sering disebut juga first-generation antipsycholtics (FGA) atau dopamine receptor antagonist dan antipsikotik golongan kedua yang sering disebut juga second-generation antipsychotics (SGA) 20-22 atau serotonindopamine antagonist (SDA). 20,21 Istilah FGA dan SGA berdasarkan pada teori bahwa efek antipsikotik dari obat antagonis reseptor dopamin dihasilkan dari blokade reseptor dopamin tipe 2 (D 2 ) sedangkan pada SGA berbeda, terkait rasio
blokadenya sebagai antagonis D 2 dan 5-hydroxytryptamine type 2A (5-HT 2A ). Antagonis reseptor dopamin selanjutnya lagi dapat dibagi dengan yang berpotensi rendah, sedang dan tinggi terhadap reseptor D 2 dan mempunyai tendensi menimbulkan efek samping ekstrapiramidal yang lebih besar pula. Sedangkan obat yang potensi rendah akan menimbulkan efek samping ekstrapiramidal yang lebih kecil tetapi lebih sering pula menyebabkan hipotensi postural, sedasi dan efek antikolinergik. 20 2.3.1. Haloperidol Haloperidol merupakan butirofenon 23 pertama dari antipsikotik utama. 24 Kerja terapeutik obat-obat antipsikotik konvensional adalah menghambat reseptor D2 khususnya di jalur mesolimbik. Hal ini menimbulkan efek berkurangnya hiperaktivitas dopamin pada jalur ini, yang didalilkan sebagai penyebab simtom positif pada psikosis. 17 Haloperidol adalah salah satu obat yang umumnya digunakan untuk mengobati pasien agresif dan berbahaya, walaupun mempunyai efek samping yang berat, termasuk simtom-simtom ekstrapiramidal dan akatisia. Perilaku agresif kelihatan berhubungan dengan simtom positif pada skizofrenia. 25 Semua antagonis reseptor dopamin diabsorpsi dengan baik setelah pemberian oral, sedangkan pada preparat liquid lebih efisien diabsorpsi dibandingkan dengan tablet atau kapsul. Puncak konsentrasi plasma biasanya mencapai 1 hingga 4 jam setelah pemberian oral 7,21,26 dan 30 hingga 60 menit setelah pemberian parenteral. 7,26 Tingkat steady-state tercapai kira-kira dalam 3 hingga 5 hari. Waktu paruh obat-obat ini adalah kira-kira 24 jam. 7,21 Orang
dewasa dalam keadaan akut cukup sesuai dengan menggunakan dosis ekivalen haloperidol 5 hingga 20 mg. 7 Haloperidol yang tersedia 0,5; 1; 2; 5; 10; 20 mg tablet. 27 2.3.2. Quetiapine Quetiapine adalah derivatif dibenzothiazepine, 2,3,6,23 merupakan antipsikotik atipikal 2,3 yang menunjukkan efikasi dalam skizofrenia akut. 3 Di dalam percobaan klinik skizofrenia dimana efikasi memperlihatkan range dosis 150 hingga 750 mg per hari. 12 Quetiapine yang tersedia 25, 100, 200 2,7,22,26,27 dan 300 mg tablet bersalut. 2,7,27 Tidak ada perbedaan yang ditemukan antara pemberian dosis dua atau tiga kali sehari, walaupun steady state waktu paruh 6,9 jam. Waktu konsentrasi maksimum (T max) setelah pemberian oral adalah kurang dari 2 jam, dengan estimasi waktu paruh 3 sampai 5 jam, level steady state dicapai 48 jam. 12 Quetiapine dimetabolisme oleh isoenzim sitokrom P450 3A 4 dan dosis penyesuaian diperlukan jika quetiapine diberikan dengan obat yang mempengaruhi aktivitas isoenzim ini. 2 Quetiapine memiliki afinitas tinggi untuk 5-HT 2, 6,12,28,29 H 1, 6,12,23,29 5- HT 6, reseptor α1, 6,12,28,29 dan α2 ; afinitas sedang untuk reseptor sigma ; dan afinitas rendah untuk reseptor D 1. 12,28 Quetiapine juga memiliki afinitas sangat rendah untuk reseptor M 12,29 1 dan D 4. 12 Untungnya antagonisme serotonin 2A gagal dalam membalikkan antagonisme D2 di dalam sistem mesolimbik. Jika antagonisme serotonin 2A membalikkan, setidaknya sebagian pengaruh antagonisme D2 dalam beberapa jalur dopamin, maka kenapa tindakan antipsikotik dari pemblokkan D2 dalam
jalur dopamin mesolimbik tidak membalik? Terbukti, pengaruh antagonisme serotonin di dalam jalur dopamin ini tidak cukup kuat untuk membalikkan reseptor D2 oleh antipsikotik atipikal ataupun untuk mengurangi tindakantindakan dari antipsikotik atipikal terhadap simtom-simtom positif psikosis. 17,19 Efek samping yang paling umum dari quetiapine adalah mengantuk dan hipotensi postural. 26,30 40 Efek samping yang kurang umum termasuk sakit kepala, konstipasi, mulut kering dan takikardi. Quetiapine kelihatannya tidak meningkatkan kadar serum prolaktin di atas range normal, apabila kadar serum prolaktin meningkat mungkin dapat mengakibatkan galaktore atau gangguan menstruasi pada wanita. 30 Quetiapine memperlihatkan keunggulan profil tolerabilitas terhadap antipsikotik atipikal yang lain dan tidak menunjukkan kejadian simtom ekstrapiramidal atau perubahan konsentrasi prolaktin dibandingkan placebo dengan dosis hingga 750 mg / hari. 31 Dosis regimen terapeutik quetiapine untuk pengobatan pasien skizofrenia akut menurut expert consensus guidelines adalah 200-800 mg/hari. 1 Menurut rekomendasi dosis standar untuk skizofrenia, titrasi sampai 400 mg / hari disarankan mengikuti jadwal, diberikan dua kali sehari dalam dosis terbagi : 50 mg pada hari pertama pengobatan, 100 mg sehari pada hari kedua, 200 mg pada hari ketiga, 300 mg pada hari keempat dan 400 mg pada hari kelima. Pada pasien yang memberikan respons quetiapine, terapi harus dilanjutkan pada dosis optimal yang mempertahankan remisi dalam kisaran 150-750 mg / hari. 2 Titrasi yang cepat dalam beberapa hari, menimbulkan perkembangan yang cepat di dalam toleransi efek samping. Bagi quetiapine ini sangat berguna terutama untuk
