SKRIPSI MUHAMMAD HENDRAWAN

Transkripsi

1 SKRIPSI MUHAMMAD HENDRAWAN UJI EFEKTIVITAS PENGAWET KLOROBUTANOL 0.35% b/v PADA SEDIAAN INJEKSI DIFENHIDRAMIN HIDROKLORIDA DOSIS GANDA PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG 2013 i

2 ii

3 iii

4 KATA PENGANTAR Puji syukur penyusun panjatkan kehadirat allah swt karena berkat rahmat dan karunia-nya sehingga Penyusun dapat menyeleseaikan Skiripsi yang berdudul UJI EFEKTIVITAS PENGAWET KLOROBUTANOL 0.35% b/v PADA SEDIAAN INJEKSI DIFENHIDRAMIN HIDROKLORIDA DOSIS GANDA ini tepat pada waktunya. Dalam penyusunan Skripsi ini penyusun juga disertai berbagai kesulitan dan hambatan. Akan tetapi berkat bimbingan, arahan, serta bantuan dari berbagai pihak skripsi ini dapat terselesaikan dengan sebaik-baiknya. Oleh karena itu dalam kesempatan ini penyusun ingin mengucapkan terimakasih yang sebesarbesarnya kepada: 1. Drs. Sugiyartono, MS., Apt. sebagai Pembimbing I dan Arina Swastika Maulita, S.Farm, Apt. sebagai Pembimbing II yang dengan tulus ikhlas dan penuh kesabaran, membimbing dan selalu meluangkan waktu maupun dorongan moral memberi arahan-arahan terbaik kepada saya sehingga skripsi ini dapat diselesaikan. 2. Drs. H. Achmad Inoni, Apt. dan Enggrid Juni Astuti, S.Farm, Apt.sebagai Dosen Penguji yang telah memberikan arahan, masukan, dan kritik yang membangun terhadap penyusunan skripsi ini. 3. Tri Lestari H.,M. Kep., Sp. Mat selaku Dekan Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Muhammadiyah Malang. 4. Dra. Uswatun Chasanah, Apt., M.Kes. selaku Ketua Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Muhammadiyah Malang. 5. Sovia Aprina Basuki, M.Si., Apt. selaku kepala laboratorium Program Studi Farmasi, Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Muhammadiyah Malang. 6. Siti Rofida, M.Farm., Apt. Selaku dosen wali. 7. Seluruh staf pengajar Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang yang telah mendidik dan mengajarkan ilmu pengetahuan selama saya mengikuti program sarjana. iv

5 8. Kedua Orang tuaku tercinta Supani dan Baiq Tati Suprihatin, serta kakakku satu-satunya Ririn Pratiwi. Terimakasih banyak atas kasih sayang, kesabaran, keikhlasan, nasehat, dukungan moral maupun materi dan do a yang tiada henti menyertaiku. Segala jasamu tidak akan mampu aku balas dan apa yang aku raih saat ini hanya kupersembahkan untuk kalian. 9. Para laboran : Mas Ferdi, Mbak Susi, dan Mbak Fat yang banyak membantu dan tidak pernah mengeluh selama proses penyusunan skripsi ini. 10. Teman-teman skripsi Steril Badi Puank, Rhima Duna, Sulis Dude, Bleh Citra, Riska Bahar, Kiki Medok, dan Amina pinkpink. Terimakasih banyak atas kekompakan, kerjasama, semangat,saran, dan masukannya, kalian semua rekan kerja yang luar biasa, tidak kenal lelah, dan tidak tergantikan. 11. Sahabat-sahabat terbaikku satu jurusan: Luqman, Wahyu, Jefri, Rama, Aris, Retno, Rizal, Charly, Cece, Tiara, Dela, Ilma, Lis, Lela, Nia, gea, Lita, Tami dan Bety. Terimakasih buat kecerian dan kebersamaan yang telah kalian berikan selama 4 tahun ini, kalian semua luar biasa. 12. Sehabat-sahabat angkatan 2009 Program Studi Farmasi UMM. Terimakasih atas persahabatan kita selama 4 tahun ini. semoga semoga tetap terjalin seperti saat ini dan tidak akan pernah terputus. 13. Arni Sasmika yang selalu memberikan dukungan kasih sayang, motivasi, do a, dan penantian selama 4 tahun. 14. Keluarga besarku Ninik Emon, Mbah Darminah, Paman Wawan, Paman Yudi, Pakde Jan, Pakde Kus, Bibi Yanti, Bibi Ganah, Sepupu-sepupuku yang ada di Malang, terimakasih atas motivasi dan dukungannya. 15. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu-persatu, terimaksih atas dukungan dan doa yang telah diberikan dalam penyelesaian skripsi ini. Akhir kata, semoga Allah S.W.T. membalas kebaikan Bapak, Ibu, dan Saudara sekalian. Semoga skripsi ini dapat memberikan sumbangan bagi perkembangan ilmu pengetahuan dalam bidang kefarmasian bagi kita semua. Malang, Juni 2013 Muhammad Hendrawan v

