4 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) Di United States, sekitar 14 juta laki-laki memiliki keluhan BPH. Insidensnya akan meningkat sesuai dengan pertambahan usia, hanya beberapa persen menyerang usia dibawah 40 tahun, tapi sekitar 88% mengenai usia diatas 80 tahun. 2,8 BPH merupakan kasus terbanyak dibagian urologi, keadaan ini ditandai dengan pembesaran kelenjar prostat yang disebabkan oleh pertambahan jumlah sel, dengan keluhan sering miksi, nocturia, kesulitan memulai dan mengakhiri miksi, dysuria dan retensi urin. 4,8,9 Prostatic hyperplasia, secara mikroskopik dijumpai adanya proliferasi murni dari sel-sel stromal ataupun kedua komponen baik epitel dan sel stromal. Proporsi elemen-elemen ini bervariasi antara satu nodul dengan nodul yang lain, mulai dari nodul proliferasi murni stroma fibromuskular sampai dengan nodul fibroepitelial yang dominan kelenjar. Proliferasi kelenjar membentuk kumpulan kelenjar-kelenjar kecil sampai dengan kelenjar-kelenjar besar dan berdilatasi, dilapisi oleh dua lapisan sel (bagian
5 dalam oleh sel epitel kolumnar dan bagian luar oleh sel epitel kuboid atau pipih) dengan membran basal yang utuh. Biasanya epitel tersebut karakteristik membentuk tonjolan atau gambaran papillary ke arah lumen kelenjar. 3,4,6,8 2.2. Adenokarsinoma Prostat Adenokarsinoma dijumpai sekitar 95% dan jarang menyerang usia dibawah 40 tahun. Kurang dari 50 kasus dilaporkan menyerang anak-anak usia kurang dari 12 tahun, remaja, dan dewasa muda 20 25 tahun. Hampir keseluruhan kasus dijumpai dalam keadaan poorly differentiated, agresif, dan tidak respon terhadap terapi hormon dan radiasi. 2 2.2.1. Etiologi Faktor risiko terdiri atas faktor endogen (riwayat keluarga, hormon, ras, usia dan stress) dan faktor eksogen (faktor lingkungan). 4 Perubahan gen pada kromosom 1, 17 dan kromosom X dijumpai pada pasien-pasien dengan riwayat keluarga kanker prostat. Gen hereditary prostate cancer 1 (HPC1) dan gen predisposing for cancer of the prostate (PCAP) terdapat pada kromosom 1 sedang gen human prostate cancer pada kromosom X. Sebagai tambahan, studi genetik menduga adanya suatu predisposisi keluarga yang kuat
6 pada 5-10% kasus kanker prostat. Laki-laki dengan riwayat keluarga kanker prostat memiliki resiko yang lebih tinggi untuk mendapat kanker prostat. 17 Laki-laki Afrika Amerika memiliki prevalensi kanker prostat yang lebih tinggi dan lebih agresif dibanding dengan laki-laki berkulit putih. Laki-laki berkulit putih memiliki prevalensi kanker prostat yang lebih tinggi dibanding dengan laki-laki Asia. Studi menemukan bahwa kadar hormon testosteron pada laki-laki Afrika Amerika lebih tinggi 15% dibanding dengan laki-laki berkulit putih. Selanjutnya terbukti juga 5α-reduktase mungkin lebih aktif pada suku Afrika Amerika dibanding dengan yang berkulit putih, dimana ini menunjukkan perbedaan hormonal mungkin berperan. 2,5,11 Diet tinggi lemak meningkatkan resiko terkena kanker prostat, sedangkan diet tinggi kacang kedelai mungkin protektif. Observasi ini telah diutarakan sebagai alasan rendahnya prevalensi kanker prostat di Asia. Studi kultur sel menunjukkan asam lemak omega 6 positif dalam menstimulasi pertumbuhan sel-sel kanker prostat, sedangkan omega 3 negatif. Lemak ini memiliki efek pada perubahan hormon seks atau faktor pertumbuhan atau berefek pada
