BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Orally Disintegrating Tablet (ODT) 2.1.1 Pengertian Rute pemberian obat secara oral adalah rute paling umum dan nyaman digunakan oleh pasien. Tablet dan kapsul merupakan bentuk sediaan obat solid (padat) yang paling banyak digunakan saat ini, termasuk di dalamnya tablet konvensional dan pelepasan terkontrol hingga kapsul gelatin keras dan lunak (hard and soft gelatin capsules) (Sharma, et al., 2011). Namun di antara penggunaan keduanya tablet merupakan bentuk sediaan yang paling disukai karena mudah diproduksi, mudah pengemasan begitu juga penggunaannya (Rao dan Gandhi., 2006). Bentuk sediaan padat banyak digunakan karena mudahnya pemberian, memiliki dosis yang akurat dan dapat digunakan sendiri tanpa adanya rasa sakit. Bentuk sedian padat yang umum adalah tablet dan kapsul, bentuk sediaan ini bagi beberapa pasien sulit untuk ditelan. Pasien harus minum air untuk dapat menelan bentuk sediaan tersebut. Pasien sering sekali merasa kesulitan dan tidak nyaman dalam menelan tablet konvensional (Parmar, et al., 2009). Adanya berbagai perubahan fungsi fisiologis terkait usia, termasuk kesulitan menelan tablet secara utuh, akan menurunkan tingkat kepatuhan. Kelompok pasien yang menjadi perhatian atas isu ini terutama adalah pediatri dan geriatri (Rao dan Gandhi., 2006). Banyak penelitian yang kemudian dikembangkan untuk mengatasi masalah ini dan tablet cepat hancur di mulut (Orally
Disintegrating Tablet) telah ditemukan sebagai salah satu bentuk sediaan paling bermanfaat (Koseki, et al., 2008) Sediaan ODT ini mempunyai beberapa karakteristik yang membedakannya dari bentuk sediaan yang lain. Penutupan rasa adalah hal yang sangat penting dalam formulasi ODT yang bisa diterima. Umumnya formulasi tablet tidak dipengaruhi oleh penutupan rasa, karena diasumsikan bahwa sediaan tersebut tidak akan melarut sampai sediaan tersebut melewati rongga mulut. Kebanyakan suspensi oral, sirup, dan tablet kunyah hanya mengandung flavor dan pemanis lain untuk menyamarkan rasa pahit obat pada sediaan (Kundu dan Sahoo, 2008). ODT ini dimaksudkan untuk mengalami disintegrasi di mulut ketika kontak dengan air ludah/saliva dalam waktu kurang dari 60 detik (Kundu dan Sahoo, 2008). Untuk proses ini, jumlah saliva yang sedikit telah cukup untuk memungkinkan terjadinya disintegrasi tablet. Oleh karena tidak diperlukan air untuk menelan obat, pasien dapat memakan obat tanpa minum air (Koseki, et al., 2008). Hal ini tentu akan mempermudah dan meningkatkan kepatuhan pasien pediatrik, geriatri maupun pasien yang mengalami gangguan mental yang mengalami kesulitan menelan tablet konvensiol. Selain itu, sejumlah bagian obat juga mungkin diabsorpsi di daerah pra-gastrik seperti mulut, faring dan esofagus ketika air ludah turun ke lambung sehingga ketersediaan hayati obat akan meningkat dan dosis obat dapat dikurangi; peningkatan terapi sebagai hasil pengurangan dari efek yang tidak diinginkan (Sharma, et al., 2011).