6 RINGKASAN UJI EFEKTIVITAS PENGAWET KLOROBUTANOL 0.35% b/v PADA SEDIAAN INJEKSI DIFENHIDRAMIN HIDROKLORIDA DOSIS GANDA Sediaan injeksi dosis ganda merupakan sediaan steril yang memungkinkan pengambilan isinya secara berulang-ulang dengan memperhatikan teknik aseptis. USP mempersyaratkan untuk vial sediaan injeksi dosis ganda mampu bertahan selama 28 hari setelah penggunaan pertama kali. Namun pada kenyataannya dibeberapa tempat seperti rumah sakit penggunaan dan penyiapan sediaan ini masih dilakukan dengan cara yang tidak aseptis sehingga memungkinkan adanya kontaminasi mikroorganisme. Untuk mencegah adanya kontimansi tersebut maka sediaan injeksi ganda harus ditambahkan pengawet. Pada penelitian ini digunakan sediaan injeksi difenhidramin hidroklorida dengan pengawet klorobutanol 0.35% b/v dimana klorobutanol efektif sebagai antibakteri dan antifungi. Tujuan dilakukannya penelitian ini untuk mengetahui bagaimana efektivitas pengawet Klorobutanol 0.35% b/v terhadap sediaan injeksi difenhidramin hidroklorida dosis ganda dengan melihat berapa lama sediaan dapat bertahan selama waktu penyimpanan yang dipersyaratkan terhadap sterilitas sediaan. Hasil uji efektifitas didapatkan dari hasil uji sterilitas pada sediaan injeksi difenhidramin hidroklorida dosis ganda setelah segel kemasan dibuka dan dilakukan penusukan pertama. Untuk mengetahui efektivitas pengawet pada sampel maka dilakukan uji sterilitas dengan menggunakan metode inokulasi langsung dimana sampel ditanamkan pada media uji secara aseptis di dalam Laminar Air Flow Cabinet. Sampel sebanyak 20 vial, 15 vial sebagai sampel uji dan 5 vial sebagai blanko, pada hari pertama dilakukan pembukaan segel kemasan dan penusukan di lingkungan yang tidak aseptis. Penusukan vial menggunakan spuit injeksi yang ditusuk dengan kemiringan 45º dan lubang jarum menghadap keatas dengan tujuan agar karet vial dapat tertutup kembali dengan sempurna tanpa menjatuhkan sobekan karet vial kedalam sediaan. sedangkan satu vialnya lagi digunakan sebagai blanko tanpa perlakuan atau penusukan yang digunakan sebagai indikator sterilnya sediaan. Sebanyak 20 sampel tersebut selanjutnya disimpan dalam jangka waktu 28 hari dan di uji setiap minggu pada hari ke 1, 7, 14, 21, dan 28. Setiap kali pengujian dilakukan replikasi sebanyak tiga kali dengan menggunakan tiga vial sebagai sampel dan satu vial sebagai blanko, pertama vial ditusuk dan diambil sebanyak 0.5 ml di luar LAFC kecuali blanko kemudian di uji dalam LAFC, sebelum di inokulasi kedalam media uji, sampel terlebih dahulu di dinetralkan untuk menghilangkan efek antimikroba dengan cara pengenceran dengan tingkat perbandingan yang didapatkan dari hasil penelitian tentang uji inaktivasi pengawet, yaitu 1:2 untuk media tioglikolat dan media kasamino. Setelah diencerkan, sampel dan blanko kemudian diinokulasikan sebanyak 1 ml kedalam media pembenihan tioglikolat dan kasamino, setelah itu di inkubasi pada suhu 32,5 ± 2,5 C selama kurang lebih 14 hari untuk media tioglikolat dan untuk media kasamino diinkubasi pada suhu 22,5 ± 2,5 C selama kurang lebih 14 hari. vi

