Tesis. Oleh: SARA YOSEPHINE ARUAN

HUBUNGAN EKSPRESI TUMOR NECROSIS FACTOR ALPHA (TNF-α) DENGAN DERAJAT DESTRUKSI TULANG AKIBAT KOLESTEATOMA PADA PENDERITA OTITIS MEDIA SUPURATIF KRONIS TIPE BAHAYA Tesis Oleh: SARA YOSEPHINE ARUAN PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK BEDAH KEPALA LEHER FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2014

HUBUNGAN EKSPRESI TUMOR NECROSIS FACTOR ALPHA (TNF-α) DENGAN DERAJAT DESTRUKSI TULANG AKIBAT KOLESTEATOMA PADA PENDERITA OTITIS MEDIA SUPURATIF KRONIS TIPE BAHAYA Tesis Diajukan untuk Melengkapi Tugas dan Memenuhi Salah Satu Syarat untuk Mencapai Gelar Spesialis dalam Bidang Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher Oleh: SARA YOSEPHINE ARUAN PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK BEDAH KEPALA LEHER FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2014

KATA PENGANTAR Salam sejahtera, puji syukur saya sampaikan kepada Tuhan yang Maha Kuasa atas kasih setia, penyertaan dan karunianya saya dapat menyelesaikan tesis ini sebagai salah satu syarat dalam menyelesaikan pendidikan untuk memperoleh gelar Spesialis dalam bidang Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher di Fakultas Kedokteran Medan. Saya menyadari penulisan tesis ini masih jauh dari sempurna, baik isi maupun pembahasannya. Walaupun demikian, mudah-mudahan tulisan ini dapat menambah perbendaharaan penelitian dengan judul Hubungan Ekspresi Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) dengan Derajat Destruksi Tulang Akibat Kolesteatoma Pada Penderita Otitis Media Supuratif Kronis Tipe Bahaya. Dengan telah selesainya tulisan ini, pada kesempatan ini dengan tulus hati saya mengucapkan terima kasih yang tak terhingga dan penghargaan setinggi-tingginya kepada yang terhormat Prof. dr. Askaroellah Aboet, Sp.THT-KL(K) atas kesediaannya sebagai ketua pembimbing penelitian ini, dr. Devira Zahara, M.Ked (ORL-HNS), Sp.THT-KL dan dr. Aliandri, SpTHT-KL sebagai anggota pembimbing. Di tengah kesibukan beliau, dengan penuh perhatian dan kesabaran, telah banyak memberi bantuan, bimbingan, saran dan pengarahan yang sangat bermanfaat kepada saya dalam menyelesaikan tulisan ini. Rasa terimakasih yang setinggi-tingginya kepada dr. Taufik Ashar, MKM sebagai pembimbing ahli yang banyak memberi bantuan, bimbingan dan masukan dalam bidang metodelogi penelitian dan statistik. Dengan telah berakhirnya masa pendidikan Spesialis saya, pada kesempatan yang berbahagia ini perkenankanlah saya menyampaikan penghargaan dan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada : Yang terhormat Rektor, Bapak Prof. dr. Syahril Pasaribu, Sp.A(K), DTM&H dan mantan Rektor Universitas

Sumatera Utara, Prof. dr. Chairuddin Panusunan Lubis, Sp.A(K), DTM&H, yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Departemen THT-KL Fakultas Kedokteran. Yang terhormat Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar, Sp.PD(KGEH), atas kesempatan yang diberikan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran USU. Yang terhormat Bapak Direktur RSUP H. Adam Malik Medan, yang telah mengizinkan peneliti untuk mengambil data di rumah sakit yang beliau pimpin dan telah memberikan kesempatan pada saya untuk menjalani masa pendidikan di rumah sakit yang beliau pimpin. Yang terhormat Kepala Departemen Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher Fakultas Kedokteran USU Prof. Dr. dr. Abdul Rachman Saragih, Sp.THT-KL(K) dan Ketua Program Studi Ilmu Kesehatan THT-KL Fakultas Kedokteran USU, Dr. dr. Tengku Siti Hajar Haryuna Sp.THT-KL, Ketua Program Studi Ilmu Kesehatan THT-KL Fakultas Kedokteran USU sebelumnya Prof. dr. Askaroellah Aboet, Sp.THT-KL(K) yang telah memberikan izin, kesempatan dan ilmu kepada saya dalam mengikuti Program Spesialis Kedokteran Klinik sampai selesai. Yang terhormat supervisor di jajaran Departemen THT-KL Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan, dr. Asroel Aboet, Sp.THT- KL(K), Prof. dr. Ramsi Lutan, Sp.THT-KL(K), dr. Yuritna Haryono, Sp.THT-KL (K), Prof. dr. Askaroellah Aboet, Sp.THT-KL(K), Prof. Dr. dr. Abdul Rachman Saragih, Sp.THT-KL(K), dr. Muzakkir Zamzam, SpTHT- KL(K), dr. Mangain Hasibuan, SpTHT-KL, dr. T. Sofia Hanum, Sp.THT- KL(K), Prof. Dr. dr. Delfitri Munir, SpTHT-KL(K), (Almh) dr. Hafni, SpTHT- KL(K), dr. Linda I. Adenin, Sp.THT-KL, dr. Ida Sjailandrawati Harahap, SpTHT-KL, dr. Adlin Adnan, Sp.THT-KL, dr. Rizalina A. Asnir, Sp.THT- KL(K), dr. Siti Nursiah, Sp.THT-KL, dr. Andrina Y.M. Rambe, Sp.THT-KL,