7 5α-reduktase. Kacang kedelai menurunkan pertumbuhan sel-sel kanker prostat pada tikus percobaan, akan tetapi faktor epidemiologi menunjukkan tidak terbukti efek yang bermakna pada manusia. Vitamin E memiliki efek protektif karena merupakan antioksidan. Penurunan kadar vitamin A mungkin suatu faktor resiko karena dapat memicu differensiasi sel dan sistim imun. Defisiensi vitamin D diduga juga suatu faktor resiko dan studi menunjukkan hubungan terbalik antara paparan ultraviolet dengan angka kematian kanker prostat. Selenium mungkin memiliki efek protektif berdasarkan studi epidemiologi dan dipercaya melalui efeknya sebagai antioksidan. 2,3,4 Ablasi androgen menyebabkan regresi kanker prostat. Hsing dan Comstock melakukan studi besar dengan membandingkan prevalensi kanker prostat pada satu grup kontrol dengan satu grup yang diberikan inhibitor 5α-reduktase. Inhibitor 5α-reduktase tersebut menunjukkan penurunan prevalensi tumor. ASCO ( The American Society of Clinical Oncology ) merekomendasikan penggunaan inhibitor 5α-reduktase sebagai chemoprevention kanker prostat. 2,8
8 2.2.2. Gejala Klinis 2,3,4,5,6,8,9,11,12,17,18,19 Penderita adenokarsinoma prostat selalu menunjukkan gejala lokal seperti retensi urin (20-25%), nyeri pinggang dan tungkai (20-40%), hematuria (10-15%), sering miksi (38%), penurunan aliran urin (23%). Akan tetapi 47% pasien tidak menunjukkan gejala klinis, sehingga pasien mungkin didiagnosa dengan adenokarsinoma prostat stadium lanjut tanpa adanya gejala. Selain gejala lokal, dapat dijumpai gejala-gejala metastasis, seperti penurunan berat badan, kehilangan nafsu makan, nyeri pada tulang dengan atau tanpa fraktur patologis, nyeri dan bengkak pada tungkai bawah, gejala uremik dapat muncul akibat obstruksi uretra dan retroperitoneal adenopathy. Oleh karena adenokarsinoma prostat muncul pada zona perifer, maka keganasan ini sering bertahan dengan baik sebelum pasien mengeluh kesulitan miksi akibat obstruksi uretra dan beberapa di antaranya tetap tersembunyi bahkan sampai sudah metastasis jauh. Adenokarsinoma prostat dapat dibagi atas tiga kategori berdasarkan sifatnya: 1. invasive prostatic carcinoma (secara klinis telah dijumpai invasi lokal dan metastasis); 2. latent prostatic carcinoma (secara insidentil dijumpai pada kelenjar prostat dewasa yang
9 menetap untuk jangka waktu yang lama); 3. occult carcinoma (secara klinis tidak dijumpai pada tempat primer, tetapi sudah ada metastasis). 2.2.3. Deteksi Dini American Cancer Society menganjurkan agar semua pria berusia diatas 50 tahun mengikuti Program Deteksi Dini Kanker Prostat dengan melakukan pemeriksaan prostate specific antigen total (PSA) dan perabaan prostat melalui dubur yang disebut digital rectal examination (DRE). Pemeriksaan DRE harus dilakukan oleh dokter, sedangkan pemeriksaan PSA dapat dilakukan di laboratorium klinik. Bila ada riwayat kanker dalam keluarga, program deteksi dini kanker prostat ini dianjurkan sejak usia 40 tahun. 10,18 2.2.4. Histopatologi 2,3,4,5,6,8,9,11,12 Adenokarsinoma prostat memiliki gambaran histopatologi mulai dari well differentiated sampai dengan poorly differentiated. Gambaran umum semua kanker prostat adalah hanya dijumpainya satu tipe sel tanpa adanya lapisan sel basal. Berbeda dengan kelenjar prostat yang jinak dijumpai suatu lapisan sel basal di bawah sel-sel sekresi. Pengenalan sel-sel basal dengan pewarnaan hematoksilin dan eosin
10 tidak mudah. Pada beberapa kasus yang jelas karsinoma, mungkin terlihat sel-sel yang menyerupai sel-sel basal. Akan tetapi apabila sel-sel tersebut diwarnai dengan antibodi yang spesifik untuk sel basal maka hasilnya negatif dan itu hanya fibroblast yang mengelilingi kelenjar yang ganas. Sebaliknya sel-sel basal mungkin tidak dikenali pada kelenjar-kelenjar yang jinak tanpa pewarnaan khusus. Histopatologi kanker dibedakan dari kelenjar yang jinak dengan melihat gambaran arsitektur kelenjar, inti, sitoplasma dan intraluminal. 2.2.4.1. Arsitektur kelenjar Kelenjar prostat yang jinak cenderung tumbuh sebagai nodul-nodul yang berbatas jelas dengan kelenjar yang hiperplasia, radial keluar dari uretra dengan pola linier bahkan tersebar pada zona perifer. Berbeda dengan kelenjar pada kanker prostat, dimana kelenjar-kelenjarnya lebih ramai, tumbuh dengan pola yang tidak beraturan, batas kelenjar irreguler dipisahkan oleh bundelan otot polos yang menandakan suatu proses infiltratif. Pola lain yang
