ANDROPAUSE YOSEPH INDRAYANTO BAGIAN BIOLOGI FK. UNS yoseph.indrayanto@fk.uns.ac.id A. Definisi Istilah andropause berasal dari bahasa Yunani, yaitu andro yang berarti pria dan pause yang artinya penghentian. Jadi, andropause dapat diartikan sebagai berhentinya proses fisiologis pada pria. Andropause merupakan sindrom pada pria separuh baya atau lansia di mana terjadi penurunan kemampuan fisik, seksual dan psikologi. Sindrom Andropause merupakan sindrom penurunan kemampuan fisik, seksual, dan psikologi yang dihubungkan dengan berkurangnya hormon testosteron dalam darah, andropause terjadi pada pria diatas usia tengah baya yang mempunyai kumpulan gejala, tanda dan keluhan yang mirip dengan menopause pada wanita. Berbeda dengan wanita yang mengalami menopause, dimana produksi ovum, produksi hormon estrogen dan siklus haid yang akan berhenti. Pada pria penurunan produksi spermatozoa, hormon testosteron dan hormon-hormon lainnya terjadi secara perlahan dan bertahap. Walaupun istilah andropause secara biologik salah, tetapi istilah ini sudah populer sehingga sering digunakan. Pada wanita menopause, produksi ovum, produksi hormon estrogen, dan siklus haid akan berhenti dengan cara relatif mendadak. Namun pada pria di atas umur tengah baya, penurunan produksi spermatozoa, hormon testosteron, dan hormon-hormon lainnya sedemikian perlahan. Perubahan hormon yang terjadi pada pria usia lanjut tersebut sangat bervariasi dari satu individu ke individu yang lain dan biasanya tidak sampai menyebabkan hipogonadisme yang berat. Andropause pada umumnya terjadi pada usia sekitar 40-60 tahun, tergantung dari faktor-faktor yang mempengaruhinya. Selama proses penuaan normal pada pria, terdapat penurunan 3 sistem hormonal, yaitu hormon testosteron dehydroephyandrosteron (DEA)/DHEA 1
sulfat (DHEAS), serta Insulin Growth Factor (IGF) dan Growth Hormon (GH). Oleh karena itu, banyak pakar yang menyebut andropause dengan sebutan lain seperti: 1) Klimakterium pada pria 2) Viropause 3) Androgen Deficiency in Ageing Men (ADAM) 4) Partial Androgen Deficiency in Ageing Men (PADAM) 5) Partial Testosterone Deficiency in Ageing Men (PTDAM) 6) Andrenpause (Defisiensi DHEA/DHEAS) 7) Somatopause (Defisiensi GH/IGF) 8) Low Testosterone Syndrome B. Fisiologi Andropause Testosteron merupakan hormone seks laki-laki (androgen) yang terpenting. Hormone testosterone adalah suatu hormone steroid yang terbentuk dari kholesterol. Testosteron disekresikan oleh sel-sel interstisial leydig di dalam testis. Testis mensekresi beberapa hormon kelamin pria, yang secara bersamaan disebut dengan androgen, termasuk testosteron, dihidrootestosteron, dan androstenedion. Testosteron jumlahnya lebih banyak dari yang lain sehingga dapat dianggap sebagai hormon testikular terpenting, walaupun sebagian besar testosteron diubah menjadi hormone dihidrotestosteron yang lebih aktif pada jaringan target. Sebelum testosteron menjadi bioaktif biasanya androgen ini harus diubah terlebih dulu menjadi dihidrotestosteron pada sel-sel "target". Androgen pada umumnya (testosteron, dihidrotestosteron, androstendione, 17- ketosteroid) sangat dibutuhkan untuk perkembangan sifat-sifat seks primer maupun sekunder (maskulinitas) pada laki-laki. Testosteron sebagian besar (95%), disekresi oleh sel-sel Sertoli di dalam jaringan testis yang berada di antara jaringan-jaringan interstitial yang hanya merupakan sekitar 5% dari seluruh jaringan testis. Testosteron sisanya 2