dr. Harry Agustaf Asroel, M.Ked, Sp.THT-KL, dr. Farhat, M.Ked (ORL- HNS), Sp.THT-KL(K), Dr. dr. Tengku Siti Hajar Haryuna, Sp.THT-KL, dr. Aliandri, Sp.THT-KL, dr. Ashri Yudhistira, M.Ked (ORL-HNS) Sp.THT- KL, dr. Devira Zahara, M.Ked (ORL-HNS), SpTHT-KL, dr. H.R. Yusa Herwanto, M.Ked (ORL-HNS), SpTHT-KL, dr. M. Pahala Hanafi Harahap, SpTHT-KL dan dr. Ferryan Sofyan, M.Kes, SpTHT-KL. Terima kasih atas segala ilmu, keterampilan dan bimbingannya selama ini. Yang terhormat Kepala Departemen/Staf Patologi Anatomi RSUP H. Adam Malik Medan Medan terutama dr. Djamaluddin, SpPA yang telah banyak memberikan ilmu dan bantuan kepada saya dalam melakukan penelitian ini. Yang tercinta teman-teman sejawat PPDS Ilmu Kesehatan THT-KL Fakultas Kedokteran USU, atas bantuan, nasehat, saran maupun kerjasamanya selama masa pendidikan. Yang mulia dan tercinta Ayahanda (Alm) Oberlin Aruan dan Ibunda (Almh) Dora Panjaitan, ananda sampaikan rasa hormat dan terima kasih yang tak terhingga serta penghargaan yang setinggi-tingginya atas kasih sayang yang telah diberikan dan dilimpahkan kepada ananda sejak dalam kandungan, dilahirkan, dibesarkan dan diberi pendidikan yang baik serta diberikan suri tauladan yang baik hingga menjadi landasan yang kokoh dalam menghadapi kehidupan ini. Yang tercinta Bapak Mertua (Alm) Kapten Djabatan Saragi dan (Almh) Ibu Mertua Aspita Situmorang yang selama ini telah memberikan dorongan dan restu untuk selalu menuntut ilmu setinggi-tingginya. Kepada suamiku tercinta Ir. Rekky Parulian Rumahorbo serta ketiga buah hati kami yang amat kusayangi Kevin Nicholas Rumahorbo, Thania Azarya Rumahorbo dan Daniel Amadeo Rumahorbo, tiada kata yang lebih indah yang dapat ibunda ucapkan selain ucapan terima kasih yang setulus-tulusnya atas pengorbanan tiada tara, cinta dan kasih sayang, kesabaran, ketabahan, pengertian dan dorongan semangat yang tiada