11 menandakan telah adanya proses infiltratif adalah dijumpainya kelenjar kecil yang atipikal di antara kelenjarkelenjar besar yang jinak. Dengan hilangnya diferensiasi kelenjar, pembentukan struktur cribriform, fusi kelenjarkelenjar dan kelenjar-kelenjar yang poorly differentiated, memudahkan kita membedakannya dari kelenjar-kelenjar yang jinak. Gambaran arsitektur merupakan komponen penting untuk grading adenokarsinoma prostat. 2.2.4.2. Gambaran inti Inti sel pada adenokarsinoma prostat mulai dari yang tidak dapat dibedakan dari epitel prostat yang jinak hingga yang jelas ganas. Biasanya derajat atipia inti berkaitan dengan derajat arsitektur dari diferensiasi. Pada sebagian besar adenokarsinoma prostat, perbedaan sitologi kelenjar yang ganas ketika dibandingkan dengan kelenjar jinak sekelilingnya. Satu hal yang sering dijumpai adalah inti sel yang membesar dengan nukleoli yang menonjol, walaupun tidak semua sel ganas menunjukkan gambaran tersebut. Beberapa inti sel yang ganas tidak menunjukkan nukleoli yang menonjol, tetapi menunjukkan pembesaran inti dan
12 hiperkromatik. Pada inti sel adenokarsinoma prostat, bahkan pada adenokarsinoma yang kehilangan diferensiasi kelenjar menunjukkan variasi pada bentuk atau ukuran dari satu inti dengan inti lainnya. Gambaran mitotik lebih sering terlihat pada adenokarsinoma yang high grade dibandingkan dengan yang low grade. 2.2.4.3. Gambaran sitoplasma Sel-sel epitel kelenjar pada adenokarsinoma prostat memiliki sitoplasma yang amphophilic, sedangkan pada kelenjar yang jinak lebih jernih dan pucat. Akan tetapi pada adenokarsinoma prostat yang low grade, sitoplasmanya sering juga jernih dan pucat sehingga sering tidak dapat dibedakan. Sitoplasma sel adenokarsinoma prostat pada semua grade biasanya kehilangan lipofuscin, sedangkan pada kelenjar prostat yang jinak dijumpai lipofuscin. 2.2.4.4. Gambaran intraluminal Suatu gambaran yang umum terlihat pada lumen kelenjar pada adenokarsinoma prostat adalah kristaloid prostat, yaitu suatu struktur yang menyerupai kristal berbentuk
13 bujursangkar, segienam, segitiga atau batang. Walaupun kristaloid tersebut bukan merupakan diagnosa karsinoma, tetapi sangat sering dijumpai dijumpai pada kelenjar yang ganas dibanding dengan yang jinak. Sebagai tambahan sering juga dijumpai sekresi aseluler padat berwarna merah jambu atau sekresi musinous berwarna kebiruan pada intraluminal kelenjar adenokarsinoma prostat, khususnya pada adenokarsinoma yang low grade. Berbeda jelas dengan kelenjar yang jinak, dimana sering dijumpai corpora amylacea yang terdiri dari struktur cincin oval atau bulat yang berlapis-lapis. 2.2.5. Gleason Grade 2,4,8 Donald F. Gleason 1966 membuat sistem grading yang unik untuk karsinoma prostat berdasarkan bentuk arsitektur dari tumor. Tumor grading dari adenokarsinoma prostat merupakan penentu dasar dari biologi penyakit dan prognosa. Prognosa ditentukan potensi agresif dari tumor untuk menyebar ke organ lain. Gleason score merupakan metode grading yang digunakan secara luas sampai saat ini yang merupakan suatu faktor prognosis yang penting untuk adenokarsinoma prostat. Sehingga sekali diagnosa adenokarsinoma
14 prostat ditetapkan pada biopsi, penentuan grading dengan Gleason score menentukan pilihan-pilihan untuk terapi. Gambar 2.1. Gleason grading pada adenokarsinoma prostat. 13 Gleason score merupakan penjumlahan dari primary grade (sebagian besar yang terlihat pada tumor) dengan secondary grade (sebagian kecil yang terlihat). Gleason score tertinggi menunjukkan tumor yang lebih agresif dan prognosis yang lebih buruk. Primary Gleason grade menunjukkan lebih besar dari 50% pola yang terlihat, sedangkan secondary Gleason grade menunjukkan lebih kecil dari 50% pola yang terlihat, minimal 5%.