7 Untuk melihat hasil dari uji ini maka dibuat indikator pembanding yaitu kontrol positif dan kontrol negatif. Kontrol positif menujukkan adanya kontaminasi atau terdapat pertumbuhan mikroorganisme dan kontrol negatif menunjukkan sediaan dalam keadaan steril. Sebagai kontrol positif ditanamkan bakteri Pesudomonas aeruginosa pada media tioglikolat dan jamur Candida albicans pada media kasamino. Jika pada bahan uji terdapat kekeruhan menandakan bahwa sediaan terkontaminasi, sedangkan jika bahan uji tetap terlihat jernih atau tidak timbul kekeruhan menandakan sedian dalam keadaan steril. Dari hasil penelitian yang telah dilakukan dapat disimpulkan bahwa efektivitas pengawet klorobutanol dengan kadar 0.35% b/v telah memenuhi persyaratan USP yaitu mampu mempertahankan sediaan injeksi difenhidramin hidroklorida dosis ganda tetap steril dengan lima kali pengujian sampel dalam jangka waktu penyimpanan 28 hari setelah segel kemasan terbuka dan dilakukan penusukan pertama. vii

8 ABSTRACT EFFECTIVITY OF CHLOROBUTANOL 0.35% b/v AS PRESERVATIVE IN THE PREPARATION INJECTION DIFENHIDRAMIN HYDROCLHLORIDE MULTIPLE DOSE This research conduced to finds the effectivity of preservative chlorobutanol 0.35% b/v in the preparation injection difenhidramine hydrochloride multiple dose after the seal packaging openend and injected first time. The effectivity of preservative could be seen by doing the sterility test by inoculating sample aseptically into medium named thioglikolat and kassamino. Sample diluted before to remove the antimicroba activity. The dilution comparison is 1:2 for thioglikolat medium and kassamino medium by replicating it for 3 times. The tes were done 5 times in 28 days storage period in 1st, 7st, 14st, 21st, and 28th day. Sample then incubated in the temperature 32,5 C ± 2,5 C for no less than 14 days for thioglikolat medium, and kassamino medium at 22,5 C ± 2,5 C for no less than 14 days. As the sterility result indicator we made positive that show the presence of microorganism growth and we made negative control that show the preparation were sterile. As the positive control we implanted bacteria Pseudomonas aeruginosa to thioglikolat medium and fungi Candida albicans to kassamino medium. From the research we got the result that effectivity of preserrvative chlorobutanol with the consentration 0.35% blv had fullfil the requirements of USP that cold sustain the preparation injection difenhidramine hydrochloride multiple dose still sterile by five times sample testing in 28 days storage period after seal packaging opened and injected for first time. Keywords: Clhorobutanol 0.35% b/v, Difenhidramin Hydroclhoride, Multiple Dose Injection. viii