diproduksi oleh kelenjar adrenalis. Di samping hormon-hormon steroid yang disebutkan di atas, testis masih memproduksi androgen yang kurang poten (bersifat androgen lemah), seperti dehidroepiandrosteron (DHEA) dan androstendion. Sel-sel Leydig selain memproduksi estradiol, masih juga mensekresikan (dalam jumlah yang sangat kecil); estron, pregnenolon, progesterone, 17-alfa-hidroksi-progesteron. Perlu diingat bahwa tidak semua dihidrotestosteron dan estradiol disekresikan oleh sel-sel Leydig dari testis, tapi hormon-hormon seks steroid seperti itu dapat juga dibentuk oleh Androgen precursorsdan estrogen pada jaringan. perifer lainnya. seperti misalnya kelenjar adrenalis Bahkan 80% dari hormon steroid tadi. yang dapat ditemukan dalam peredaran darah berasal dari "androgen precursor". Androgen dalam peredaran darah pada umumnya didapatkan dalam bentuk yang terikat dengan suatu molekul protein ("binding protein"). Hanya sebagian kecil testosteron saja di dalam peredaran darah terdapat dalam bentuk yang bebas sebagai "free testosteron". "Free testosteron" hanya dapat diketemukan sekitar 2% saja. Sekitar 38% testosterone terikat kepada protein albumin, selebihnya sebanyak 60% terikat kepada globulin yaitu Sex hormone binding globulin" atau "SHBG". Ikatan itu terkadang juga ditemukan sebagai testosterone-estradio-binding-globulin. Dengan ikatan-ikatan seperti itu androgen-androgen menjadi lebih mudah dapat memasuki sel-sel Target nya dan memberikan efek fisiologiknya. Pada sel-sel "target" testosteron pada umumnya akan diubah menjadi dihidrotestosteron, namun di dalam hepar sebagian besar testosteron akan diubah menjadi berbagai macam metabolit, misalnya menjadi androsteron, epiandrosteron dan etiokholanolon. Metabolit - metabolit tersebut setelah "berkonjugasi" dengan "glucuronic acid" "sulphuric acid" akan dikeluarkan melalui urin sebagai 17-ketosteroid. Dalam ponentuan kadar 17-ketosteroid di dalam urin, perlu disadari bahwa hanya sekitar 20-30% ketosteroid urin itu berasal dari testosteron, sedangkan selebihnya berasal dari metabolit hormon steroid adrenalis dan lainnya. Dengan demikian penentuan kadar 17-3
ketosteroid, urin tidak dapat mewakili atau, misalnya dijadikan pedoman untuk menentukan kadar steroid dari testis. Nilai rujukan normal testosteron total adalah 300-1000 ng/dl (Guyton dan I fall, 1997), Richard (2002,) menyatakan kadar testosteron pada pria dewasa adalah sebagai berikut: free testosteron sebesar 0,47-2,44 ng/dl atau 1,6% 2,9%, sedangkan kadar testosteron dan kadar testosteron SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) diklasifikasikan berdasarkan usia seperti tabel berikut ini: Kadar Testosteron dan Kadar Testosteron SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) Kadar Testosteron Kadar Testosteron SHBG Usia ng/dl Usia nmol/1 20-39 400-1080 13-15 13-63 40 59 350-890 16-18 13-71 >50 350-720 >19 11-54 (Richard, 2002) Testosteron total terdiri dari 60% testosteron terikat globulin (SHBG), 38% testosteron terikat albumin, dan 2% testosteron bcbas. Komponen aktif dari vestosteron adalah testosteron terikat albumin dan testosteron bebas yang Kemudian diubah oleh enzim menjadi estradiol (dengan aromatase) dan dehidrotestosteron (dengan 5 alfa reduktase). Biosintesis Testosteron dalam Tubuh 4
Afinitas testosterone dengan SHBG sangat tinggi sehingga hanya testosterone terikat albumin dan testosterone bebas yang menunjukkan bioavaillibilitas aktif. Free Androgen Index (FAI) menunjukkan hubungan antara konsentrasi testosteron dengan protein pengikat androgen. Kadar normal testosteron bebas rata-rata 700ng/dl dengan kisaran 300-I 1 00ng/dl, sedangkan FAI berkisar 70-100%. Bila FAI < 50%, gejala-gejala andropause akan muncul. Pada usia 20 tahun, pria mempunyai kadar testosteron tertinggi dalam darah sekitar 800-1200 ng/dl yang akan dipertahankan sekitar 10-20 tahun. Selanjutnya, kadarnya akan menurun sekitar 1% per tahun. Pada usia lanjut, terjadi penurunan fungsi sistem reproduksi pria yang mengakibatkan penurunan jumlah testosteron dan availabilitasnya, seiring dengan meningkatnya SHBG Penurunan testosteron bebas sekitar 1,2% per tahun, sementara bioavailabilitasnya