15 Digambarkan Gleason grade 1 apabila kelenjar-kelenjar tunggal, terpisah, seragam, berukuran intermediate, closely packed dengan pinggir yang jelas, tidak ada infiltrasi ke jaringan prostat sekitarnya, jumlahnya < 5% dari seluruh serial. Adenokarsinoma grade 1 muncul pada zona tansisional, biasanya kecil (<1cm 3 ), dijumpai secara tidak sengaja pada otopsi prostate atau reseksi transurethral. Gleason grade 1 hampir tidak pernah dijumpai pada biopsi jarum. Gambar 2.2. Gleason grade 1. 13 Gleason grade 2 terdiri dari sekitar 5% dari tumor dan muncul sebagai suatu nodul yang terpisah, walaupun batas dengan jaringan prostate sekitarnya samar-samar. Kelenjar-kelenjarnya tersusun lebih
16 longgar, tidak terlalu seragam dalam ukuran dan bentuk seperti pada grade 1. Mungkin juga dijumpai invasi minimal oleh kelenjar yang ganas ke sekitar jaringan prostate. Kelenjar-kelenjar berukuran intermediate dan lebih besar dari grade 3. Sebagian besar grade 2 muncul pada zona transisional dan juga tidak biasanya sebagai pola pertama yang dijumpai pada biopsi jarum. Gleason grade 2 biasanya merupakan pola kedua biopsi jarum dengan pola pertama grade 3. Gambar 2.3. Gleason grade 2. 13 Gleason grade 3 umumnya merupakan pola yang sering dijumpai pada biopsi jarum. Gambaran karakteristik grade 3 yang
17 membedakannya dari grade 1-2 adalah tidak ada batas tegas, adanya batas infiltratif dengan kelenjar dan stroma yang jinak. Kelenjarkelanjar pada grade 3 menunjukkan variasi ukuran, bentuk dan jarak. Grade 3 meliputi arsitektur acinar dan sering berbentuk angular. Kelenjar yang berukuran kecil biasanya yang terlihat pada grade 3, tetapi dapat juga berukuran besar dan ireguler. Gambar 2.4. Gleason grade 3. 13 Gleason grade 4 sering terlihat sebagai fusi kelenjar, membentuk struktur cribriform. Fusi kelenjar tersebut terdiri dari kelompokan kelenjar yang tidak lengkap dipisahkan stroma. Bagian pinggir
18 kelompokan kelenjar yang berfusi adalah scalloped dan kadangkala dijumpai jaringan ikat yang tipis di dalam kelompokan tersebut. Gambar 2.5. Gleason grade 4. 13 Gleason grade 5 terlihat kehilangan lumen kelenjar, kehilangan diferensiasi kelenjar dan nekrosis (comedonekrosis). Epitel kelenjar membentuk lembaran padat atau sel-sel tunggal yang menginvasi stroma.
19 Gambar 2.6. Gleason grade 5. 13 Berdasarkan beberapa penelitian menunjukkan bahwa Gleason grade merupakan indikator yang sangat menentukan untuk prognosis dari karsinoma prostat. Terbagi atas kategori; Gleason score 2 4 (welldifferentiated); Gleason score 5 6 (moderately differentiated); Gleason score 7 (moderately to poorly differentiated); dan Gleason score 8 10 (poorly differentiated).
20 2.3. Prostate-specific Antigen (PSA) PSA adalah enzim serine protease yang dihasilkan dari kelenjar epitel prostat. Jaringan prostat dalam kondisi jinak dan ganas tetap menghasilkan PSA. Nilai normal umum yang digunakan adalah 0-4 ng / ml. Konsentrasi PSA seperti ini ditemukan di antara 97% dari pria di atas 40. Tingkat lebih dari 12 ng / ml selalu berhubungan dengan kelainan prostat. Kesulitan diagnosa ditemukan di antara para pasien yang memiliki tingkat antara 5-10 ng/ml karena mungkin keduanya berasal dari adenokarsinoma prostat atau pertumbuhan berlebihan dari prostat. Tingkat PSA tidak berkorelasi cukup baik dengan perkembangan adenokarsinoma prostat. Namun berguna sebagai faktor prognostik setelah perawatan diterapkan dan dalam penentuan prognosis. Namun, tingkat akhir yang tinggi menunjukkan tingkat kelangsungan hidup yang rendah. 8,10 2.4. Imunohistokimia Pemeriksaan imunohistokimia terhadap adenokarsinoma prostat diantaranya adalah p63, merupakan suatu protein inti yang dikode oleh gen pada kromosom 3q27-29 yang homolog dengan p53 (suatu tumor supressor gene).
21 Pada prostat normal, sel-sel basal masih utuh sehingga hasil pemeriksaan imunohistokimia p63 akan tertampil pada inti sel basal, berbeda halnya pada kasus adenokarsinoma prostat. Oleh karena itu p63 dapat digunakan untuk membedakan lesi jinak dan ganas prostat. 14,15,16 Gambar 2.7.A. Tampilan p63 pada sel basal kelenjar prostat normal; B. Pewarnaan p63 negatif baik di sitoplasma maupun inti pada adenokarsinoma prostat; C dan D. Pewarnaan p63 positif di sitoplasma pada adenokarsinoma prostat. 16,17
22 2.5. Kerangka Konsep Neoplasma Prostat Lesi jinak (BPH) Lesi ganas Adenokarsinoma prostat Nilai Serologi PSA atau Tampilan imunohistokimia p63 di inti sel basal NEGATIF POSITIF