9 ABSTRAK UJI EFEKTIVITAS PENGAWET KLOROBUTANOL 0.35% b/v PADA SEDIAAN INJEKSI DIFENHIDRAMIN HIDROKLORIDA DOSIS GANDA Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui efektivitas pengawet klorobutanol 0.35% terhadap sediaan injeksi difenhidramin hidroklorida dosis ganda setelah segel kemasan dibuka dan dilakukan penusukan pertama. Efektivitas pengawet dapat dilihat dengan melakukan uji sterilitas yaitu dengan menginokulasikan sampel secara aseptis kedalam media uji tioglikolat dan media kasamino. Sampel terlebih dahulu diencerkan untuk menghilangkan daya antimikrobanya. Tingkat pengencerannya yaitu 1:2 untuk media uji tioglikolat dan media kasamino dengan replikasi sebanyak 3 kali. Pengujian dilakukan dilakukan sebanyak 5 kali dalam jangka waktu penyimpanan 28 hari yaitu pada hari ke 1, 7, 14, 21, dan 28. Sampel kemudian diinkubasi pada suhu 32,5 ± 2,5 C selama tidak kurang dari 14 hari untuk media tioglikolat, sedangkan untuk media kasamino pada suhu 22,5 ± 2,5 C selama tidak kurang dari 14 hari. Sebagai indikator hasil uji sterilitas dibuat kontrol positif yang menujukkan adanya pertumbuhan mikroorganisme dan dibuat kontrol negatif yang menunjukkan sediaan dalam keadaan steril. Sebagai kontrol positif ditanamkan bakteri Pesudomonas aeruginosa pada media tioglikolat dan jamur Candida albicans pada media kasamino. Dari penelitian yang telah dilakukan diperoleh hasil bahwa efektivitas pengawet klorobutanol dengan kadar 0.35% b/v telah memenuhi persyaratan USP yaitu mampu mempertahankan sediaan injeksi difenhidramin hidroklorida dosis ganda tetap steril dengan lima kali pengujian sampel dalam jangka waktu penyimpanan 28 hari setelah segel kemasan terbuka dan dilakukan penusukan pertama. Kata kunci: klorobutanol 0.35%, Difenhidramin Hidroklorida, Injeksi Dosis Ganda ix

10 DAFTAR ISI Halaman HALAMAN JUDUL... i LEMBAR PENGESAHAN... ii LEMBAR PENGUJIAN... iii KATA PENGANTAR... iv RINGKASAN... vi ABSTRAK viii DAFTAR ISI... x DAFTAR TABEL... xiv DAFTAR GAMBAR... xvi DAFTAR LAMPIRAN... xvii BAB I PENDAHULUAN Latar Belakang Rumusan Masalah Tujuan Penelitian Manfaat Penelitian... 3 BAB II TINJAUAN PUSTAKA Tinjauan Tentang Sediaan Parenteral Sediaan Parenteral Katagori Formulasi Sediaan Parenteral Sediaan Injeksi Persyaratan Sediaan Parenteral Keuntungan, kelemahan, dan resiko pemberian Sediaan Parenteral Tinjauan Tentang Sterilisasi Definisi Steril dan Sterilisasi Metode Sterilisasi Tinjauan Volume dan Wadah Obat Suntik Volume Obat Suntik Sediaan Parenteral Volume Kecil (Svp) Sediaan Parenteral Volume Besar (Lvp)... 9 x

11 2.3.2 Wadah Wadah Dosis Tunggal Wadah Dosis Ganda Persyaratan Penggunaan Vial Stabilitas Sediaan Parenteral ph Sediaan Parenteral Tinjauan Difenhidramin HCl Farmakologi Difenhidramin HCl Sifat Fisiko Kimia Difenhidramin HCl Tinjauan Bahan Pengawet Mekanisme Kerja Bahan Pengawet Efektifitas Agen Antimikroba Tinjauan Pengawet Klorobutanol Tinjauan Tentang Mikroorganisme Pertumbuhan Mikroorganisme Faktor yang mempengaruhi pertumbuhan Mikroorganisme Tinjauan Tentang Teknik Aseptik Tinjauan Media Pertumbuhan Mikroorganisme Macam-Macam Media Pertumbuhan Tinjauan Uji Sterilitas Metode Uji Sterilitas Prosedur Umum Media Untuk Uji Sterilisasi Pengambilan Sampel Untuk Uji Sterilitas Kontrol dalam Uji Sterilitas Mikroorganisme Percobaan Pengamatan dan Penafsiran Hasil Uji BAB III KERANGKA KONSEPTUAL Uraian Kerangka Konseptual Skema Kerangka Konseptual BAB IV METODOLOGI PENELITIAN xi