turun hingga 50% pada usia 25-75 tahun Pria akan mengalami penurunan kadar testosteron darah aktif sekitar 0,8-1,6% per tahun ketika memasuki usia sekitar 40 tahun. Sementara saat mencapai usia 70 tahun, pria akan mengalami penurunan kadar testosteron darah sebanyak 35% dari kadar semula. Perubahan kadar hormon testosteron ini sangat bervariasi antara satu individu dengan individu lainnya dan biasanya tidak sampai menimbulkan hipogonadisme berat. Testosteron antara lain bertanggungjawab terhadap berbagai sifat maskulinisasi tubuh. Pengaruh testosteron pada perkembangan sifat kelamin primer dan sekunder pada pria dewasa antara lain. Sifat-sifat seks primer antara lain adalah : 1. Perkembangan/pembesaran alat kelamin laki-laki (penis) yang mulai nampak jelas pada usia 10-11 tahun (pre-pubertas/pubertas) 2. Perkembangan / pembentukan lekuk-lekuk kulit skrotum dan pigmentasi kulit skrotum. 5
3. Perkembangan / pembesaran volume test is dan kelenjar-kelenjar seks asesori (prostat dan vesika seminalis). Sifat-sifat seks sekunder antara lain dapat disebut : 1. Pembesaran nada suara 2. Pertumbuhan-pertumbuhan rambut ketika, pubis maupun cambang/janggut. 3. Perkembangan bentuk tubuh (otot dan skeleton) yang menunjukkan maskulinitas, dan perilaku. Selain fungsi diatas, hormone testosterone, berpengaruh pada pertumbuhan tulang. Testosterone meningkatkan jumlah total matriks tulang dan menyebabkan retensi kalisum. Testosteron juga berpengaruh penting pada metabolisme basal, produksi sel darah merah, sistem imun, serta pengaturan elektrolit dan keseimbangan cairan tubuh. Fungsi-fungsi yang lain, diantaranya pada fungsi seksual.-pada pria usia lanjut, dorongan seksual dan fungsi ereksi hanya terhadap testosteron yang kadarnya lebih tinggi dibandingkan dengan pria lebih muda. Jadi berlawanan dengan pria yang lebih muda, pria berusia lanjut membutuhkan kadar testosteron lebih tinggi untuk mencapai fungsi seksual yang normal. Selain mengakibatkan disfungsi seksual, testosteron yang kurang juga mengakibatkan spermatogenesis terganggu, kelelahan, ganguan mood, perasaan bingung, rasa panas (hot flush), keringat malam hari, serta perubahan komposisi tubuh berupa timbunan lemak viscera. Pada usia 20 tahun, pria mempunyai kadar testosteron tertinggi dalam darah sekitar 800-1200 ng/dl yang akan dipertahankan sekitar 10-20 tahun. Seiring bertambahnya usia, terjadi penurunan fungsi sistem reproduksi pria yang menyebabkan penurunan jumlah testosteron bebas dan availabilitasnya serta peningkatan SIIBG sehingga pembentukan DNA, rnrna, protein termasuk (Growth Factor) juga menurun. 6
Ketika memasuki usia 40 tahun pria akan mengalami penurunan kadar testosterone darah aktif sekitar 0,8-1,6 % per tahunnya, sementara bioavailibitasnya akan menurun sebanyak 50 % diantara umur 25 dan 75 tahun Telah dibuktikan bahwa yang terpenting adalah Free Androgen Index (FAI) yang menunjukkan hubungau antara kunsentrasi testosteron dengan protein pengikat androgen. Kadar normal testosteron bebas rata-rata adalah 700 ng/dl dengan kisaran 300-1100 ng/dl, sedangkan FAI mempunyai kisaran 70-100 %. Jika FAI kurang dan 50 % maka gejala-gejala andropause akan muncul. C. Gejala dan Tanda Andropause Bersamaan dengan proses penuaan, ritme sirkadian testosteron menghilang. Penurunan kadar hormon testosteron pada pria menimbulkan beberapa gejala dan keluhan pada berbagai aspek kehidupan, antara lain 1) Gangguan Vasomolor Tubuh terasa panas, berkeringat, insomnia, rasa gelisah dan takut terhadap perubahan yang terjadi. 2) Gangguan Fungsi Kognitif dan Suasana Hati Mudah lelah, menurunnya konsentrasi, berkurangnya kerjasama mental/intuisi, keluhan depresi, nervous, dan hilangnya rasa percaya diri, menurunnya motivasi terhadap berbagai hal. 3) Gangguan Virilitas Menurunnya kekuatan dan kekurangnya tenaga secara signifikan menurunnya kekuatan dan masa otot, perubahan pertumbuhan rambut dan kualitas dan kualitas kulit, penumpukan lemak pada daerah abdominal dan osteoporosis, karena berkurangnya massa tulang, fraktur tulang yang meningkat. 4) Gangguan Seksual Menurunnya minat terhadap seksual, perubahan tingkah laku dan aktifitas seksual, kualitas orgasme menurun, berkurangnya kemampuan ereksi/disfungsi ereksi/impotensi, berkurangnya kemampuan ejakulasi, 7