2.1.2 Karakteristik ideal ODT Oleh karena sediaan ODT berbeda dari tablet konvensional umumnya, sediaan ODT hendaknya memiliki beberapa karakteristik yang ideal diantaranya yaitu (Fu, et al., 2004): a. Disintegrasi yang cepat. Secara umum, hal ini berarti bahwa disintegrasi tablet ODT harus terjadi dalam waktu kurang dari 1 menit. Namun demikian, akan lebih disukai bila disintegrasi terjadi secepat mungkin di dalam rongga mulut. ODT harus mengalami disintegrasi dengan sedikit atau tanpa meminum air sama sekali dan dimaksudkan untuk melarut dengan air ludah pasien sendiri. b. Penutupan rasa (taste-masking) dari senyawa aktif. Hal ini dikarenakan obat ODT akan melarut atau mengalami disintegrasi di dalam mulut. Setelah melarut, sediaan diharapkan tidak atau sedikit meninggalkan residu. Rasa yang enak di mulut kemudian menjadi persoalan yang kritis. Teknologi penutupan rasa yang ideal hendaknya mampu menghasilkan mouth-feel yang baik dan tidak memberikan sensasi berpasir (grittiness) di mulut. c. Kekerasan dan porositas tablet yang optimal. Oleh karena ODT dirancang memiliki waktu disintegrasi/disolusi yang cepat, dibutuhkan zat tambahan (excipients) dengan derajat keterbasahan (wettability) yang tinggi dan struktur tablet dengan porositas yang tinggi guna memastikan absorpsi air yang cepat ke dalam tablet. Kekerasan tablet berbanding terbalik dengan porositasnya, maka adalah hal penting untuk mendapatkan porositas tablet dengan absorpsi air yang cepat tanpa mengurangi kekerasan tablet sehingga
tidak mudah rusak selama pengemasan dan pendistribusian dalam blister atau botol tablet konvensional. d. Sensitifitas yang rendah terhadap kelembapan. ODT seringkali sensitif terhadap kelembapan, hal ini dikarenakan zat tambahan dengan kelarutan dalam air yang tinggi banyak digunakan dalam formulasi ODT. Untuk mengatasi hal ini, diperlukan strategi pengemasan yang baik untuk melindungi tablet dari berbagai pengaruh lingkungan. 2.1.3 Kelebihan dan kekurangan formulasi ODT ODT memiliki beberapa kelebihan dan kekurangan. Kelebihan dari tablet ODT diantaranya adalah (Bhowmik, et al., 2009): a. Diberikan tanpa air kapan pun dan dimana pun b. Mudah diberikan kepada pasien yang sulit menelan seperti penderita stroke, pasien geriatri dan pediatri. c. Keuntungan pada beberapa kasus seperti pada saat serangan alergi tiba-tiba, dan pada saat mabuk perjalanan, dimana onset obat yang sangat cepat dibutuhkan. d. Peningkatan bioavailabilitas pada obat-obat yang sukar larut dan hidrofobik, karena disintegrasi dan disolusi yang cepat dari sediaan ini. e. Rasa yang enak dimulut sehingga dapat mengurangi persepsi bahwa obat itu pahit untuk anak-anak dan dengan rasa yang enak tersebut dapat pula meningkatkan kepatuhan pasien. f. Absorbsi pra-gastrik akan menghindari zat aktif dari metabolisme lintas pertama di hati, sehingga dapat meningkatan bioavailabilitas obat dan dosis
obat dapat dikurangi; peningkatan terapi sebagai hasil pengurangan dari efek yang tidak diinginkan. Kekurangan dari tablet ODT diantaranya adalah: a. Tablet biasanya tidak mempunyai kekuatan mekanik yang cukup. Oleh karena itu penanganan yang hati-hati sangat dibutuhkan. b. Tablet mungkin meninggalkan rasa yang tidak enak dimulut jika tidak diformulasi dengan baik. 2.2 Metode Pembuatan Tablet Tablet dibuat dengan 3 cara umum, yaitu granulasi basah, granulasi kering (mesin rol atau mesin slug) dan kempa langsung (Ditjen POM, 1995). a. Granulasi basah Zat berkhasiat, pengisi dan penghancur dicampur homogen, lalu dibasahi dengan larutan pengikat, bila perlu ditambahkan pewarna. Diayak menjadi granul dan dikeringkan dalam lemari pengering pada suhu 40-50 C. Setelah kering diayak lagi untuk memperoleh granul dengan ukuran yang diperlukan dan ditambahkan bahan pelicin dan dicetak dengan mesin pencetak tablet (Anief, 1994). b. Granulasi kering Disebut juga slugging atau prekompresi. Metode ini digunakan pada obat yang peka terhadap pemanasan, kelembaban, atau keduanya (Lachman, dkk, 1994). Setelah penimbangan dan pencampuran bahan, serbuk di slagging atau dikompresi menjadi tablet. Kempaan harus cukup keras agar ketika dipecahkan