12 4.1 Desain Penelitian Lokasi Penelitian Waktu Penelitian Pembuatan Sediaan Bahan dan Alat Bahan Alat Prosedur Pembuatan Sediaan Prosedur Penelitian Sterilisasi Alat Penyiapan Unit Laminar Air Flow Cabinet dan Memasukkan Semua Bahan dan Alat Kontrol Lingkungan di luar Laminar Air Flow Cabinet (LAFC) Kontrol Lingkungan Suhu dan Kelembaban di luar Laminar Air Flow Cabinet Kontrol Ruangan Laminar Air FlowCabinet (LAFC) Sebelum dan Saat Pengujian Uji Sterilitas Sediaan Injeksi Difenhidramin HCl Dosis Ganda Uji Efektivitas Sediaan Injeksi Difenhidramin HCl Dosis Ganda Pemeriksaan Pendahuluan Perlakuan Pengamatan Hasil Uji Skema Alur Kerja BAB V HASIL PENELITIAN Hasil Uji Kontrol Lingkungan di Luar Laminar Air Flow Cabinet (Lingkungan Penyimpanan Sampel) Hasil Uji Kontrol suhu dan Kelembaban di Luar Laminar Air Flow Cabinet (Lingkungan Penyimpanan Sampel) xii

13 5.3 Hasil Uji Kontrol Ruangan Laminar Air Flow Cabinet sebelum Pengujian Sterilitas Hasil Uji Kontrol Ruangan Laminar Air Flow Cabinet saat Pengujian Sterilitas Hasil Uji Fertilitas Media (Kontrol Positif) Hasil Uji Sterilitas (Kontrol Negatif) Hasil Pemeriksaan Pendahuluan Hasil Uji Sterilitas Sampel dengan Pengawet Klorobutanol 0.35% b/v setelah penusukan satu kali dan Blanko BAB VI PEMBAHASAN BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN Kesimpulan Saran DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN xiii

14 DAFTAR TABEL Tabel Halaman II.1 Pengawet Yang Lazim Digunakan dalam Formulasi Sediaan Parenteral II.2 Klasifikasi Ruangan Bersih II.3 Perlengkapan dan Kandungan Kuman dari Manusia II.4 Batas Mikroba yang Disarankan untuk Pemantauan Area Bersih Selama Kegiatan Berlangsung II.5 Jumlah Volume Bahan dan Media Untuk Bahan Cair II.6 Jumlah Minimum yang Digunakan untuk Tiap Media II.7 Jumlah Minimum Bahan yang Diuji Sesuai dengan Jumlah Bahan dalam Bets II.8 Volume Pengambilan Sampel II.9 Galur Mikroba Uji yang Sesuai untuk Penggunaan Uji Fertilitas dan Uji Validasi IV.1 Pengambilan Sampel di luar Laminar Air Flow Cabinet (LAFC) IV.2 Pengambilan Sampel Uji V.1 Hasil Uji Kontrol Lingkungan di Luar Laminar Air Flow Cabinet (Lingkungan Penyimpanan Sampel) V.2 Hasil Uji Kontrol suhu dan Kelembaban di Luar Laminar Air Flow Cabinet (Lingkungan Penyimpanan Sampel) V.3 Hasil Uji Kontrol Ruangan Laminar Air Flow Cabinet sebelum Pengujian Sterilitas V.4 Hasil Uji Kontrol Ruangan Laminar Air Flow Cabinet saat Pengujian Sterilitas V.5 Hasil Uji Fertilitas Media (Kontrol Positif) V.6 Hasil Uji Sterilitas (Kontrol Negatif) V.7 Hasil Pemeriksaan Pendahuluan V.8 Hasil Uji Sterilitas Sediaan Injeksi Difenhidramin HCl Dosis Ganda dengan Pengawet Klorobutanol 0.35% b/v setelah penusukan satu kali dan Blanko Pada Media Tioglikolat V.9 Hasil Uji Sterilitas Sediaan Injeksi Difenhidramin HCl Dosis Ganda xiv