dan menurunnya volume ejakulasi, menurunnya libido yang berimbas pada menurunnya minat terhadap aktivitas seksual. D. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Andropause Timbulnya gejala dan tanda andropause dapat terjadi karena pengaruh berbagai faktor, antara lain: 1) Faktor Internal Pengaruh internal bisa dari tubuhnya sendiri atau genetik. Terjadi karena adanya perubahan hormonal/organik. Juga bisa karena sudah mengidap penyakit tertentu seperti hipertensi, hiperkolesterol, obesitas atau DM. 2) Faktor Ekstemal Pengaruh eksternal bisa didapat dari faktor lingkungan yang tidak lagi kondusif. Dapat bersifat fisik seperti kandungan bahan kimia bersifat estrogenik yang sering digunakan dalam bidang pertanian, pabrik dan rumah tangga. Juga dapat karena faktor psikis yang berperan yaitu kebisingan dan perasaan tidak nyaman, sering terpapar sinar matahari dan polusi yang bisa menyebabkan stres. Gaya hidup tak sehat Juga ditengarai dapat mempengaruhi gejala andropause, misalnya merokok, mengkonsumsi alcohol, suka begadang, dan pola makan yang tak seimbang. Andropause disebabkan oleh penurunan kadar testosteran, dan penurunan kadar testosteron ini terjadi gradual seiring dengan bertambahnya usia. Kadar testosteron yang rendah dapat disebut sebagai hipogonadism, American Association of Clinical Endocrinologist mendefinisikan hipogonadism terjadi jika kadar free testosteron di bawah batas normal. Etiologi hipogonadism dapat dikelompokkan menjadi 3, yaitu 1) Hipogonadism Primer Kelainan testis (anorchia, tumor testis, hipoplasia set leydig, disgenesis kelenjar gonad), kelainan genetik (sindrom klincffelter, male pseudohermaphrodith, mutasi reseptor gonadotropin), orchitis. 8
2) Hipogonadism Sekunder Idiopatik hypogonadotropic-hypogonadism, Sindrom Kallman, Sindrom Prade/ Labhar Willi, Hipoplasia adrenal kongenital, Brain tumor causing Secondary GnRH deficiency or hypopituitarism. Indectivating GnRH receptor mutations, hyperprolactinemia 3) Campuran Paparan toksin pekerjaan, antara lain: radiasi ion, DES (Diethylstillbestrol) PCBs (Polychlorinated biphenyls) dan narkoba. Penyakit sistemik kronis (gagal ginjal kronis, sirosis hepatic, PPOK, Parkinson s disease, AIDS) penyakit non gonadal akut yang berat (infark miokard, trauma, tindakan bedah besar), obat-obatan dan proses penuaan. E. Diagnosa Andropause 1) Perubahan hormonal sebagai diagnosa pasti diukur dengan pemeriksaan laboratorium yaitu mengukur kadar testosterone serum, total testosterone, testosterone bebas, SHBG, DHEA, DHEAs. 2) Perubahan mental dan fisik dikonfirmasi dengan pemeriksaan fisik, fungsi tubuh dan pemeriksaan psikologi. 3) Perubahan tingkah laku dikonfirmasi dengan alloanamnesa. Untuk mempermudah penegakan diagnosa andropause dapat menggunakan daftar pertanyaan mengenai gejala-gejala hipandrogen yang dikembangkan oleh kelompok studi St. Louis-ADAM dari Canada yang disebut dengan ADAM test. ADAM test memuat tentang gejala andropause, ya/tidak yang dijawab oleh subyek. Bila menjawab ya untuk pertanyaan 1 atau 7 atau ada 3 jawaban ya selain nomor tersebut, maka kemungkinan besar pria tersebut mengalami andropause. Selain ADAM test, terdapat pula AMS (Aging Male s Symptoms) test yang dikembangkan oleh peneliti dari Jerman. Jumlah pertanyaan 17 buah dan mencakup ranah gangguan psikologis, somatic dan seksual. 9