henti-hentinya dan doa kepada ibunda sehingga dengan rahmat Tuhan akhirnya kita sampai pada saat yang berbahagia ini. Kepada saudara-saudara saya tercinta, Abangda TJ Gunung Aruan, Kakanda Mewati Aruan, BSc, Kakanda Farida Aruan, Kakanda Dra. Duma Sari Aruan, Kakanda Magdalena Aruan, Kakanda dr. Riris RHV Aruan, Kakanda Ilva Aruan, Adinda drg. Dermawan Evi Yanti Aruan dan Kakanda Dra. Desmawati Saragi beserta keluarga, penulis mengucapkan terima kasih atas limpahan kasih sayang dan tak henti-hentinya memberikan dorongan serta doa kepada penulis. Kepada seluruh kerabat dan handai taulan yang tidak dapat kami sebutkan satu persatu, yang telah memberikan bantuan kami ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya. Akhirnya izinkanlah saya mohon maaf yang setulus-tulusnya atas segala kesalahan dan kekurangan saya selama mengikuti pendidikan ini, semoga segala bantuan, dorongan, petunjuk yang diberikan kepada saya selama mengikuti pendidikan kiranya mendapat balasan yang berlipat ganda dari Tuhan Yang Maha Pemurah, Maha Pengasih dan Maha Penyayang. Amin. Medan, April 2014 Penulis Sara Yosephine Aruan

ABSTRAK Pendahuluan: Kolesteatoma merupakan penyakit yang menyebabkan destruksi tulang dan komplikasi yang berbahaya. Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) merupakan sitokin utama yang terlibat dalam proses tersebut. Tujuan: Mengetahui hubungan ekpresi TNF-α dengan derajat destruksi tulang akibat kolesteatoma pada penderita Otitis Media Supuratif Kronis (OMSK) tipe bahaya. Metode:Penelitian ini merupakan penelitian analitik dengan menggunakan design cross sectional. Pemeriksaan imunohistokimia dilakukan untuk menilai ekspresi TNF-α pada kolesteatoma Hasil penelitian: Ekspresi TNF-α yang positif/over ekspresi lebih banyak pada kelompok dengan destruksi tulang derajat sedang yaitu sebanyak 16 (57,9%) responden. Terdapat hubungan yang bermakna antara ekspresi TNF-α dengan derajat destruksi tulang (p=0,001) Kesimpulan: Terdapat hubungan yang bermakna antara ekspresi TNF-α dengan destruksi tulang akibat kolesteatoma pada penderita OMSK tipe bahaya (p=0,001). Kata kunci: TNF-α, Destruksi Tulang, Kolesteatoma, OMSK

ABSTRACT Introduction: Cholesteatoma is a disease which promotes bone destruction resulting in potentially serious complication. The Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) is one of the main cytokine involved in this process. Purpose: Aim of this study is to see the relationship between TNF-α expression and bone destruction in dangerous type of CSOM. Method: Analitic study with a cross sectional design, which analyzed 30 cholesteatomas through immunohistochemistry to evaluated the TNF-α expression. Result: Over-expression of TNF-α is highest in the group with moderate bone destruction as many as 16 (57.9%) respondents. There is a significant association between TNF-α expression with the degree of bone destruction (p=0.001). Conclusion: There is a significant association between TNF-α expression with the degree of bone destruction (p=0.001). Key words: TNF-α, Bone Destruction, Cholesteatoma, CSOM

DAFTAR ISI LEMBAR PENGESAHAN KATA PENGANTAR ABSTRAK Halaman ABSTRACT. vii DAFTAR ISI. viii DAFTAR LAMPIRAN DAFTAR GAMBAR. DAFTAR TABEL.. DAFTAR SINGKATAN... xiv BAB 1. PENDAHULUAN. 1 1.1. Latar Belakang 1 1.2. Permasalahan.. 3 1.3. Hipotesis. 3 1.4. Tujuan Penelitian 3 1.4.1. Tujuan umum.. 3 1.4.2. Tujuan khusus. 4 1.5. Manfaat Penelitian. 4 BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA 5 2.1. Otitis Media Supuratif Kronis (OMSK)... 5 2.1.1. Etiologi OMSK... 5 2.1.2. Patogenesis OMSK... 6 2.1.3. Diagnosis OMSK. 8 2.1.4. Penatalaksanaan OMSK 9 2.2. Kolesteatoma 10 2.2.1. Definisi. 10 2.2.2. Sejarah kolestetaoma 10 2.2.3. Epidemiologi... 11 2.2.4. Histopatologi... 12 2.2.5. Patogenesis kolesteatoma... 13 2.2.6.Inflamasi dan hiperproliferasi... 16 i ii vi xi xii xiii