tidak menimbulkan banyak serbuk. Tablet kempaan ini dipecahkan dengan tangan atau alat dan diayak dengan ayakan yang sesuai, lalu ditambahkan pelicin kemudian dicetak menjadi tablet (Ansel, 1989). c. Kompresi Langsung Cetak langsung adalah pencetakan bahan obat atau campuran bahan obat bahan pembantu tanpa proses pengolahan awal. Cara ini hanya dilakukan untuk bahan-bahan tertentu saja yang berbentuk kristal/butir-butir granul yang mempunyai sifat-sifat yang diperlukan untuk membuat tablet yang baik dan memungkinkan untuk dikompresi langsung (Voigt, 1994). Metode kempa langsung memberikan beberapa keuntungan diantaranya tahapan produksinya sangat singkat (hanya pencampuran dan pengempaan), peralatan yang dibutuhkan tidak banyak, ruangan yang dibutuhkan kecil dan tenaga yang dibutuhkan juga tidak banyak karena prosesnya singkat (Ansel, 1989). 2.3 Komposisi tablet Komposisi umum dari tablet adalah zat berkhasiat, bahan pengisi, bahan pengikat, bahan pengembang dan bahan pelicin. Kadang-kadang dapat ditambahkan bahan pewangi (flavoring agent), bahan pewarna (coloring agent) dan pemanis (Ansel, 1989). a. Pengisi Diperlukan dalam formulasi tablet agar tablet memiliki ukuran untuk menambah massa tablet yang mengandung bahan aktif dengan jumlah kecil. Sifatnya harus netral secara kimia, selain itu juga dapat dicernakan dengan baik
(Voigt, 1995). Pengisi dapat juga ditambahkan karena alasan kedua yaitu memperbaiki daya alir sehingga dapat dikempa langsung. Contoh bahan-bahan pengisi yaitu: laktosa, sukrosa, manitol, sorbitol, amilum, bolus alba, kalsium sulfat, natrium sulfat, natrium klorida, magnesium karbonat (Soekemi, dkk., 1987). b. Pengikat Ditambahkan untuk memberikan kekompakan dan daya tahan tablet, juga untuk menjamin penyatuan beberapa partikel serbuk dalam butir granul (Voigt, 1994). Pengikat yang umum digunakan yaitu: amilum, gelatin, glukosa, gom arab, natrium alginat, cmc, polivinilpirolidon, dan veegum (Soekemi, dkk., 1987). c. Penghancur Ditambahkan untuk memudahkan pecahnya tablet ketika berkontak dengan cairan saluran pencernaan dan mempermudah absorpsi (Lachman, dkk., 1994). Bahan yang digunakan sebagai pengembang yaitu: amilum, gom, derivat selulosa, dan alginat (Soekemi, dkk., 1987). d. Pelicin Ditambahkan untuk meningkatkan daya alir granul-granul pada corong pengisi, mencegah melekatnya massa pada punch dan die, mengurangi pergesekan antara butir-butir granul, dan mempermudah pengeluaran tablet dari die. Bahan pelicin yaitu : Mg-stearat, talk, asam stearat, senyawa lilin dengan titik lebur tinggi, amilum maydis (Soekemi, dkk., 1987).
2.4 Uji Preformulasi Sebelum dicetak menjadi tablet, massa granul perlu diperiksa apakah memenuhi syarat untuk dapat dicetak. Preformulasi ini menggambarkan sifat massa sewaktu pencetakan tablet, meliputi waktu alir, sudut diam dan indeks tap. Pengujian waktu alir dilakukan dengan mengalirkan massa granul melalui corong. Waktu yang diperlukan tidak lebih dari 10 detik untuk 100 g granul, jika tidak maka akan dijumpai kesulitan dalam hal keseragaman bobot tablet. Hal ini dapat diatasi dengan penambahan bahan pelicin (Cartensen, 1977). Pengukuran sudut diam dilakukan dengan menggunakan alat flowmeter. Granul dibiarkan mengalir bebas dari corong. Serbuk akan membentuk kerucut, kemudian sudut kemiringannya diukur. Semakin datar kerucut yang dihasilkan, semakin kecil sudut diam, semakin baik aliran granul tersebut (Voigt, 1994). Indeks tap adalah uji yang mengamati penurunan volume sejumlah serbuk atau granul akibat adanya gaya hentakan. Serbuk atau granul yang baik mempunyai indeks tap kurang dari 20% (Cartensen, 1977). 2.5 Evaluasi tablet a. Kekerasan tablet Ketahanan tablet terhadap goncangan saat pengangkutan, pengemasan dan peredaran bergantung pada kekerasan tablet. Kekerasan yang lebih tinggi menghasilkan tablet yang bagus, tidak rapuh tetapi ini mengakibatkan
berkurangnya porositas dari tablet sehingga sukar dimasuki cairan yang mengakibatkan lamanya waktu hancur. Kekerasan dinyatakan dalam kg tenaga yang dibutuhkan untuk memecahkan tablet. Kekerasan untuk tablet secara umum yaitu 4-8 kg, tablet hisap 10-20 kg, tablet kunyah 3 kg (Soekemi, dkk., 1987). Kekerasan tablet dipengaruhi oleh perbedaan massa granul yang mengisi die pada saat pencetakan tablet dan tekanan kompressi. Selain itu, berbedanya nilai kekerasan juga dapat diakibatkan oleh variasi jenis dan jumlah bahan tambahan yang digunakan pada formulasi. Bahan pengikat adalah contoh bahan tambahan yang bisa menyebabkan meningkatnya kekerasan tablet bila digunakan terlalu pekat (Lachman, dkk., 1994). b. Friabilitas Tablet mengalami capping atau hancur akibat adanya goncangan dan gesekan, selain itu juga dapat menimbulkan variasi pada berat dan keseragaman isi tablet. Pengujian dilakukan pada kecepatan 25 rpm, menjatuhkan tablet sejauh 6 inci pada setiap putaran, dijalankan sebanyak 100 putaran. Kehilangan berat yang dibenarkan yaitu lebih kecil dari 0,5 sampai 1% (Lachman, dkk., 1994). c. Waktu hancur Waktu hancur yaitu waktu yang dibutuhkan tablet pecah menjadi partikel-partikel kecil atau granul sebelum larut dan diabsorpsi. Menyatakan waktu yang diperlukan untuk tablet dapat hancur di bawah kondisi yang ditetapkan dan lewatnya seluruh partikel melalui saringan mesh-10 (Lachman, dkk., 1994).