F. Pengobatan Dahulu penurunan kadar testosterone terkait usia dianggap tidak bisa diobati, tetapi paradigma ini sekarang telah berubah. Saat ini terapi sulih hormone adalah yang paling direkomendasikan untuk penanganan andropause. Pemberian testosterone adalah pilihan paling baik saat ini. Belum ada kesepakatan ambang standar untuk memulai pengobatan defisiensi testosterone. Kadar testosterone 200-200 ng/dl yang diambil pada pagi hari dianggap rendah. Tetapi angka ini tidak dapat dikaitkan dengan usia. Karena nilai 300 ng/dl mungkin normal untuk pria berusia 65 tahun, tapi tidak normal untuk usia 30 tahun. Prinsip penatalaksanaan kadar testosterone adalah mempertahankan kadar testosterone pada nilai normal, terapi diberikan jika kadar testosterone cenderung turun, tanpa menunggu kadar testosterone tersebut berada dibawah nilai normal. Tujuan terapi adalah mempertahankan kadar testosterone tetap pada rentang nilai normal. Berikut adalah preparat testosterone yang ada di Indonesia: 1) Pre oral a. Testosteron undecanoat capsul 40mg (Andriol Testoscap) b. Mesterolone tablet 25 mg (proviron, Infelon, Androlon) 2) Per Intra Muscular Injection a. Kombinasi testosterone propionate 30 mg, testosterone phenylpropionat 60 mg, testosterone decanoat 100mg ampul (sustanon) b. Testosteron undecanoat 1000mg ampul (Nebido) 3) Transdermal Gel testosterone (Tostrex 2% gel) 10
DAFTAR PUSTAKA Allan C.A, Strauss B.J, Burger H.G, Forbes E.A, McLachlan R.I. 2006 The association between obsity and the diagnosis of androgen deficiency in symptomatic agening men. MJA. 185:424-427 Anita N, Moeloek N. 2002. Aspek hormon testoteron pada pria usia lanjut (andropause), MAI. 3:81-87 Clapauch R, Braga D.J.D.C, Marinheiro I. P, Buksman S, Schrank Y. 2008. Risk of late-onset hypogonadism (andropause) in Brazilian men over 50 years of age with osteoporosis: usefull of screening questionnaires, Arq Bras Endocrinol Metab. 2008:52-9 Could D.C, Rechar P. 2000. The male menopause-doses it exist. BMJ. 320:858-861 Gunadarma R.A, 2005 Prevalensi andropause pada pria usia di atas 30 tahun di kota Surakarta. http://digilib.undip.ac.id/pustaka/index.php?pilih=pencarian&hal=karyailmiah&page =3&syarat=&mod=yes&detail=y&id=225790(18 Maret 2009) Guyton A.C, Hall J.E, 1997, Fungsi Reproduksi dan Hormonal Pria. In: Setiawan I (ed). Buku Ajar Fisikologi Kedokteran Edidi 9 Jakarta: EGC. Hal:1273-1280 Lund B.C, Pharm D. Kristine A. Stille B, P.J. 1999. Testoterone an andropuse: the feasibility of testosterone replacement therapy in elderly men. Pharmacotherapy. 19(8):951-956 Miller. 2008. Andopause: Androgens, Testosterone, and Estrogen. http://www. anti ging.com/ andropause/andropause2.html-15k- (14Maret 2009). Morley, et al 200. Validation of screening questionnaire for androgen deficiency in aging males Metabolism Journals:49(9):1239-1242. http://www.prostatehelthnaturally.com/prostatesupplements/prostate_ supplements_other html Setiawati I, Juwono. 2006. Prevalensi Andropause pada Pria Usia Lebih Dari 30 Tahun di Kabupaten Bantul Propinsi D.I. Yogyakarta Tahun 2005.. http://www.m3undip.org/ed3/artikel_10 htm (6 Februari 2009) 11
Soewondo P. 2006, Menopause, Andropause, dan Somatopause Perubahan Hormonal pada Proses Menua. In : Sudoyo A.W, dkk (eds). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III Edidi IV. Jakarta: FKUI, hal: 1989-1992. Taher A. 2005. Proportion and acceptance of andropause symptoms among elderly men:a study in Jakarta. Indones J Intern Med. 37:82-86. Zen, N Fauziah, Thaib Siti Hildani, 2009. Testosteron dan Kesehatan Pria : Majalah Andrologi Indonesa. No.31/Th.6/September. 2009/ISSNO25-429X,pp:1191-1197 Zitzmann M., Faber S., Nieschlag E. 2006. Association of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in order men. J Clin Endocrinol Metab. 91:4335-4343 12