2.2.7.Komplikasi OMSK dengan kolesteatoma.. 18 2.2.8. Stadium dan derajat destruksi tulang akibat kolesteatoma. 19 2.3. Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α). 21 2.4. TNF-α Dalam Kolesteatoma Acquired 26 2.5. Anatomi Telinga Tengah 27 2.5.1. Membran timpani. 27 2.5.2. Kavum timpani. 27 2.5.3. Tuba Eustachius.. 28 2.5.4. Prosesus mastoid 29 2.5.5. Vaskularisasi telinga tengah.. 29 2.6. Imunohistokimia 30 2.7.1. Metode pewarnaan imunohistokimia... 30 2.7. Kerangka Teori. 32 2.8. Kerangka Konsep. 34 BAB 3. METODOLOGI PENELITIAN 35 3.1. Jenis Penelitian 35 3.2. Waktu dan Tempat Penelitian. 35 3.3. Populasi, Sampel dan Besar Sampel. 35 3.3.1. Populasi.. 35 3.3.2. Sampel 35 3.3.3. Besar sampel. 36 3.3.4. Teknik pengambilan sampel.. 37 3.4. Variabel Penelitian.. 37 3.5. Definisi Operasional. 37 3.6. Alat dan Bahan Penelitian. 42 3.6.1. Alat penelitian 42 3.6.2. Bahan penelitian 43 3.7. Prosedur Kerja.. 43 3.8. Teknik Pengumpulan Data. 44 3.9. Analisis Data.. 45 3.10. Kerangka Kerja. 46 BAB 4. HASIL PENELITIAN. 47

4.1. Hasil Analisis Univariat. 47 4.2. Hasil Analsisi Bivariat.. 50 BAB 5. PEMBAHASAN 53 BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN. 61 6.1. Kesimpulan 61 6.2. Saran.. 61 DAFTAR PUSTAKA. 63 LAMPIRAN. 69

DAFTAR LAMPIRAN Halaman Lampiran 1 69 Lampiran 2 74 Lampiran 3 76 Lampiran 4 77 Lampiran 5 78 Lampiran 6 81 Lampiran 7 83 Lampiran 8.. 96 Lampiran 9.. 97 Lampiran 10. 99

DAFTAR GAMBAR Halaman Gambar 2.1. Patogenesis otitis media 7 Gambar 2.2. Histopatologi kolesteatoma 13 Gambar 2.3. Kerja TNF-α di dalam sel. Setelah berikatan dengan reseptornya, TNF-α mengaktivasi NF-κB, yang memproduksi dan mengeluarkan berbagai zat yang terlibat dalam respon inflamasi dan imunologi 25 Gambar 2.4. Kerangka Teori 32 Gambar 2.5. Kerangka Konsep 34 Gambar 3.1. Kerangka Kerja 46 Gambar 4.1. Grafik linier skor imunoreaktifitas TNF-α berdasarkan derajat destruksi tulang. 52

DAFTAR TABEL Halaman Tabel 4.1.1. Proporsi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan jenis kelamin.. 47 Tabel 4.1.2. Proporsi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan kelompok usia. 48 Tabel 4.1.3. Proporsi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan gejala klinis... 48 Tabel 4.1.4. Proporsi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan lama keluhan. 49 Tabel 4.1.5. Proporsi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan komplikasi.. 49 Tabel 4.1.6. Proporsi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan Ekspresi TNF-α.. 49 Tabel 4.2.1. Hubungan ekspresi TNF-α dengan kelompok usia.. 50 Tabel 4.2.2. Hubungan ekspresi TNF-α dengan lama keluhan... 50 Tabel 4.2.3. Hubungan ekspresi TNF-α dengan komplikasi OMSK tipe bahaya. 51 Tabel 4.2.4. Hubungan ekspresi TNF-α dengan derajat destruksi tulang.. 51 Tabel 4.2.5. Hubungan skor imunoreaktifitas TNF-α dengan derajat destruksi tulang. 52

DAFTAR SINGKATAN CK10= Citokeratin CT= Computed Tomography ECM= Extra Selular Matrix EGFR= Epidermal Growth Factor Receptor IL-1= Interleukin-1 IL-6= Interleukin-6 JOS=Japan Otological Society KGF= Keratinocyte Growth Factor LPS= Lipopolisakarida bacterial M-CSF= Macrophage Colony Stimulating Factor MIF= Macrophage Migration Inhibitory Factor MMP= Matrix Metaloproteinase MRI= Magnetic Resonance Imaging OMSK= Otitis Media Supuratif Kronis OPG= osteoprotegrin SPSS =Statistical Pacage for the Social Science TNF-α = Tumor Necrosis Factor Alpha