15 dengan Pengawet Klorobutanol 0.35% b/v setelah penusukan satu kali dan Blanko Pada Media Kasamino xv

16 DAFTAR GAMBAR Gambar Halaman 2.1 Struktur Kimia Difenhidramin HCl Struktur Kimia Klorobutanol Skema Kerangka Konseptual Skema Alur Kerja Letak Media Agar pada Laminar Air Flow Cabinet Sebelum Uji Sterilitas Letak Media Agar pada Laminar Air Flow Cabinet Saat Uji Sterilitas xvi

17 DAFTAR LAMPIRAN Lampiran Halaman 1 Daftar Riwayat Hidup Surat Pernyataan Bebas Plagiasi Sertifikat Difenhidramin Hidroklorida Sertifikat Klorobutanol Laporan Hasil Uji Isolat Bakteri Pseudomonas aeruginosa Laporan Hasil Uji Isolat Jamur Candida albicans Perhitungan Bahan Sediaan Injeksi Difenhidramin HCl Dosis Ganda dengan Pengawet Klorobutanol 0.35 % b/v Hasil Uji Inaktivasi Pengawet Klorobutanol 0,35 % b/v pada Sediaan Difenhidramin HCl Dosis Ganda dengan Pengenceran 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 pada Media Tioglikolat Hasil Uji Inaktivasi Pengawet Klorobutanol 0.35 % b/v pada Sediaan Difenhidramin HCl Dosis Ganda dengan Pengenceran 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 pada Media Kasamino Hasil Uji Sterilitas Sediaan Difenhidramin HCl dengan Pengawet Klorobutanol 0.35% b/v Foto Hasil Uji Fertilitas dan Uji Sterilitas Media Foto Jumlah Koloni Bakteri dan Jamur yang Ditambahkan pada Media yang Digunakan Sebagai Kontrol Positif Sampel Uji Foto Lingkungan Tempat Penyimpanan Sampel Setelah Pembukaan Segel dan Dilakukan Penusukan Foto Hasil Uji Kontrol Lingkungan di Luar Lingkungan Laminar Air Flow Cabinet Foto Hasil Uji Kontrol Ruangan Laminar Air Flow Cabinet Sebelum Pengujian Sterilitas Foto Hasil Uji Kontrol Ruangan Laminar Air Flow Cabinet Saat Pengujian Sterilitas xvii

18 18 Foto Hasil Uji Sterilitas Sediaan Injeksi Difenhidramin HCl Dosis Ganda dengan Pengawet Klorobutanol 0.35% b/v Foto Alat-alat yang Digunakan Selama Penelitian xviii