d. Kadar zat berkhasiat Untuk mengevaluasi kemanjuran suatu tablet, jumlah obat dalam tablet harus dipantau pada setiap tablet atau batch, begitu juga kemampuan tablet untuk melepaskan zat atau obat yang dibutuhkan harus diketahui (Lachman, dkk., 1994). Persyaratan kadar berbeda-beda, dan tertera pada masing-masing monografi masing-masing bahan obat. 2.6 Uraian Tentang Bahan 2.6.1 Natrium diklofenak Natrium diklofenak adalah derivat sederhana dari asam fenil asetat yang menyerupai flurbiprofen dan meklofenamat. Potensinya lebih besar dari indometasin atau dari naproksen. Obat ini memiliki sifat-sifat antiinflamasi, analgesik dan antipiretik. Obat ini digunakan untuk efek-efek analgetik dan antipiretik pada symptom artritis reumatoid. Struktur natrium diklofenak dapat dilihat pada Gambar 2.1. Gambar 2.1 Struktur natrium diklofenak Nama kimia : Sodium [2-(2,6-dichloroanilino)phenyl] asetat Rumus Molekul : C 14 H 10 Cl 2 NO 2 Na Berat Molekul : 318,1 Pemerian : Serbuk kristalin, berwarna putih kekuningan dan tidak berbau
Kelarutan : Agak sukar larut dalam air, sangat mudah larut dalam metanol, larut dalam etanol, sedikit larut dalam aseton, praktis tidak larut dalam eter, kloroform dan asetat encer. Natrium Diklofenak cepat diabsorpsi melalui saluran cerna setelah pemberian oral, efek analgetik dimulai setelah 1 jam dan mempunyai waktu paruh 1-2 jam (Katzung, 2002). Obat ini mengalami metabolisme lintas pertama di hati (first pass effect = FPE).. Efek samping yang terjadi pada kira-kira 20% penderita meliputi pendarahan saluran cerna dan timbulnya tukak lambung (Tan dan Rahardja, 2007). Pemakaian obat ini harus berhati hati pada penderita tukak lambung. Pemakaian selama kehamilan tidak dianjurkan (Ganiswarna, 1995). 2.6.2 Natrium pati glikolat Natrium pati glikolat adalah serbuk putih, atau hampir seluruhnya putih, tidak berbau, tidak berasa, dan sebuk mengalir bebas. Struktur Natrium pati glikolat dapat dilihat pada Gambar 2.2. Gambar 2.2 Struktur natrium pati glikolat
Natrium pati glikolat banyak digunakan dalam oral farmasetik sebagai bahan penghancur dalam formulasi kapsul dan tablet dengan kempa langsung atau granulasi basah. Konsentrasi yang sering digunakan dalam formulasi adalah antara 2-8% dengan konsentrasi optimum adalah 4 % untuk tablet konvensional dan lebih dari 10% untuk tablet fast disintegrating. Serbuk sodium starch glycolat berwarna putih sampai putih kelabu, tidak berbau, tidak berasa, serbuk mudah mengalir. Kelarutan mudah larut dalam etanol (95%), praktis tidak larut air (Rowe, et al., 2009). 2.6.3 Krospovidon Krospovidon mempunyai nama kimia 1-ethenyl-2-pyrolidinone. Serbuk putih sampai putih kekuningan, mengalir bebas, praktis tidak berasa, tidak berbau atau hampir tidak berbau, bersifat higroskopis, praktis tidak larut dalam air dan dalam sebagian besar pelarut organik. Krospovidon memiliki aktivitas kapiler yang tinggi dan cepat (Rowe, et al., 2009). 2.6.4 Selulosa mikrokristalin Selulosa mikrokristal adalah selulosa yang dimurnikan secara parsial, berwarna putih, tidak berbau, tidak berasa, serbuk kristal yang terdiri atas partikel-partikel yang menyerap (Rowe, et al., 2009). Selulosa mikrokristalin sering juga disebut dengan avicel, suatu zat yang dapat dicetak langsung. Sifat mengalirnya baik, dan sifat pencetakan langsungnya juga bagus sekali. Harganya cukup mahal bila digunakan sebagai pengisi dengan kadar tinggi, karena itu sering dikombinasi dengan zat lain. Zat