mengurangi durasi sedasi dan hipotensi yang sering diamati pada awal pengobatan. 32 2.3.3. Haloperidol Dibandingkan Quetiapine Suatu meta-analysis memperlihatkan data PANSS untuk empat percobaan acak, tersamar ganda yang membandingkan quetiapine dengan haloperidol pada pasien skizofrenik. Jumlah persentase menunjukkan perbaikan dari awal hingga akhir di dalam skor total PANSS ( dengan menggunakan analisa least squares mean). Quetiapine(n=334) menunjukkan perbaikan yang lebih bermakna bila dibandingkan dengan haloperidol (n=372) [p<0,05]. 13 Dalam dua studi banding tersamar ganda yang terpisah 6 hingga 8 minggu, quetiapine (300 hingga 600 mg per hari) dibandingkan dengan haloperidol mengenai efikasi dalam menurunkan simtom-simtom psikotik. Quetiapine dan haloperidol menghasilkan penurunan yang jelas dalam rerata skor PANSS, dan dijumpai lebih banyak pasien yang diobati dengan quetiapine menunjukkan respons klinik ( 20 % penurunan dalam skor total PANSS, p = 0,043). 12 Pada percobaan tersamar ganda yang membandingkan pasien yang diobati dengan quetiapine (600 mg/hari) cenderung mempunyai angka perbaikan yang lebih besar di dalam skor PANSS dibandingkan mereka yang menerima haloperidol (20 mg/hari) setelah 4 minggu pengobatan. 33 Penelitian yang dilakukan oleh Arvanitis dkk pada tahun 1996 yang meneliti tentang perbandingan quetiapine multiple fixed dose dengan haloperidol dan plasebo pada pasien skizofrenik dengan eksaserbasi akut, didapati hasil penelitian yang menyebutkan bahwa quetiapine lebih mudah ditoleransi dan
secara klinis efektif di dalam pengobatan skizofrenia dan juga lebih unggul terhadap plasebo maupun haloperidol di dalam mengurangi simtom positif pada dosis antara 150-750 mg/hari dan mengurangi simtom negatif pada dosis 300 mg/hari. 34 Suatu meta-analysis multisentra memperlihatkan lima percobaan acak, tersamar ganda yang membuktikan bahwa quetiapine sama efektif dengan haloperidol dalam perbaikan simtom-simtom agitasi pada pasien skizofrenia. 13 Suatu percobaan acak, tersamar ganda selama 6 minggu pada pasien skizofrenik di rumah sakit dengan flexible dosis menemukan bahwa quetiapine (rerata dosis 455 mg.hari) dan haloperidol (rerata dosis 8 mg/hari) menunjukkan perbaikan yang sama pada rerata skor PANSS. 35 2.4. Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) Positive and Negative Syndrome Scale merupakan suatu alat ukur yang valid untuk menilai beratnya simtom yang dialami pasien skizofrenia dan penilaian terhadap keluaran terapeutik. PANSS mempunyai 30 butir penilaian dengan 3 skala ( skala positif = 7 butir ; skala negatif = 7 butir ; skala psikopatologi umum = 16 butir ). Masing masing butir mempunyai rentang nilai dari 1-7, ( 1 = tidak ada ; 2 = minimal ; 3 = ringan ; 4 = sedang ; 5 = agak berat ; 6 = berat ; 7 = sangat berat ). Total skor PANSS antara 30-210.(Lampiran 3) Selain itu PANSS juga dapat dibagi kedalam 5 komponen, yaitu : 1. komponen negatif (penarikan emosional, penarikan sosial yang pasif / tidak acuh, kurangnya spontanitas dan arus percakapan, afek tumpul, kemiskinan rapport, atensi yang buruk, penghindaran sosial secara aktif,
retardasi motorik, gangguan kehendak, mannerisme dan membentuk postur). 2. komponen positif (isi pikiran yang tidak biasanya, waham, kebesaran, kurangnya pertimbangan dan tilikan, perilaku halusinasi ). 3. komponen gaduh gelisah (gaduh gelisah, pengendalian impuls yang buruk, ketegangan, permusuhan, ketidakkooperatifan). 4. komponen depresi (ansietas, perasaan bersalah, depresi, kekhawatiran, somatik, preokupasi). 5. komponen kognitif dan lain-lain (kesulitan berpikir abstrak, disorientasi, disorganisasi konseptual, pemikiran stereotipik) 36 2.5. Kerangka Konseptual Pre Test Post Test Simtom positif dengan pengukuran PANSS Pasien skizofrenik PANSS PANSS Quetiapine Haloperidol Waktu berkurangnya simtom positif Simtom positif dengan pengukuran PANSS Waktu berkurangnya simtom positif