19 DAFTAR PUSTAKA Agoes, G., Sediaan Farmasi Steril. Seri Farmasi Industri 4, Bandung : ITB, hal Ansel, H.C., Pengantar Sediaan Farmasi (Penerjemah Farida Ibrahim). Edisi keempat. Jakarta : Penerbit Universitas Indonesia, hal 399, , , 423, 426, 433. Badan Pengawas Obat dan Makanan, Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik, Jakarta : Badan POM, pp : Buchanan, E.C. dan Schneider, P.J., Peracikan Sediaan Steril Edisi 2. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC, hal Buchanan, R.E. dan N.E. Gibbons, Bergey s Manual of Determinative Bacteriology. The Williams and Wilkins Co. Baltimore. Clotz, Lucia., Microbial Limit and Bioburden Tests. Second Editition : CRC Press, Hal : Debaun, Barbara, RN,MSN,CIC., Transmission of infectins with Multidose Vials. Infection Control Resource. Volume 3: Hal; 1. Denyer, P.S., Rosamund, MB., Gide to Microbiological Control in Pharmaceutical and Medical Devices. 2 nd Edition. New York: CRC Press, pp : 136. Departemen Kesehatan Republik Indonesia Farmakope Indonesia, Edisi III. Jakarta: Departemen Kesehatan RI. Departemen Kesehatan Republik Indonesia Farmakope Indonesia, Edisi IV. Jakarta: Departemen Kesehatan RI, hal xiviii, Departemen Kesehatan RI. Dir.Jen. Pengawasan Obat dan Makanan, 2000 Departemen Kesehatan Republik Indonesia Suplemen 1 Farmakope Indonesia edisi IV. Jakarta: Departemen kesehatan RI, hal Departemen Farmakologi dan Terapeutik FK UI Farmakologi Dan Terapi, edisi 5 (Cetak ulang dengan perbaikan, 2008). Jakarta : Departemen Farmakologi dan Terapeutik FK-UI, hal Dolan, S.A. et al., AJIC Special Article APIC Position Paper: Safe Injection, Infution, and Vial Practices in Health Care. Washington DC, pp: xix

20 Gunn s and Cooper, Dispensing For Pharmaceutical Student. Twelfth Edition. Pitman Medical, pp : Hadioetomo, R.S., Mikrobiologi Dasar Dalam Praktek. Jakarta : PT Gramedia Pustaka Utama, hal Ikatan Apoteker Indonesia, Informasi Spesialite Obat Indonesia, volume s/d Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik FK- UI, hal Jawetz, E., Melnick J.L, Adelberg E.A., Mikrobiologi untuk profesi kesehatan (alih bahasa : Gerard Bonang). Edisi ke-16, Jakarta : EGC, hal Katzung, Betram. G., Farmakologi Dasar dan Klinik, edisi VI. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC, hal: 271. Lachman. L. et al., Teori dan Praktek Farmasi Industri. Edisi ketiga. UI-PRESS : Penerbit Universitas Indonesia, hal Lukas, S. Formulasi Steril. Yogyakarta: Penerbit Andi Yogyakarta, hal 25, 30, 37. Machmud, M Teknik Penyimpanan dan Pemeliharaan Mikroba. Balai Penelitian Bioteknologi Tanaman Pangan, Bogor. wordpress.com/2008/03/02/teknik-penyimpanan-dan-pemeliharaanmikroba/. Diakses pada tanggal 8 April Notoatmodjo, S. Dr., Metodologi Penelitian Kesehatan. Jakarta: Rineka Cipta, hal Pratiwi, Sylvia T., Mikrobiologi Farmasi. Jakarta: Penerbit Erlangga, hal , Rowe C Raymond, dkk., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth Edition. London: Pharmaceutical Press, pp Surahman, Emma, dkk., Evaluasi Penggunaan Sediaan Farmasi Intravena untuk Penyakit Infeksi Pada Salah Satu Rumah Sakit di Kota Bandung, Majalah Ilmu Kefarmasian ISFI, volume 1, 21-39, hal Sweetman, S.C., Martindale. 36 th Edition. London: Pharmaceutical Press, pp: 557. Syamsuni, H.A., Ilmu Resep. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC, hal 181 xx

21 Tim Mikrobiologi Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya, Bakteriologi Medik. Malang : Bayumedia Publishing, hal 12 13, Turco, S., Sterile Dosage Forms. 2 nd FEBIGER, hal 11. Edition. Philadelphia : LEA & Voight, R., Buku Ajar Teknologi Farmasi. Edisi V. Yogyakarta : Gadjah Mada University Press, hal xxi