ini merupakan bahan pengisi yang banyak digunakan (Lachman, dkk., 1994). Struktur selulosa mikrokristalin dapat dilihat pada Gambar 2.3. Gambar 2.3 Struktur selusosa mikrokristalin Selulosa mikrokristal secara luas digunakan dalam farmasi, terutama sebagai pengikat/pengisi dalam formulasi tablet dan kapsul yang dapat digunakan dalam proses granulasi basah dan kempa langsung. Selain digunakan sebagai pengikat/pengisi, selulosa mikrokristalin juga mempunyai sifat lubrikan dan disintegran yang dapat berguna dalam pembuatan tablet (Rowe, et al., 2009). 2.7 Superdisintegrants Bahan penghancur atau superdisintegrants merupakan bahan utama dalam formulasi ODT. Superdisintegrants ditambahkan untuk memudahkan pecahnya atau hancurnya tablet saat kontak dengan air. Daya mengembang superdisintegrants sangat tinggi dan cepat sehingga mampu mendesak kearah luar secara cepat yang akan menyebabkan tablet cepat hancur. Beberapa aksi superdisintegrants dalam mendistegrasikan tablet, antara lain (Bhowmik, et al., 2009):
1) Aksi kapiler (Wicking) Tablet yang merupakan hasil pengempaan dari granul, memiliki poripori kapiler. Dan pada saat tablet bersinggungan dengan medium air, maka air akan berpenetrasi masuk ke dalam pori-pori tablet. Akibatnya ikatan antar partikel menjadi lemah dan pada akhirnya tablet akan pecah (Bhowmik, et al., 2009). 2) Pengembangan (Swelling) Beberapa bahan penghancur apabila terkena air maka akan mengembang, akibatnya partikel penyusun tablet akan terdesak dan pecah. Hancurnya tablet dengan mekanisme ini dipengaruhi oleh struktur pori-pori tablet. Semakin kecil pori-pori granul yang ada di dalam tablet, maka semakin besar tenaga untuk menghancurkan tablet (Bhowmik, et al., 2009). Gambar mekanisme wicking dan swelling dapat dilihat pada Gambar 2.4. WICKING SWELLING Air ditarik oleh disintegran dan dimanfaatkan untuk mengurangi ikatan antar partikel Partikel mengembang dan merapuhkan matrix tablet secara bersamaan Gambar 2.4 Mekanisme wicking dan swelling
3) Perubahan bentuk (Deformation) Partikel yang mengalami penekanan pada proses pengempaan akan berubah bentuknya. Apabila tablet terkena air maka partikel yang membentuk tablet akan kembali ke bentuk asalnya, maka partikel tablet akan berdesakan sehingga tablet dapat hancur (Bhowmik, et al., 2009). 4) Perenggangan (Repulsion) Teori ini menerangkan bahwa partikel tidak mengembang tetapi dengan adanya air yang masuk melalui jaringan kapiler yang tersusun di dalam tablet maka partikel akan tolak menolak sehingga akan saling memisahkan diri kemudian lepas dari susunannya di dalam tablet. Proses ini akan membantu terjadinya disintegrasi (Bhowmik, et al., 2009). Gambar mekanisme deformation dan repulsion dapat dilihat pada Gambar 2.5. DEFORMATION REPULSION Partikel mengembang menjadi ukuran fine dan merapuhkan matrix tablet Air diserap kedalam poripori tablet dan partikel menjauh satu dengan yang lain. Gambar 2.5 Mekanisme deformation dan repulsion